Alzheimer

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Cette mala­die neu­ro­dé­gé­né­ra­tive (lien:l7nc) affecte le tis­su céré­bral en détrui­sant des neu­rones, ce qui se tra­duit par la perte pro­gres­sive et irré­ver­sible des fonc­tions men­tales et notam­ment de la mémoire. C’est la forme la plus répan­due de déclin cog­ni­tif dans les socié­tés indus­tria­li­sées.

Loin de pré­tendre cou­vrir exhaus­ti­ve­ment le sujet de la mala­die d’Alzheimer (lien:mvpj), je sou­haite évo­quer quelques tra­vaux qui ouvrent des pistes nou­velles.

Le protocole MEND

Ces tra­vaux sont menés par l’équipe du Dr. Dale Bredesen, fon­da­teur en 1998 du Buck Institute for Research on Aging (USA).

L’article Reversal of cog­ni­tive decline in Alzheimer’s disease (Dave et al., 2016 lien:44lr) pré­sente les pre­miers résul­tats de cette nou­velle approche qu’il convient de mettre en contexte. Il s’agissait d’une expé­ri­men­ta­tion du pro­to­cole MEND sur 10 per­sonnes souf­frant de déclin cog­ni­tif (pas spé­ci­fi­que­ment Alzheimer) trai­tés sur une durée de 5 à 24 mois. Des pro­grès signi­fi­ca­tifs ont été mesu­rés chez 8 de ces patients.

➡ Ce qui fait dire à des char­la­tans new‐age qu’un mys­té­rieux « pro­to­cole M » décou­vert par une équipe de cher­cheurs cali­for­niens gué­ri­rait 8 patients Alzheimer sur 10… Comme conve­nu, ce trai­te­ment aurait été « enter­ré par les Autorités et caché au grand public » car il des­sert les inté­rêts de Big Pharma ! Voir mon article “Health coaching”: business models en roue libre…

La page New Hope that Alzheimer’s Can Be Prevented—and Even Cured (2017 lien:6xbg) contient le résu­mé d’un entre­tien entre Chris Kesser et Dale Bredesen. Dès le départ, ces tra­vaux sont situés dans un cadre de méde­cine fonc­tion­nelle (lien:t41d) :

L’approche conven­tion­nelle est sou­vent en retard — la sur­prise est que l’amyloïde très asso­cié à la mala­die d’Alzheimer est une réponse pro­tec­trice aux agres­sions de microbes ou de toxines. Par consé­quent, toute ten­ta­tive d’élimination de l’amyloïde devrait être pré­cé­dée de la sup­pres­sion de l’agression qui induit cette réponse.

Après avoir pré­sen­té l’équilibre entre divers pep­tides des synapses reliant les neu­rones, dont cer­tains sont construc­teurs (synap­to­blastes) et les autres des­truc­teurs (synap­to­castes) — un méca­nisme simi­laire à celui dont le dés­équi­libre entraîne l’ostéoporose — Bredesen pro­pose une liste des cinq types d’Alzheimer décrits dans son ouvrage The End of Alzheimer’s (lien:0mal) :

  • Type 1 inflam­ma­toire (« chaud ») : l’inflammation peut être due à des agents patho­gènes ou à d’autres fac­teurs inflam­ma­toires tels que les graisses trans.
  • Type 2 atro­phique (« froid ») asso­cié à des réduc­tions du sup­port tro­phique telles que le fac­teur de crois­sance ner­veuse, le fac­teur neu­ro­tro­phique déri­vé du cer­veau, l’estradiol, la vita­mine D et d’autres sup­ports tro­phiques, hor­mo­naux ou nutri­tion­nels. Il existe aus­si une com­bi­nai­son com­mune de type 1 et type 2 — type 1.5 gly­co­toxique (« doux ») — qui com­bine l’inflammation du glu­cose éle­vé (par exemple via AGE lien:89c0) avec la perte tro­phique de la résis­tance à l’insuline (lien:dlmy).
  • Type 3 toxique (« méchant ») asso­cié à une expo­si­tion à des toxines telles que des myco­toxines (par exemple, des tri­cho­thé­cènes ou de l’ochratoxine A) ou des chi­mioxines (par exemple le mer­cure).
  • Type 4 vas­cu­laire (« pâle ») asso­cié à un sou­tien vas­cu­laire réduit.
  • Type 5 trau­ma­tique (« étour­di ») asso­cié à un trau­ma­tisme crâ­nien anté­rieur.

Les causes ayant été iden­ti­fiées, et soi­gneu­se­ment quan­ti­fiées pour chaque patient, un trai­te­ment indi­vi­dua­li­sé est envi­sa­geable. Au total, 150 fac­teurs liés aux habi­tudes de vie ont été signa­lés, qui expli­que­raient la sur­ve­nue de 95% des cas d’Alzheimer, les 5% res­tants étant attri­bués à des fac­teurs géné­tiques.

Les essais cli­niques ont mon­tré que les symp­tômes pou­vaient régres­ser signi­fi­ca­ti­ve­ment pour­vu que la mala­die ne soit pas à un stade trop avan­cé. C’est l’objectif du pro­to­cole ReCODE (Reversal of Cognitive Decline). Les pra­ti­ciens for­més à ce pro­gramme peuvent être loca­li­sés sur le site du Dr. Bredesen.

Bredesen explique (lien:6xbg) :

La clé est que l’ensemble du pro­gramme fonc­tionne de concert, donc il existe un effet de seuil, tout comme on l’observe dans le trai­te­ment des mala­dies car­dio­vas­cu­laires. Il semble y avoir des effets béné­fiques majeurs induits par l’inversion de la résis­tance à l’insuline, l’optimisation du som­meil, l’exercice régu­lier, l’élimination des expo­si­tions toxiques […], l’optimisation du sou­tien hor­mo­nal […], l’optimisation de la nutri­tion (par exemple, évi­ter un taux éle­vé d’homo­cys­téine [lien:zby3], un taux faible de vita­mines D et B12, de magné­sium etc.), la lutte contre des agents patho­gènes (par ex. la bor­ré­liose [lien:eisg]), une réduc­tion de l’inflammation — mais sur­tout, de la (des) cause(s) de l’inflammation —, une opti­mi­sa­tion de l’entraînement du cer­veau et la réduc­tion du stress.

Rôle du peptide amyloïde Aβ

Des tra­vaux sou­lignent une res­sem­blance de la mala­die d’Alzheimer avec les mala­dies à prions comme celle de Creutzfeldt‐Jakob :

[…] les pro­téines impli­quées dans la mala­die d’Alzheimer changent de forme, ce qui modi­fie leur action à l’échelle cel­lu­laire. Il faut savoir que le rôle d’une pro­téine dépend géné­ra­le­ment de sa forme (qui elle‐même dépend en grande par­tie de l’enchaînement des acides ami­nés qui la com­pose). C’est ce chan­ge­ment de mor­pho­lo­gie qui confère au pep­tide Aβ [lien:k9iu] des pro­prié­tés tota­le­ment dif­fé­rentes de celles de sa forme nor­male. Devenu capable de s’auto-agréger, il peut for­mer les dépôts de fibres amy­loïdes qui sont pro­ba­ble­ment à l’origine de la mort des neu­rones.

Mais ce n’est pas tout : les cher­cheurs ont démon­tré que les formes toxiques sont capables de for­cer leurs alter‐egos nor­maux à les imi­ter, et à adop­ter eux aus­si une forme patho­gène ! Ce phé­no­mène, dit « auto‐réplicatif », explique com­ment une cel­lule malade pro­dui­sant la forme toxique du pep­tide peut « conta­mi­ner » la cel­lule voi­sine.

Cette conta­gion de proche en proche explique aus­si pour­quoi, durant l’évolution de la mala­die d’Alzheimer, la pro­pa­ga­tion des lésions céré­brales s’étend pro­gres­si­ve­ment à tout le cer­veau en sui­vant un sché­ma bien déter­mi­né, chez tous les patients.

Cette cita­tion est issue d’un article d’Angélique Igel‐Egalon sur le site The Conversation (lien:b6m4) repro­duit par de nom­breux médias fran­co­phones. L’auteure et le chef de rubrique Santé ont aima­ble­ment lis­té les liens impor­tants en réponse à un com­men­taire où j’avais signa­lé l’article de Rubel AA et al. (2013 lien:jksc). Je les rap­pelle en par­tie ci‐dessous.

Meyer‐Luehmann et al. (2006 lien:di1g), Stöhr J et al. (2014 lien:8qd2) ont démon­tré l’induction expé­ri­men­tale de plaques amy­loïdes sur des sou­ris.

En 2015, Jaunmuktane Z et al. (lien:yker) ont consta­té une trans­mis­sion par conta­gion de la patho­lo­gie asso­ciée au pep­tide Aβ, notam­ment via les trai­te­ments par hor­mone de crois­sance qui avaient contri­bué à dis­sé­mi­ner la mala­die de Creutzfeldt‐Jakob (Ritchie DL et al., 2017 lien:14lr ; Frontzek K et al., 2016 lien:3ssw ; Cali I et al., 2018 lien:zz4j). Les deux der­niers auteurs signalent aus­si que des greffes de dure‐mère (lien:u9uw) pour­raient avoir cau­sé une trans­mis­sion du prion humain. Une autre conta­mi­na­tion plus rare a pu être cau­sée par des ins­tru­ments de neu­ro­chi­rur­gie (Jaunmuktane Z et al., 2018 lien:gc2y).

Sachant que dif­fé­rentes souches de prion ont été iden­ti­fiées (Morales R, 2017 lien:ku57), Angélique Igel‐Egalon sug­gère qu’on désigne la mala­die d’Alzheimer comme une « mala­die de type prion » plu­tôt qu’une « mala­die à prions » (lien:b6m4).

Plus récem­ment, Kumar D et al. (2016 lien:vztj) auraient « réha­bi­li­té » le pep­tide amy­loïde Aβ (lien:k9iu) qui selon eux joue plu­tôt un rôle « pro­tec­teur » dans un méca­nisme dont le dérè­gle­ment pro­voque la mala­die d’Alzheimer :

On pense que la pro­téine Aβ [lien:k9iu] est res­pon­sable de la mort neu­ro­nale dans la mala­die d’Alzheimer. Aβ forme des agré­gats inso­lubles dans le cer­veau des patients atteints de la mala­die d’Alzheimer, carac­té­ris­tiques de la mala­die. Aβ et sa pro­pen­sion à l’agrégation sont lar­ge­ment consi­dé­rés comme intrin­sè­que­ment anor­maux. Cependant, dans de nou­veaux tra­vaux, Kumar et al. montrent que Aβ est un anti­bio­tique natu­rel qui pro­tège le cer­veau contre les infec­tions. Le plus sur­pre­nant est que les agré­gats Aβ cap­turent et empri­sonnent les bac­té­ries patho­gènes. Il n’est pas clair si Aβ com­bat une infec­tion réelle ou faus­se­ment per­çue dans la mala­die d’Alzheimer. Cependant, dans tous les cas, ces décou­vertes iden­ti­fient des voies inflam­ma­toires comme nou­velles cibles poten­tielles pour le trai­te­ment de la mala­die d’Alzheimer.

Cette façon de voir me paraît en accord avec celle, décrite plus haut, à l’origine du pro­to­cole MEND. Selon Gina Kolata (lien:21aj), le scé­na­rio de l’infection, vu par les cher­cheurs Rudolph E. Tanzi et Robert D. Moir, pour­rait se résu­mer ain­si :

Un virus, un cham­pi­gnon ou une bac­té­rie pénètre dans le cer­veau en pas­sant à tra­vers une mem­brane — la bar­rière hémato‐encéphalique [lien:5cnv] — qui fuit à mesure que les gens vieillissent. Le sys­tème de défense du cer­veau se pré­ci­pite pour arrê­ter l’envahisseur en fabri­quant une cage col­lante à par­tir de pro­téines, appe­lée bêta‐amyloïde. Le microbe, comme une mouche dans une toile d’araignée, devient pié­gé dans la cage et meurt. Ce qui reste est la cage — une plaque qui est la marque dis­tinc­tive de la mala­die d’Alzheimer.

Alors que les pro­téines Aβ (lien:k9iu) ont jusqu’ici été consi­dé­rées comme un déchet dont les frag­ments (pep­tides) s’accumulent dans le cer­veau avec l’âge, Robert Moir avait remar­qué leur simi­li­tude avec celles du sys­tème immu­ni­taire inné, ce qui confir­me­rait qu’elles puissent inter­ve­nir dans la défense du cer­veau contre des agres­sions micro­biennes (lien:21aj). L’expérimentation ani­male jus­ti­fie cette hypo­thèse. Rudolph E. Tanzi (lien:bmr3) étu­die par ailleurs le rôle média­teur du micro­biote intes­ti­nal (lien:6ve6) dans ce pro­ces­sus. Certains gènes comme ApoE2 peuvent le retar­der en faci­li­tant l’élimination des frag­ments d’Aβ après qu’ils aient joué leur rôle défen­seur (lien:21aj).

Selon Eimer A et al. (2018 lien:vht1), des agents infec­tieux à l’origine du méca­nisme des­truc­tif pour­raient être les virus de l’her­pès : HSV1 (lien:pgrl), HHV‐6 (lien:4hoe), HHV‐7 (lien:c2om).

L’inflammation pro­voque la mort de cel­lules ner­veuses. La par­tie de la bar­rière hémato‐encéphalique (lien:5cnv) qui devient la plus poreuse avec l’âge est celle qui pro­tège l’hippocampe, siège de l’apprentissage et de la mémoire où les plaques d’Alzheimer se forment. 

En réponse à mon com­men­taire, Angélique Igel‐Egalon observe que l’étude de Kumar D et al. (2016 lien:vztj) ne dit rien de l’influence sur leur poten­tiel infec­tieux des struc­tures et formes des oli­go­mères (lien:b0qm) du pep­tide amy­loïde Aβ (lien:k9iu). Comme signa­lé pré­cé­dem­ment, le pro­blème est moins une accu­mu­la­tion pas­sive de pro­téines que leur chan­ge­ment de forme qui modi­fie leur action à l’échelle cel­lu­laire (lien:b6m4).

Dépistage et prévention

Des recherches sont en cours pour pro­po­ser un dépis­tage pré­coce d’Alzheimer qui per­met­trait de démar­rer un trai­te­ment dans la « phase silen­cieuse » de la mala­die (voir par exemple lien:bm4m et lien:1tar).

Walker KA et al. (2017 lien:n4tl) ont mon­tré que la pré­sence de 3 ou plus bio­mar­queurs d’inflammation sys­té­mique (sur 5 mesu­rés) dans le sang de sujets d’âge moyen 53 ans avait aug­men­té signi­fi­ca­ti­ve­ment, 24 ans plus tard, l’incidence de la mala­die d’Alzheimer, en dimi­nuant notam­ment le volume de l’hip­po­campe (lien:vhds).

En termes de pré­ven­tion, les recom­man­da­tions publiées sur ce site (voir notam­ment mon article Vivre bien et longtemps) sont en accord avec le pro­gramme ReCODE décrit ci‐dessus.

L’augmentation du fac­teur neu­ro­tro­phique issu du cer­veau (brain‐derived neu­ro­tro­phic fac­tor, BDNF lien:jxbl) que l’on observe dans les pra­tiques du demi‐jeûne frac­tion­né (voir mon article Jeûne et restriction calorique) et de l’entraînement frac­tion­né de haute inten­si­té (voir mon article Entraînement fractionné de haute intensité) fait par­tie des stra­té­gies de pré­ven­tion effi­caces, véri­fiées par l’expérimentation ani­male. Pour un expo­sé plus com­plet, suivre les liens sur cette page du site Mental Health Daily : lien:7om1.


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