Statines et médicaments anticholestérol

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Jusqu’à une époque récente, je n’avais qu’une vague connais­sance de contro­verses sur la pres­crip­tion de statines (lien:23mb) en préven­tion de mala­dies cardio­vas­cu­laires (lien:59jy) et d’AVC (lien:jrzg). Plus de 10% des Français sont consom­ma­teurs de ces médi­ca­ments, mais n’en faisant pas partie je n’étais pas motivé à mieux m’informer. Mes lectures se limi­taient donc à quelques pages sur l’Internet fran­co­phone et anglo­phone.

La préven­tion primaire (avant diag­nostic) de ces acci­dents n’était pas non plus à l’ordre du jour : mes taux sanguins de lipo­pro­téines LDL, HDL, trigly­cé­rides et choles­térol total (lien:600f) ont été respec­ti­ve­ment de 1.21 ± 0.13 g/l, 0.51 ± 0.06 g/l, 0.68 ± 0.16 g/l et 1.85 ± 0.13 g/l entre 2010 et 2016. Dans la même période, le rapport HDL/LDL était 0.42 ± 0.05 et celui du choles­térol total/HDL 3.68 ± 0.31 avec une tension arté­rielle systo­lique de l’ordre de 135 mmHg. Ces para­mètres étaient « dans les clous » pour un patient sans anté­cé­dent cardio­vas­cu­laire (voir les taux recom­mandés : lien:sx74)… L’adoption de la chro­no­nu­tri­tion en 2009 (voir mon article Chrononutrition - expérience) n’avait pas eu d’impact sur mon bilan lipi­dique, à l’exception du « bon choles­térol » HDL passé de 0.29 g/l à 0.51 g/l — fran­chis­sant la barre du taux minimum recom­mandé 0.4 g/l.

Cette situa­tion a été renversée fin novembre 2016 par le constat de l’occlu­sion totale d’une artère coro­naire (lien:xrt5) lors d’une angio­gra­phie (lien:ty6z) qui a donné lieu à la pose de deux stents (lien:eb7u) (voir mon article Je suis à l’hôpital !). Il s’agit donc pour moi d’éviter une réci­dive qui pour­rait être fatale, ce qu’on désigne tech­ni­que­ment comme la préven­tion secon­daire d’un acci­dent cardio­vas­cu­laire.

Pour cela, plusieurs cardio­logues m’ont indiqué une « cible » à atteindre : réduire le taux de LDL en dessous de 1 g/l ou de 0.7 g/l — selon les avis respec­tifs de la Haute auto­rité de santé et de la Société euro­péenne de cardio­logie

Quelle que soit la valeur de cet objectif à géomé­trie variable, “The lower, the better!” On m’a donc pres­crit « à vie » des statines : ator­vas­ta­tine (lien:9smu) puis pravas­ta­tine (lien:a5km), et pour finir rosu­vas­ta­tine (lien:ax0h).

J’ai voulu en savoir plus.

Note sur la version papier

Les liens permettent d’atteindre faci­le­ment les pages web auxquelles ils font réfé­rence : pour visiter « lien :0bim » il suffit d’entrer dans un navi­ga­teur l’adresse « http://​leti​.lt/0bim ». On peut aussi consulter le serveur de liens :
https://​leti​.lt/​l​i​ens.

Contenu de cet article

  1. Question de déon­to­logie
  2. Comment lire les publi­ca­tions ?
  3. Les ouvrages
  4. Les statines sont‐elles effi­caces ?
  5. Petits arran­ge­ments…
  6. Les statines sont‐elles sans danger ?
  7. Statines et diabète
  8. Les statines protègent‐elles du cancer ?
  9. Effets pléio­tropes des statines
  10. Peut‐on « stabi­liser » la plaque d’athérosclérose ?
  11. Que valent les nouveaux médi­ca­ments anti­cho­les­térol ?
  12. Alors, que faire ?
  13. Note
  14. Références :

1 – Question de déontologie

Mon scep­ti­cisme sur la pres­crip­tion de statines s’est heurté à un compor­te­ment infan­ti­li­sant, parfois teinté d’agressivité, auquel je n’avais pas encore été exposé dans le monde médical. Il est vrai que l’hopitalisation fin novembre 2016 était ma première expé­rience, depuis l’âge de 20 ans, de « client du système de santé » — hormis les soins dentaires. Mais je connais, pour avoir long­temps milité dans les asso­cia­tions d’usager·e·s, les humi­lia­tions subies par des femmes qui cherchent à éviter une surmé­di­ca­li­sa­tion de leur accou­che­ment pour en rester « actrices»… Mon enga­ge­ment à leur côté s’est traduit par l’acquisition de quelques connais­sances des pratiques et de la déon­to­logie : créa­tion d’une base de réfé­rences bibio­gra­phiques (lien:hhxr), parti­ci­pa­tion à des groupes de travail à la Haute auto­rité de santé, et même publi­ca­tion d’un article dans la revue Prescrire (n°312, 2009 lien:ukh3, p. 792–793) à laquelle je contribue occa­sion­nel­le­ment (juillet 2016) en tant que relec­teur.

Source : lien:dec9

Je conçois donc que tout prati­cien hospi­ta­lier est tenu de respecter les proto­coles de son service — d’où l’impression désa­gréable, en l’absence d’explication, que certains fonc­tionnent en « pilo­tage auto­ma­tique » malgré leur dévoue­ment et une parfaite maîtrise du métier.

Tout usager est en droit d’accéder aux bases de connais­sances et aux règles éthiques qui sous‐tendent la rédac­tion de proto­coles médi­caux. Pour cela, en France, des repré­sen­tants des asso­cia­tions d’usagers du système de santé (agréées par le minis­tère) sont invités à prendre part à l’élaboration de recom­man­da­tions de pratique clinique (lien:tvc0) dont ces proto­coles sont issus. Leur rédac­tion ne va pas de soi : elle est sujette à contro­verse pour tout soin ou stra­tégie de préven­tion incluant la pres­crip­tion de médi­ca­ments. Les soup­çons de conflits d’intérêts (lien:pdu3) sont en effet récur­rents à l’encontre des experts profes­sion­nels de santé parti­ci­pant aux travaux.

Risque juridique

Les collu­sions entre acteurs du système de santé et indus­triels du médi­ca­ment se réper­cutent à tous les niveaux de l’exercice de la méde­cine. « Les lobbies sont omni­pré­sents dans les couloirs des hôpi­taux », affirme Jean‐Sébastien Borde, du Formindep. « Or, le médi­ca­ment pres­crit par le spécia­liste aura tendance ensuite à être pres­crit par le géné­ra­liste à la sortie de l’hôpital » (Lefèvre S, 2016 lien:o8f0). En effet, le médecin de ville qui prend l’initiative de retirer un médi­ca­ment de la pres­crip­tion d’un centre hospi­ta­lier s’expose à un risque, sinon médical du moins juri­dique. On peut en mesurer les enjeux, dans une branche parti­cu­lière de la méde­cine, en lisant l’ouvrage de Bernard Seguy (2006 lien:s0fb).

Un médecin géné­ra­liste décrit le dilemne auquel il est confronté, sur un commen­taire du blog de Michel de Lorgeril :

Depuis que je me suis inté­ressé à vos travaux et à d’autres, j’ai tenté de supprimer ces trai­te­ments chaque fois que c’était possible, mais cette démarche est très diffi­cile et parfois je renonce. Il existe un tel discours domi­nant sur la néces­sité de traiter le choles­térol — quand ce n’est pas le cardio­logue dans son cour­rier, c’est la méde­cine préven­tive qui me signale que j’ai arrêté le trai­te­ment par statine alors que le taux de LDL « athé­ro­gène » (écrit tel quel dans le compte rendu) dépasse les normes — que le doute, voire la peur, se réins­talle chez le patient et parfois chez moi.

Pour en revenir aux cardio­logues qui m’ont « suivi»… Suivez plutôt leur regard : je ne suis aux yeux de certain·e·s qu’un petit vieux qui refuse de prendre ses médocs ! 🙁 On peut comprendre l’insistance de méde­cins fran­çais en véri­fiant leurs liens d’intérêts avec l’industrie phar­ma­ceu­tique dans la base de données publique Transparence‐Santé (lien:5wge).

La relation patient‐médecin

Au cours de mes échanges avec les soignants, je me suis rendu compte que ni les 7 millions de consom­ma­teurs de statines en France, ni les soignants qui les pres­crivent, n’avaient des argu­ments solides à verser au débat sur la balance bénéfice‐risque (lien:km36) qui devrait être au cœur du dialogue entre patients et méde­cins. Ceci, dans le respect du Code de déon­to­logie de ces derniers — « en tenant compte des données acquises de la science » (lien:ww0h) — et de l’article L-1111–4 du Code de la Santé Publique : « Toute personne prend, avec le profes­sionnel de santé et compte tenu des infor­ma­tions et des préco­ni­sa­tions qu’il lui fournit, les déci­sions concer­nant sa santé » (lien:422x). Il est ques­tion, plus loin dans ce même texte, de « consen­te­ment éclairé ».

Le but de cet article est préci­sé­ment de contri­buer à cet éclai­rage : où en sont les « données acquises de la science », en 2017, pour ce qui concerne les statines et autres médi­ca­ments anti­cho­les­térol ? Ma contri­bu­tion est celle d’un travail docu­men­taire, à prendre avec précau­tion puisque l’objet étudié repose sur un savoir théo­rique et tech­nique hors de mon domaine d’expertise.

➡ Je connais le risque d’extrapoler son histoire person­nelle. Un ami cher­cheur disait : « L’épidémiologie, c’est tout sauf l’histoire de ma voisine !» C’est pour­quoi la suite de cet exposé n’inclut pas de témoi­gnages. L’enjeu prin­cipal consiste à inter­roger le contrat de soin (lien:8scb ; lien:5jbl) entre patient et profes­sionnel de santé, ainsi que l’exactitude et la perti­nence des infor­ma­tions à leur dispo­si­tion.

J’ai consulté de multiples sources afin de ne pas me contenter de « cueillette de cerises » (cherry picking, voir mon article  Cerises, brocoli, protéines, propagande). Cet article de non‐spécialiste est donc simple work in progress régu­liè­re­ment amendé et complété par d’autres lectures.

J’insiste pour que les lecteurs concernés — pres­crip­teurs ou consom­ma­teurs de médi­ca­ments — ne prennent aucune déci­sion avant d’avoir appro­fondi le sujet. Si Michel de Lorgeril conclut avec convic­tion que la pres­crip­tion de statines est à la fois inutile et dange­reuse (2015 lien:588e), il recom­mande par ailleurs de ne pas stopper son trai­te­ment sans avoir pris l’avis de son médecin trai­tant — ne serait‐ce que par cour­toisie — mais aussi parce qu’il est préfé­rable de stopper la statine progres­si­ve­ment, surtout si malheu­reu­se­ment on a été traité à fortes doses (de Lorgeril M, 2013 lien:8wtg, p. 199).

2 – Comment lire les publications ?

Les grandes études de préven­tion primaire (Woscops, AfCaps/TexCaps) et secon­daire (4S, Care, Lipid, Avert, Miracl) de la morbi‐mortalité cardio­vas­cu­laire ont parfai­te­ment démontré que l’utilisation des inhi­bi­teurs de l’HMG-CoA réduc­tase (statines) rédui­sait la morta­lité et la fréquence des patho­lo­gies vascu­laires d’environ 30 p. 100 chez les patients hyper­cho­les­té­ro­lé­miques et même chez ceux dont la choles­té­ro­lémie est consi­dérée comme normale. Cependant, l’usage géné­ra­lisé des statines est contro­versé. La ques­tion est abordée dans le dernier chapitre de cet article.

Fruchart JC & Duriez P (2017 lien:3q6d) — Encyclopedia Universalis

Le lecteur soucieux de sa santé cardio­vas­cu­laire — poten­tiel­le­ment, toute personne à partir d’un certain âge — devrait prendre le temps de lire tous les docu­ments listés en réfé­rence de cet article. Plusieurs titres pèchent par sensa­tion­na­lisme (choix des éditeurs ?) au risque d’attirer les adeptes de théo­ries du complot qui s’épanchent sur les blogs et réseaux sociaux, « contre Big Pharma » et plus radi­ca­le­ment « contre la science », tout en dissua­dant les lecteurs capables de faire preuve d’esprit critique…

J’ai laissé ces livres dans ma biblio­thèque jusqu’à ce qu’un besoin impé­rieux d’information m’incite à surmonter mes réti­cences. Au final, si l’on fait abstrac­tion de leurs titres agui­cheurs, ces ouvrages s’appuient sur des données scien­ti­fiques, sans autre ambi­tion que celle d’aider le lecteur à repérer les inter­pré­ta­tions erro­nées et les géné­ra­li­sa­tions abusives qui en ont été extraites.

La santé est une marchandise

Intentionnelles ou acci­den­telles, les « erreurs d’interprétation » profitent, il est vrai, aux fabri­cants de médi­ca­ments (et à leurs action­naires). Ce thème est récur­rent dans les écrits, entre autres, de Philippe Pignarre (2004 lien:0cli), Marcia Angell (2005 lien:eht7) et Peter Gøtzsche (2013 lien:nw1n).

Les manœuvres de lobbies de l’industrie phar­ma­ceu­tique sont fréquem­ment dénon­cées dans des repor­tages audio­vi­suels, comme Le grand bluff du choles­térol réalisé par Anne Georget et diffusé en novembre 2016–2017 sur ARTE. Voir aussi le commen­taire de Dominique Dupagne (2016 lien:7bj9), la vidéo d’Émilie Aubry (2017 lien:xqdz) et une émis­sion La Méthode scien­ti­fique sur France Culture (Martin N, 2017 lien:vt9l). Christian Lehmann et Martin Winckler avaient déjà lancé l’alerte en 2003 dans un article non publié (2003 lien:y24d).

Je ne fais qu’effleurer le sujet malgré les alertes lancées sur les essais cliniques qui ont fait croître expo­nen­tiel­le­ment la pres­crip­tion de statines en l’absence de preuve de leur contri­bu­tion à la dimi­nu­tion de la morta­lité par acci­dent cardio­vas­cu­laire dans les pays indus­tria­lisés.

Consommation de statines dans une propor­tion crois­sante de la popu­la­tion aux USA. Source : lien:t3s5

S’il est exact que la vente de médi­ca­ments pour la seule préven­tion des mala­dies cardio­vas­cu­laires repré­sente une part très impor­tante du gâteau de l’industrie phar­ma­ceu­tique, ce constat devrait inciter les patients/citoyens à s’interroger sur la vali­dité des recom­man­da­tions qui ont permis l’émergence d’un marché aussi floris­sant.

Le savoir ou la certitude

Un travail docu­men­taire sur les produc­tions de la presse scien­ti­fique fait toujours appa­raître un paysage en demi‐teintes. Les problèmes irré­solus, ques­tions ouvertes, erreurs et contro­verses sont nombreuses… La recherche est le théâtre d’une perpé­tuelle évolu­tion, procé­dant à partir d’hypothèses qui font l’objet de véri­fi­ca­tion expé­ri­men­tale, de théo­ri­sa­tion, de géné­ra­li­sa­tion, et tôt ou tard de réfu­ta­tion au béné­fice d’une nouvelle hypo­thèse qui apporte plus de cohé­rence.

Le cycle de vie de la recherche scien­ti­fique ne peut donc pas satis­faire un patient dont la santé, parfois la survie, dépendent de la fiabi­lité du trai­te­ment qui lui a été pres­crit. Michel de Lorgeril (lien:7cuu), collègue « insoumis » du CNRS que je cite fréquem­ment dans mes articles, a exposé ce dilemne en préface de son livre L’horrible vérité sur les médi­ca­ments anti­cho­les­térol (2015 lien:588e, p. 18) :

Le scien­ti­fique est un scep­tique qui vit dans le doute ; il n’est jamais sûr de rien ; il construit des savoirs et il est toujours prêt à faire évoluer les théo­ries ; c’est son métier ; il est dans le doute systé­ma­tique mais raison­nable, en ce sens qu’il évalue sans cesse la proba­bi­lité qu’il soit dans l’erreur. On ne lui demande pas de prendre des déci­sions.

Le médecin, lui, doit quoti­dien­ne­ment prendre des déci­sions pour chacun de ses patients. Pour être déci­sionnel, en toute honnê­teté avec lui‐même et ses confrères, il se construit des certi­tudes ; il en connaît le carac­tère arti­fi­ciel — parce qu’il est au courant des réflexions des scien­ti­fiques qui ne cessent de changer d’avis — et pour se prémunir des fautes profes­sion­nelles qu’on pour­rait lui repro­cher, il adopte des règles d’éthique qui l’aident dans ses déci­sions qui, souvent, sont risquées. Mais c’est géné­ra­le­ment après‐coup que le médecin se dit qu’il aurait dû faire autre­ment ; c’est là que la méde­cine est un art car certains de ces artistes sont parfois géniaux tandis que d’autres sont plus beso­gneux et plus prudents.

Les effets pervers de la concurrence

Dans un contexte de pénurie de moyens, les contro­verses sont deve­nues un champ de bataille entre des équipes de recherche qui, faute d’un finan­ce­ment récur­rent, doivent lever des fonds publics ou privés pour leurs travaux. En méde­cine, les inté­rêts de l’industrie phar­ma­ceu­tique sont à l’origine de biais de sélection des essais cliniques pour leur présen­ta­tion dans des confé­rences — spon­so­ri­sées par cette même indus­trie — ainsi que de biais de publi­ca­tion (lien:c7vm) dans les jour­naux de réfé­rence, eux aussi spon­so­risés.

La lecture erronée de résul­tats d’études cliniques n’est pas le fait exclusif de labo­ra­toires privés « inféodés » à l’industrie phar­ma­ceu­tique. Des orga­nismes publics tels que le CNRS en France peuvent y contri­buer en raison d’intérêts finan­ciers. En 2018, l’affaire du Lupuzor™, médi­ca­ment contre le lupus érythé­ma­teux (lien:87qm), a été révélée au grand public par Le Canard Enchaîné (20 juin 2018 page 4). Le CNRS ayant breveté la formule puis signé un contrat de licence avec le labo­ra­toire ImmuPharma, avait publié un commu­niqué de presse triom­pha­liste (ulté­rieu­re­ment supprimé) inter­pré­tant de manière incor­recte les résul­tats de l’étude clinique (voir le commu­niqué d’ImmuPharma, 17 avril 2018 lien:19y8). Ces commu­ni­qués ont été relayés sans examen critique par la presse médi­cale (Le Quotidien de Médecin, 18 mars 2018 lien:hp23) ce qui a donné lieu à une « demande urgente de rensei­gne­ments » adressée par les spécia­listes de cette maladie à l’initiative de l’association Lupus Erythémateux (lien:0zr0).

La mani­pu­la­tion de données — plus ou moins inten­tion­nelle — est fréquente dans les sciences biomé­di­cales, comme le montrent les statis­tiques de rétrac­ta­tion de publi­ca­tions dont on peut avoir une idée sur les sites PubPeer ou Retraction Watch. Les enjeux finan­ciers et de promo­tion person­nelle sont trop forts. Une analyse plus fine (bien que contro­versée par certains cher­cheurs ou orga­nismes ciblés) est proposée sur le blog For Better Science de Leonid Schneider. Un exposé très compré­hen­sible sur les méthodes de mani­pu­la­tion (lien:bwxr) a été publié par Milton Packer — voir la version fran­çaise dans mon article Comment détecter une manipulation de données ?

Publish or perish ! On peut lire sous la plume de Marcia Angell, ancienne rédac­trice en chef du pres­ti­gieux New England Journal of Medicine (2008 lien:cy0h) :

Le facteur le plus impor­tant est la pres­sion concur­ren­tielle exis­tant depuis le déve­lop­pe­ment d’une gigan­tesque indus­trie de la recherche, privée et à but lucratif, qui concur­rence les centres médi­caux dans l’obtention de contrats de recherche phar­ma­ceu­tique. Ces entre­prises privées, appe­lées SRC (sociétés de recherche sous contrat [NdT : contract research orga­ni­sa­tions ou CRO]), ont mis en place des réseaux de méde­cins qui four­nissent les patients, et elles ne sont que trop heureuses de mener le travail selon les règles établies par les firmes phar­ma­ceu­tiques, puisque celles‐ci sont leurs uniques clients.

Les spon­sors préfè­re­raient quand même que la recherche clinique la plus impor­tante soit menée dans des hôpi­taux univer­si­taires, et cette préfé­rence s’explique en partie par le pres­tige conféré par ceux‐ci. Dans ces condi­tions de concur­rence pour l’obtention des contrats, les centres univer­si­taires se sentent obligés d’accepter des règles autre­fois impen­sables ; et il arrive même qu’ils colla­borent avec des SRC pour mener à bien telle recherche.

En plus des subven­tions pour effec­tuer tel essai clinique, les inves­ti­ga­teurs univer­si­taires ont désor­mais d’autres liens finan­ciers avec les spon­sors de leurs recherches. Ils reçoivent des paie­ments pour leurs acti­vités de consul­tants et de membres des conseils consul­ta­tifs ainsi que des spea­kers’ bureaus [NdT : stock de confé­ren­ciers prêts à l’emploi] des firmes. Il n’est pas rare qu’ils possèdent des actions ou des titres de parti­ci­pa­tion.

De tels conflits d’intérêts auraient été autre­fois inter­dits par les centres médi­caux, mais la donne a changé de ce côté‐là aussi, puisque ces insti­tu­tions ont désor­mais leurs propres liens finan­ciers, souvent impor­tants, avec l’industrie. De ce fait, elles ne sont guère en mesure de donner des leçons de morale à des univer­si­taires qui font la même chose que la direc­tion des insti­tu­tions.

Après avoir assisté à un sympo­sium au Wellcome Trust de Londres sur la repro­duc­ti­bi­lité et la fiabi­lité de la recherche biomé­di­cale, Richard Horton, rédac­teur en chef de The Lancet, a égale­ment déclaré (Engdhal W, 2015 lien:2ivb — version fran­çaise lien:3xw9) :

Une grande partie de la litté­ra­ture scien­ti­fique, sans doute la moitié, pour­rait être tout simple­ment fausse. Affligée d’études avec des échan­tillons réduits, d’effets infimes, d’analyses préli­mi­naires inva­lides, et de conflits d’intérêts flagrants, avec l’obsession de suivre les tendances d’importance douteuse à la mode, la science a pris le mauvais tour­nant vers les ténèbres (Horton R, 2015 lien:zl98).

Ces critiques formu­lées à l’encontre de travaux biaisés, parfois falsi­fiés, dénoncent une stra­tégie de recherche médi­cale appelée méde­cine trans­la­tion­nelle (lien:syjl) « visant à combler le fossé exis­tant entre la science médi­cale fonda­men­tale et la pratique médi­cale clinique réelle » . Les limites de cette approche, en termes de qualité scien­ti­fique, sont une consé­quence directe de la non‐reproductibilité de nombreux essais cliniques, exploités malgré cela pour le déve­lop­pe­ment et la mise sur le marché de nouveaux produits. Prinz F et al. (2011 lien:eah7) ont cherché les raisons de cette non‐reproductibilité de résul­tats théo­riques dans les labo­ra­toires indus­triels :

Il y a aussi un biais en faveur de la publi­ca­tion de résul­tats posi­tifs, car il est plus facile d’avoir des résul­tats posi­tifs publiés dans de bonnes revues. Il reste à voir s’il existe effec­ti­ve­ment des obstacles à la publi­ca­tion de résul­tats qui contre­disent les données de revues à fort impact, ou l’opinion scien­ti­fique actuel­le­ment établie dans un domaine donné, ce qui pour­rait inciter la litté­ra­ture à soutenir une hypo­thèse même s’il existe de nombreuses données (non‐publiées) argu­men­tant contre elle. […] Par consé­quent, les erreurs passent souvent inaper­çues.

3 – Les ouvrages

Source : lien:cnw5

Les éditeurs des ouvrages que je cite en réfé­rence — à l’exception ceux de Pignarre, Gøtzsche et Seguy — ont fait un travail de mise en forme des manus­crits qui ne me paraît pas à la hauteur de leurs contenus. Les titres du cata­logue de Souccar (« L’Horrible vérité…» etc.) ont fréquem­ment une tona­lité complo­tiste qui séduit un lectorat « on‐nous‐cache‐tout » mais permet à des faiseurs d’opinion de discré­diter l’auteur sans se donner la peine de lire ses livres (lien:i5f1)… Au niveau édito­rial propre­ment dit, les numéros de chapitres mentionnés dans la table des matières ont disparu des en‐têtes, rendant aléa­toire le suivi des renvois. Mais surtout, les réfé­rences biblio­gra­phiques sont impré­cises. Chez Souccar, leurs appels sont même absents du corps du texte… Il est vrai qu’un docu­men­ta­liste peut recons­truire les entrées incom­plètes et les compléter par des liens ou des iden­ti­fiants pérennes — travail de fourmi qui m’a pris plusieurs semaines. Une pareille négli­gence est inac­cep­table chez un auteur qui répond aux ques­tions sur son site par des argu­ments d’autorité, trop souvent de manière évasive en renvoyant les inter­nautes à la lecture de ses livres. 🙁

Les relec­teurs de Souccar et du Cherche Midi (s’ils existent) auraient dû convaincre leurs auteurs de ne pas se répandre en points d’exclamation, phrases en majus­cules et affir­ma­tions péremp­toires qui déna­turent la teneur scien­ti­fique de leur démons­tra­tion. Je me souviens d’avoir été rabroué par des correc­teurs de Cambridge University Press pour avoir osé tenter de placer un point d’exclamation dans un de leurs ouvrages (!)

Enfin, un auteur qui instruit à charge un procès contre la corrup­tion du système médical (Even P, 2015 lien:l4hy, livre III p. 411–514) s’expose à un examen sans complai­sance de ses propres liens d’intérêt (Le Borgne C, 2015 lien:4z0a ; Wikipedia, 2017 lien:kcro).

Ces réserves de forme mises à part, la lecture est abor­dable au plus grand nombre, parfois même agréable. Mais surtout, les argu­ments sont étayés par des sources fiables (une fois recons­ti­tuées, suivre les liens au bas de cette page) : articles de revues scien­ti­fiques à comité de lecture.

4 – Les statines sont‐elles efficaces ?

Un aperçu histo­rique très parlant de la « bataille du choles­térol », de l’hypothèse lipi­dique à l’invention des statines, a été publié par Dominique Dupagne (2013 lien:3ekw).

Toutes les statines sont indé­nia­ble­ment effi­caces pour « faire baisser le choles­térol », plus préci­sé­ment dimi­nuer la quan­tité de choles­térol trans­porté par les lipo­pro­téines de basse densité (LDL lien:sulv) circu­lant dans le sang — couram­ment dési­gnées comme le « mauvais choles­térol » — sans modi­fier celle des lipo­pro­téines de haute densité (HDL lien:2ss4) — le « bon choles­térol ». Les meilleures statines sont celles qui affichent la plus forte baisse, pierre de touche de la compé­ti­tion entre fabri­cants.

Dans les essais cliniques, cette dimi­nu­tion mesu­rable du LDL a un effet colla­téral : elle permet de deviner qu’un sujet est dans le groupe traité ou le groupe placebo, ce qui revient à contourner la procé­dure de double aveugle (lien:axd7). Aucun proto­cole expé­ri­mental ne permet­tant d’éviter ce biais, nous verrons qu’il peut être exploité pour anti­ciper les résul­tats de l’étude, sortir du groupe les « mauvais sujets » en jouant sur les critères d’évaluation (end points lien:p27t), ou encore activer une procé­dure modi­fiant, en toute léga­lité, la date de fin de l’essai.

Revenons à la maîtrise des taux de choles­térol (lien:600f) : se traduit‐elle auto­ma­ti­que­ment par une dimi­nu­tion du risque d’accident cardio­vas­cu­laire et d’AVC ? J’ai mentionné dans mon article Pourquoi diminuer le cholestérol ? que ce n’était pas le cas d’une réduc­tion des taux provo­quée par un régime alimen­taire restrictif. En effet, les amélio­ra­tions asso­ciées à certains régimes ne sont pas corré­lées au bilan lipi­dique (lien:ei2t), mais plutôt à une multi­tude d’autres facteurs qui vont de la consom­ma­tion accrue de fibres et d’anti­oxy­dants (lien:tw5h) à une plus saine propor­tion des acides gras poly­in­sa­turés (lien:s6oz) oméga‐3/oméga‐6.

La forma­tion de plaque d’athérosclérose (lien:mnd6), cause prin­ci­pale de l’infarctus du myocarde (lien:5m77) et des AVC isché­miques (lien:jrzg), serait plus le résultat de réac­tions à une dété­rio­ra­tion de l’endo­thé­lium (lien:pgyc) arté­riel que de la simple accu­mu­la­tion d’un choles­térol (lien:600f) en excès. Les méca­nismes de cette forma­tion sont complexes, mais ils sont décrits de manière compré­hen­sible dans quelques ouvrages en fran­çais (de Lorgeril M, 2011 lien:ad6o, p. 61–165 ; Even P, 2015 lien:l4hy, p. 91–134).

Loin du rôle de « déchet » qui lui avait été attribué lors de sa décou­verte dans la bile au XVIIIe siècle, le choles­térol (lien:600f) est une molé­cule struc­tu­rante indis­pen­sable aux membranes cellu­laires, [un] trans­por­teur sanguin et stockeur cellu­laire des graisses, [le] précur­seur de multiples hormones et des acides biliaires (Even P, 2015 lien:l4hy, p. 112–113).

Des centaines d’études semblent pour­tant, à première lecture, justi­fier l’utilisation des statines. La doxa médi­cale préco­nise (en 2017) leur usage systé­ma­tique aussi bien en préven­tion primaire — hyper­cho­les­té­ro­lémie (lien:2lfu) — que secon­daire des acci­dents cardio­vas­cu­laires et des AVC. Les contes­ta­taires sont étiquetés comme des margi­naux… Les lecteurs anglo­phones peuvent lire dans le Journal of Controversies in Biomedical Research l’argumentaire de De Lorgeril et Rabaeus (2016 lien:gmr3) sur la prétendue effi­ca­cité et inno­cuité des statines. Un des auteurs (de Lorgeril M, 2016 lien:2gkg) posait déjà la ques­tion sur son blog, chiffres à l’appui : Où sont passés les 10 000 décès dus aux arrêts de statines ?

Il serait fasti­dieux de faire l’historique des contro­verses sur l’efficacité de ces trai­te­ments. Leur critique est plus ancienne que ne le laisse entendre l’actualité récente. Dès 2004, l’expert judi­ciaire Marc Girard avait soumis un rapport « tirant à boulets rouges » sur le labo­ra­toire Bayer (Non signé, 2004 lien:d41t) au sujet de la céri­vas­ta­tine (lien:xfrt) retirée du marché en 2001 en raison du taux élevé d’effets secon­daires graves.

Des études biaisées

Un argu­men­taire adressé au lecteur non‐spécialiste est dispo­nible dans plusieurs ouvrages de Michel de Lorgeril (2013 lien:8wtg ; 2015 lien:588e) en complé­ment de nombreux articles que ce cher­cheur a publiés dans la presse scien­ti­fique — par exemple, de Lorgeril M (2009 lien:ptkm). Une enquête minu­tieuse, sur le mode jour­na­lis­tique, de « 14 biais et falsi­fi­ca­tions des essais cliniques des statines » se trouve dans le livre volu­mi­neux de Philippe Even (2015 lien:l4hy, p. 151–175). On lira avec intérêt (op.cit., p. 164–167) son exposé sur le flou des critères d’évaluation (lien:p27t).

Premier biais signalé : la popu­la­tion cible des essais cliniques devrait se situer dans la tranche d’âge (au delà de 70 ans) où surviennent la plupart des mala­dies cardiaques. Selon Even P (2015 lien:l4hy, p. 111) :

Il faudrait, pour mesurer exac­te­ment l’efficacité des statines, des essais portant sur des dizaines de milliers de malades, puisque les pour­cen­tages de ceux qui meurent sont très faibles, et pour­suivis dix à vingt ans entre 65 et 80 ans, puisque la plupart des acci­dents se produisent après 70 ans. Situation inso­luble pour des raisons de coût, de qualité de suivi et de temps, aucune firme ne pouvant attendre quinze ans les résul­tats de trai­te­ments qui ne seraient plus protégés par des brevets à la fin des essais et qui, d’ailleurs, pour­raient voir surgir à tout moment des molé­cules plus effi­caces.

D’où la grande faiblesse des essais rando­misés et compa­ra­tifs sur les statines. Tous n’ont été conduits que sur des périodes de temps de deux à sept ans, sur au mieux 2000 à 20 000 patients (en moyenne 7000), sur des sujets en moyenne de 59 ± 10 ans, pour­suivis jusqu’à 64 ± 10 et inter­rompus bien avant l’âge moyen des compli­ca­tions cardiaques. Évaluer les statines de 60 à 65 ans, c’est lancer la mouche où les truites ne sont pas. Clairement, ces essais cliniques condamnés d’avance sont menés pour ouvrir un marché, pas pour répondre à une véri­table ques­tion scien­ti­fique. Il s’agit de créer un buzz média­tique, pas de démon­trer quoi que ce soit. Du vent.

Il existe une diffé­rence notable entre les conclu­sions des essais cliniques selon que leurs résul­tats ont été divul­gués avant ou après la mise en place de la nouvelle règle­men­ta­tion qui a suivi le scan­dale sani­taire du médi­ca­ment Vioxx (lien:xrjt) en 2004. (Voir discus­sion sur Bollapragada SS et al., 2007 lien:c6hw et suivre les liens sur lien:rxuy). Quelques points essen­tiels :

      • Toute étude clinique doit être déclarée aux auto­rités compé­tentes avec des dates précises de début et de fin, et ses résul­tats rendus publics dans les mois qui suivent la fin de l’étude (cf. ClinicalTrials​.gov lien:3s44).
      • Les résul­tats d’un essai doivent être publiés, que l’hypo­thèse primaire (lien:vu9f) — l’efficacité du trai­te­ment — ait été véri­fiée ou non. Cette recom­man­da­tion est loin d’être respectée en France, même en 2018, puisque la moitié des essais cliniques des CHU ne sont pas publiés (lien:3fsc)…
      • Tous les auteurs doivent affi­cher dans la publi­ca­tion leurs liens d’intérêt avec l’industrie phar­ma­ceu­tique.
Résultats comparés des essais cliniques sur les statines avant et après 2004 (mise en place de la nouvelle règle­men­ta­tion). Les flèches indiquent la réduc­tion (parfois l’augmentation) absolue du risque d’accident cardio­vas­cu­laire en fonc­tion de la dimi­nu­tion du LDL‐C provo­quée par la statine. Source : lien:xjv8

Sur la figure ci‐dessus, l’origine de chaque flèche indique en abscisse le taux de LDL calculé et en ordonnée le risque absolu d’accident cardio­vas­cu­laire des sujets du groupe placebo, et l’extrémité de la flèche ceux du groupe traité. Les flèches sont toutes diri­gées vers la gauche, puisque la statine diminue le choles­térol dans tous les cas, et elles devraient aller vers le bas si l’effet annoncé est vérifié. En tenant compte d’un chan­ge­ment d’échelle verti­cale qui accentue la diffé­rence, on voit que l’effet est moins marqué pour les essais posté­rieurs à 2004, voire négatif (flèches montantes) pour ASPEN, ILLUMINATE et ENHANCE.

La conclu­sion des auteurs d’ASPEN pour la préven­tion des acci­dents cardio­vas­cu­laires chez des sujets diabé­tiques vaut le détour (Knopp RH et al., 2006 lien:sbbw) :

Les réduc­tions des critères finaux compo­sites n’ont pas été statistiquement signi­fi­ca­tives. Ce résultat peut être lié à la concep­tion globale de l’étude, aux types de sujets recrutés, à la nature du critère d’évaluation prin­cipal et aux modi­fi­ca­tions de proto­cole requises en raison de la modi­fi­ca­tion des direc­tives de trai­te­ment. Pour ces raisons, les résul­tats de l’étude Atorvastatin sur la préven­tion des effets coro­na­riens sur le diabète sucré non insulino‐dépendant (ASPEN) n’ont pas confirmé l’avantage du trai­te­ment, mais n’empiètent pas sur la néces­sité pour la majo­rité des diabé­tiques de risque de maladie coro­na­rienne de mériter un abais­se­ment du choles­térol LDL, confor­mé­ment aux objec­tifs actuel­le­ment recom­mandés.

En clair, ne tenir aucun compte du résultat négatif de l’étude ! Son finan­ceur (Pfizer) peut être rassuré…

Conflits d’intérêts

De manière signi­fi­ca­tive, les preuves de l’efficacité d’un médi­ca­ment anti­cho­les­térol en préven­tion d’accidents cardio­vas­cu­laires deviennent moins tangibles, parfois inexis­tantes, lorsqu’il a fait l’objet d’un essai clinique après 2004… Ce qui suggère, à divers degrés, un dysfonc­tion­ne­ment dans les études anté­rieures à 2004, qui peut aller de biais de sélection à la falsi­fi­ca­tion de données. Angell M (2008 lien:cy0h) projette ce doute sur la recherche clinique en général, dont les statines ne sont qu’une partie :

Compte tenu des conflits d’intérêts qui imprègnent la démarche de recherche clinique, il n’est pas surpre­nant d’apprendre qu’il existe des preuves solides du fait que les résul­tats de la recherche spon­so­risée par les firmes sont favo­rables aux médi­ca­ments des comman­di­taires. Cela s’explique d’une part par la non publi­ca­tion des résul­tats défa­vo­rables, et d’autre part par le fait que les résul­tats favo­rables font l’objet de publi­ca­tions répé­tées, sous forme à peine diffé­rente. Sans parler de la réécri­ture qui fait paraître sous un jour favo­rable même des résul­tats néga­tifs de la recherche sur un médi­ca­ment.

Les données brutes n’étant pas acces­sibles, car proté­gées par le secret indus­triel, seule une analyse appro­fondie des articles permet d’en déceler les falsi­fi­ca­tions. Parmi les plus citées pour légi­timer la corré­la­tion entre taux de choles­térol et morta­lité par acci­dent coro­naire majeur, les publi­ca­tions du Clinical Trial Service Unit d’Oxford (CTSU) au Royaume‐Uni (Baigent C et al., 2005 lien:1w5b, p. 1271 ; Prospective Studies Collaborators, 2007 lien:m3p5 et 2010 lien:y54d) sont un cas typique de présen­ta­tion « arrangée » des données décrypté par Even P (2015 lien:l4hy, p. 126–132) et par Goldstein MR et al. (2008 lien:yh1o).

Il n’est pas anodin de signaler que le CTSU (lien:mlow) est financé à 95% par l’industrie phar­ma­ceu­tique, alors que les auteurs de ces études, qui en sont ses sala­riés, déclarent l’absence de tout lien d’intérêt avec cette indus­trie !

Sir Richard Thompson, président du Royal College of Physicians et huit autres collègues ont protesté dans une lettre ouverte (2014 lien:2ifm) :

Nous crai­gnons que le CTSU puisse être perçu comme ayant un conflit d’intérêts majeur dans le domaine de la préven­tion des mala­dies cardio­vas­cu­laires et de la régu­la­tion des lipides, ce qui a un impact sur l’objectivité perçue de l’Unité. […]

Les CTT font partie de l’Unité de service des essais cliniques (CTSU) d’Oxford, qui a effectué de nombreuses études très impor­tantes sur les statines et d’autres agents de modi­fi­ca­tion des lipides avec le soutien des sociétés phar­ma­ceu­tiques, et a reçu des centaines de millions de fonds au fil des ans. Prenons pour exemple une seule de ces études : REVEAL, financée par Merck Sharp & Dohme qui a déve­loppé l’anace­trapib [lien:c8lf]. Une subven­tion de 96 millions de livres Sterling a été accordée à l’Université d’Oxford pour le coût de cette étude de plusieurs millions de dollars.

Nous crai­gnons que des conflits d’intérêts finan­ciers et des biais commer­ciaux impor­tants aient corrompu la base de données sur les statines, ce qui a entraîné une sous‐estimation de l’incidence des effets secon­daires des statines.

Falsification

Courbes de morta­lité toutes causes
Version 2008 lien:x9y7
Courbes de morta­lité toutes causes
Version 2009 lien:gmfp

De Lorgeril M (2013 lien:8wtg, p. 210–211 ; 2012 lien:api1) cite comme exemple de falsi­fi­ca­tion, cette fois à l’Université d’Harvard aux USA, deux publi­ca­tions sur l’étude JUPITER (lien:ck62). Les courbes de morta­lité géné­rale qui ont été soumises à la Food and Drug Administration (FDA) lors de la demande de mise sur le marché (Ridker PM et al., 2008 lien:x9y7) ne sont pas iden­tiques à celles publiées un an plus tard (Ridker PM, 2009 lien:gmfp) : une conver­gence au bout de quatre ans entre les courbes du placebo et de la statine (rosu­vas­ta­tine ou Crestor® lien:ax0h) a été « recti­fiée»…

Serait‐ce parce que l’auteur, confronté à des critiques, avait besoin de « faits alter­na­tifs » pour convaincre son audi­toire ? La courbe initiale démontre l’inefficacité de cette statine sur le long terme (de Lorgeril M, 2013 lien:8wtg, p. 210–211).

Là où certains ne voient que des contro­verses, d’autres affirment qu’il s’agit de fraudes volon­taires et on les accuse de polé­mi­quer… Dans d’autres domaines que la biomé­de­cine, des articles présen­tant des données déli­bé­ré­ment falsi­fiées feraient l’objet de rétrac­ta­tions, leurs auteurs ne pouvant par la suite conti­nuer à exercer que sous l’accoutrement de zombie scien­tists (Schneider L, 2016 lien:4l0w). Faut‐il en conclure que l’usage acadé­mique n’est pas le même pour ce qui touche au savoir médical ? Et que ces mani­pu­la­tions de données ne seraient en réalité que de « petites erreurs » commises par les victimes d’une conspi­ra­tion « anti‐science » ? C’est ce que laisse penser le blan­chi­ment de ces pratiques par leurs insti­tu­tions de tutelle et leur grand élan d’indignation contre les lanceurs d’alertes (lien:1et4). Voir à ce sujet la réponse, tout aussi indi­gnée mais docu­mentée, de Leonid Schneider (lien:q11n).

Dans un article en libre accès, Ravnskov et collègues (2018 lien:jo92) concluent ainsi leur analyse critique de trois revues à grande portée publiées par les avocats du trai­te­ment par statines :

Notre recherche de falsi­fi­ca­tion de l’hypothèse du choles­térol confirme que celle‐ci ne peut satis­faire à aucun des critères de causa­lité de Bradford Hill et que les conclu­sions des auteurs des trois revues s’appuient sur des statis­tiques trom­peuses, l’exclusion des essais infruc­tueux et l’ignorance de nombreuses obser­va­tions contra­dic­toires.

Autres manipulations

Les mani­pu­la­tions de cher­cheurs soucieux de prouver l’efficacité d’un médi­ca­ment (pour satis­faire leurs spon­sors) se présentent sous de multiples formes. Toujours dans JUPITER (lien:ck62), l’interruption de l’essai après un suivi moyen par patient de 1.9 ans au lieu des 4 ans initia­le­ment prévus pose problème, dans la mesure où il s’agissait d’évaluer un médi­ca­ment en préven­tion primaire, autre­ment dit chez des patients suscep­tibles de l’utiliser pendant plusieurs décen­nies.

Le motif réel de cette inter­rup­tion pour­rait être la survenue de nombreux diabètes de type 2 (lien:a3u9) parmi les sujets traités. En tout cas, elle rend inopé­rante toute véri­fi­ca­tion de l’hypo­thèse primaire (lien:vu9f) de l’étude. Après avoir mini­misé l’incidence des diabètes dans leur première publi­ca­tion (Ridker PM et al., 2008 lien:x9y7) — sous prétexte qu’ils avaient seulement été « signalés » par les méde­cins trai­tants mais pas « validés » en fin d’étude par le comité scien­ti­fique — les inves­ti­ga­teurs de JUPITER ont admis une augmen­ta­tion du risque de 28% dans leur essai, mais en arguant que cela s’était produit sur une période de 5 ans — alors que l’effet fut inter­rompu après moins de 2 ans… (de Lorgeril M, 2013 lien:8wtg, p. 213)

Trois autres essais du même Crestor® (lien:ax0h) : CORONA (Kjekshus J et al., 2007 lien:xamh) et GISSI‐HF (Tavazzi L et al., 2008 lien:cm84) avec des patients âgés en insuf­fi­sance cardiaque, AURORA (Fellström BC et al., 2009 lien:o3k9) avec des insuf­fi­sants rénaux, ont égale­ment échoué à démon­trer l’efficacité de cette statine, cette fois en préven­tion secon­daire (de Lorgeril M, 2013 lien:8wtg, p. 216–218). Pour GISSI‐HF, les auteurs concluent par cette formule ellip­tique :

La rosu­vas­ta­tine [lien:ax0h] à raison de 10 mg par jour n’a pas d’incidence sur les résul­tats cliniques de patients souf­frant d’insuffisance cardiaque chro­nique d’aucune cause, pour qui le médi­ca­ment était sans danger (in whom the drug was safe).

Aucune statine n’a fait mieux

Ces résul­tats contre­disent la pensée domi­nante selon laquelle la dimi­nu­tion du choles­térol par admi­nis­tra­tion de statines serait d’autant plus béné­fique que le risque d’infarctus est plus élevé… De par sa plus grande effi­ca­cité dans la dimi­nu­tion du choles­térol, le Crestor® était la statine la plus quali­fiée pour prouver cette théorie.

Comme le montre l’exemple ci‐dessous extrait de l’étude OMS/MONICA (Dujardin JJ & Cambou JP, 2005 lien:85v6), l’augmentation consi­dé­rable de la consom­ma­tion de statines (+18.9% par an en moyenne) ne s’est pas traduite, en 10 ans, par une dimi­nu­tion sensible des événe­ments coro­naires chez les hommes et femmes d’âge moyen.

Évolution comparée de la consom­ma­tion de statines en France et des taux d’événements coro­naires chez l’homme et la femme âgés de 35 à 64 ans, à Lille, Strasbourg et Toulouse, les trois centres de l’étude OMS/MONICA. Source : lien:3zig

5 – Petits arrangements…

La plupart des publi­ca­tions utili­sées aujourd’hui pour justi­fier l’utilisation de statines sont des méta‐analyses (lien:9fke) portant sur une sélection d’études. Par exemple, celle de Baigent C et al. (2005 lien:1w5b) porte sur 14 essais dont les auteurs recon­naissent qu’aucun d’eux isolé n’était assez concluant, ni au niveau des résul­tats, ni sur une caté­gorie parti­cu­lière de parti­ci­pant. Une méta‐analyse permet de faire un saupou­drage de données en contour­nant les aléas des tirages au sort (lien:7u7h) — fonde­ment de la méde­cine factuelle — grâce à l’extraction de sous‐groupes de parti­ci­pants dans une série d’essais qui ont été au préa­lable sélec­tionnés pour valider l’hypothèse de départ (le fameux p < 0.05 des statis­ti­ciens)… Dans la méta‐analyse de Baigent C et al., les essais, tous anté­rieurs à 2005, pouvaient aussi contenir des données falsi­fiées.

Il faut ajouter que quasi­ment toutes les méta‐analyses sont faus­sées par l’extrême hété­ro­gé­néité des popu­la­tions étudiées et la grande varia­bi­lité de style de vie des patients, recrutés dans à peu près tous les pays du monde occi­dental, en Amérique du Sud et au Japon, des bûche­rons de Carélie aux pêcheurs norvé­giens et aux parle­men­taires de Washington et leurs épouses, dans des centaines de centres, par des inves­ti­ga­teurs allant de quelques dizaines à plus de 1500 selon les essais (Even P, 2015 lien:l4hy, p. 155–156).

Comment éliminer un concurrent…

Giovanni F.M. Strippoli & Jonathan C. Craig ont publié dans le New England Journal of Medicine un édito­rial au titre provo­ca­teur : Le crépus­cule des statines après AURORA ? (2009 lien:fuhq). Ils posent la ques­tion de l’efficacité des statines en préven­tion des acci­dents cardio­vas­cu­laires chez des patients insuf­fi­sants rénaux, mais leur souci premier est en réalité de réha­bi­liter les statines. Quitte à remplacer le Crestor® (du labo­ra­toire AstraZeneca) par la simvas­ta­tine (lien:5r9w) commer­cia­lisée par leur sponsor Merck Sharp & Dohme ? Nous allons voir comment ils s’y prennent…

Ils suggèrent en premier que l’essai AURORA n’avait pas une puis­sance statis­tique suffi­sante, mais leur argu­men­ta­tion s’appuie sur la méta‐analyse de Baigent C et al. (2005 lien:1w5b) dont nous venons de souli­gner la faiblesse.

JC Craig est en réalité l’auteur prin­cipal de SHARP, un essai de plus grande enver­gure (à l’initiative de Merck Sharp & Dohme) sur une popu­la­tion simi­laire rece­vant un trai­te­ment d’ézéti­mibe (lien:cthb) combinée avec de la simvas­ta­tine (lien:5r9w). La première publi­ca­tion sur cet essai (2010 lien:t8b9) se limite à rappeler l’hypothèse primaire… L’année suivante (2011 lien:ugag), ils affichent les résul­tats concluant à une dimi­nu­tion de 17% du risque de grave acci­dent cardio­vas­cu­laire. Précision : il s’agit d’une dimi­nu­tion rela­tive (en réalité 16%) car le risque absolu est descendu de 13.4% dans le groupe placebo à 11.3% dans le groupe traité. Par ailleurs, aucune inci­dence sur la morta­lité géné­rale n’a été mesurée signi­fi­ca­ti­ve­ment. Dans la mesure où 50% des graves acci­dents cardio­vas­cu­laires conduisent à un décès, on peut conclure à une plus grande morta­lité des patients traités attri­buable à d’autres causes — autre­ment dit, des effets indé­si­rables. Mais les auteurs se gardent de le mentionner, un « oubli » fréquent dans les études sur les effets des statines. Est‐il avan­ta­geux pour un patient d’éviter un acci­dent cardio­vas­cu­laire mortel si c’est pour avoir un risque supé­rieur ou égal de mourir d’une autre affec­tion provo­quée ou aggravée par le trai­te­ment ?

L’étude SHARP est criti­quée par Berthold HK et al. (2011 lien:na9g) qui soulignent que l’association d’ézétimibe et de simvas­ta­tine ne procure aucune infor­ma­tion sur l’effet d’un des médi­ca­ments. L’essai ne démontre pas l’efficacité de la statine. Une approche scien­ti­fique rigou­reuse aurait exigé la sépa­ra­tion des patients en quatre groupes : un groupe ézéti­mibe, un groupe simvas­ta­tine, un groupe ézétimibe/simvastatine et un groupe placebo. C’est seulement à cette condi­tion qu’on aurait pu conclure à la supé­rio­rité du trai­te­ment combiné sur chaque médi­ca­ment isolé.

➡ Seul un lecteur malin­ten­tionné pour­rait remar­quer que la simvas­ta­tine (lien:5r9w) était devenue un géné­rique alors que la combi­naison ézétimibe/simvastatine (lien:t3m6) était brevetée et commer­cia­lisée par Merck Sharp & Dohme…

Dans une publi­ca­tion ulté­rieure (Palmer C et al., 2012 lien:qk3n) — de nouveau une méta‐analyse, cette fois sur 80 essais — JC Craig et ses collègues annoncent que le trai­te­ment par statines serait sans effet sur des patients dyalisés ou ayant eu une greffe de rein, et concluent à une faible (bien que statistiquement signi­fi­ca­tive) réduc­tion de morta­lité cardio­vas­cu­laire et de morta­lité globale chez des patients en début d’insuffisance rénale. Ils recon­naissent toute­fois que les effets indé­si­rables n’ont pas été évalués dans plus de la moitié des études.

Jouer avec les statistiques

Dans son article sur les « falsi­fi­ca­tions » (falla­cies) de la méde­cine moderne, Miller DW (2015 lien:rlre, p. 54) montre à quel point la présen­ta­tion de résul­tats (exacts) peut en biaiser l’interprétation :

Pfizer, dans une publi­cité, proclame : « Le Lipitor réduit le risque de crise cardiaque de 36%», sur la base des résul­tats d’un grand essai rando­misé (ASCOT‐LLA) [Sever P et al., 2004 lien:bkbh] dans lequel 10 305 personnes ont été dési­gnées pour prendre du Lipitor ou un placebo. L’essai a montré que 1.9% des personnes prenant du Lipitor ont subi une crise cardiaque contre 3% du groupe placebo.

En termes de réduc­tion du « risque relatif », le pour­cen­tage indiqué par Pfizer dans l’annonce est correct. (Il est calculé en sous­trayant 1.9 de 3 et en divi­sant la diffé­rence, 1.1, par 3, ce qui donne 36%.) Mais, de manière plus réaliste, l’essai a montré que le Lipitor ne réduit le « risque absolu » d’avoir une crise cardiaque que d’un minus­cule 1.1% (1.9% dans le groupe des statines comparé à 3% dans le groupe placebo). Les enquê­teurs de l’essai sur les statines mettent en exergue une réduc­tion du risque relatif (géné­ra­le­ment de 20 à 40% dans ces essais) plutôt que la faible réduc­tion du risque dans le monde réel (1–2% chez ceux qui prennent des statines).

Les enquê­teurs affichent le risque relatif pour valo­riser l’efficacité des statines. Par contre, ils rapportent les effets indé­si­rables en termes de risque absolu, afin de mini­miser leur ampleur. Par exemple, si 6% du groupe des statines souffrent de diabète au cours d’un essai, comparés à 2% du groupe placebo, ils diront que la prise de statines augmente le risque d’acquérir le diabète de 4%, et non pas un risque relatif de 66% de subir cet effet indé­si­rable.

La distinc­tion entre réduc­tion rela­tive et réduc­tion absolue permet de reca­drer les messages de méde­cine préven­tive adressés au public. Par exemple, il est plus encou­ra­geant — bien que stric­te­ment équi­valent — d’entendre dire que le dépis­tage du cancer colo­rectal diminue de 20% le risque de mourir de cette maladie, que d’apprendre qu’il réduit la morta­lité « seulement » de 3% à 2.4%.

L’utilisation de la réduc­tion rela­tive de risque (RRR, Relative Risk Reduction) pour carac­té­riser le béné­fice d’un trai­te­ment, et de la réduc­tion absolue de risque (ARR, Absolute Risk Reduction) pour carac­té­riser (en les mini­mi­sant) ses effets indé­si­rables, est un biais systé­ma­tique des résumés d’articles décri­vant les essais cliniques de statines, comme l’ont montré Diamond DM & Ravnskov U (2015 lien:dp5y). Ils ajoutent, en citant JUPITER (op.cit. p. 2) :

En outre, l’ARR de 0.41 point de pour­cen­tage était la combi­naison de crises cardiaques mortelles et non fatales. On a peu prêté atten­tion au fait que plus de gens étaient morts d’une crise cardiaque dans le groupe de trai­te­ment. Même des cher­cheurs expé­ri­mentés ont peut‐être négligé cette consta­ta­tion parce que les chiffres n’étaient pas expli­ci­te­ment mentionnés dans le rapport. Il faut sous­traire le nombre de mala­dies coro­na­riennes non fatales du nombre de « n’importe quel infarctus du myocarde » pour voir qu’il y avait 11 crises cardiaques fatales dans le groupe de trai­te­ment, et seulement 6 dans le groupe témoin.

Malgré les effets minus­cules de la rosu­vas­ta­tine rapportés dans la publi­ca­tion, les résul­tats de JUPITER ont été présentés dans les médias comme très impres­sion­nants. Dans un article du maga­zine Forbes, John Kastelein, co‐auteur de l’étude, procla­mait : « C’est spec­ta­cu­laire… Nous avons enfin des données solides » montrant qu’une statine protège d’une première crise cardiaque.

L’utilité clinique (ou effi­cience) d’un médi­ca­ment dans une stra­tégie de préven­tion devrait en réalité être exprimée par le NNT (Number Needed to Treat lien:dey8) qui repré­sente le nombre de patients à traiter pour éviter un acci­dent par an. Dans l’essai JUPITER, une ARR de 0.41% corres­pond donc à un NNT de 100 / 0.41 = 244 patients.

Philippe Even publie dans son ouvrage (2015 lien:l4hy, p. 179–201) les statis­tiques recal­cu­lées de manière cohé­rente dans la méta‐analyse de 26 essais cliniques, afin de les comparer à celles publiées par le CTSU, qui servent de réfé­rence à toutes les recom­man­da­tions offi­cielles. Les publi­ca­tions des essais ne mentionnent jamais le nombre de patients à traiter (NNT). Selon ses calculs, il serait de 100 à 1000 patients ou plus pour écarter un acci­dent par an, et en moyenne 330 (décès : 2000 en préven­tion primaire, 350 en préven­tion secon­daire ; AVC : 900 en PP, 2000 en PS ; acci­dent cardio­vas­cu­laire majeur : 300 en PP, 150 en PS) (op.cit., p. 182). À raison de 500 à 700 euros de trai­te­ment par an pour chaque patient, on peut évaluer le coût de cette préven­tion en France…

Interruption d’un essai

Pour ce qui concerne l’essai clinique ASCOT‐LLA (Sever P et al., 2004 lien:bkbh), l’interruption de l’essai sous prétexte que l’atorvastatine avait prouvé son effi­ca­cité (après 3 ans au lieu de 5) soulève un grave problème métho­do­lo­gique (Devroey D, 2003 lien:ax9f). Cette pratique est fréquente. D’aucuns la comparent à une course de chevaux [dont on aurait] arrêté la course quand le favori des orga­ni­sa­teurs de la course est en tête de course et pas à la fin de la distance totale à parcourir (de Lorgeril M, 2013 lien:8wtg, p. 317)… Diminuer la durée de l’essai permet aussi de gagner du temps sur la période de vali­dité du brevet.

Nous avons vu que l’avantage annoncé de 36% dans l’essai ASCOT‐LLA corres­pon­dait en réalité à une réduc­tion absolue de risque (ARR) de 1.1%. De plus, dans cet essai, aucun béné­fice n’avait été observé chez les patients à haut risque d’accident cardio­vas­cu­laire, y compris ceux qui avaient du diabète, de l’hypertrophie du ventri­cule gauche et une maladie vascu­laire anté­rieure, ou pour les patients jusqu’à 50 ans, ceux qui souf­fraient de dysfonc­tion rénale ou qui présen­taient un syndrome méta­bo­lique. Aucun béné­fice non plus pour les femmes (Diamond DM & Ravnskov U, 2015 lien:ek5v, p. 3).

De Lorgeril M (2013 lien:8wtg, p. 317–321) analyse les condi­tions de réali­sa­tion de Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) (Pedersen TR et al., 1994 lien:y4nb), l’essai clinique multi­cen­trique (94 centres) le plus fréquem­ment cité comme preuve « irré­fu­table » — mais jamais confirmée dans 24 essais ulté­rieurs — de l’efficacité de la simvas­ta­tine (lien:5r9w) en préven­tion secon­daire : la morta­lité cardio­vas­cu­laire en 5 ans avait baissé de 9.3% à 6.1% et la morta­lité globale de 11.5% à 8.2% pour des patients dont les taux de choles­térol total étaient de 2.12 à 3.09 g/l (1993 lien:4j5b). Ici encore, l’essai a été inter­rompu avant la date prévue, et cela dans des condi­tions qui n’étaient pas liées à une hypo­thèse pré‐établie. De Lorgeril écrit (op.cit. p. 317) :

Cette façon de procéder est inac­cep­table. Le doute devient un soupçon quand je lis sur Internet, sous la plume du prin­cipal inves­ti­ga­teur, que l’arrêt de l’essai fut décidé après qu’un nombre précis de décès avaient été atteints. Dans ce cas, les analyses inter­mé­diaires compa­ra­tives étaient parfai­te­ment inutiles. Cela suggère que ce nombre de décès (chiffré [à 440] selon une procé­dure inconnue) aurait été décidé a poste­riori. Nous ne saurons jamais le fin mot de l’histoire.

Poursuivant son analyse (op.cit. p. 318), de Lorgeril évoque la possi­bi­lité que, plutôt qu’une réduc­tion de la morta­lité dans le groupe traité, il ait eu surmor­ta­lité dans le groupe témoin :

Dans 4S on doit aussi envi­sager l’hypothèse que certains centres avec surmor­ta­lité aient été surre­pré­sentés dans le groupe témoin. Cela n’est pas impos­sible car il y a des gradients de morta­lité très impor­tants en Scandinavie. […] Si les centres recru­teurs à faible morta­lité sont surre­pré­sentés dans le groupe traité, on obtient auto­ma­ti­que­ment moins de décès parmi les patients traités sans que le médi­ca­ment n’y soit pour rien. L’asymétrie des centres d’investigation est un biais clas­sique en recherche clinique (on en a un exemple extra­or­di­naire avec l’essai ILLUMINATE) et pour s’en prémunir il est géné­ra­le­ment exigé de « stra­ti­fier » le tirage au sort en fonc­tion des centres recru­teurs de façon à ce que les nombres de patients traités par le placebo ou le médi­ca­ment soient abso­lu­ment équi­va­lents dans chaque centre recru­teur.

À noter que, le 19 mars 2010, la Food and Drugs Administration aux USA a décon­seillé l’utilisation à haute dose (80 mg) de la simvas­ta­tine (lien:5r9w) — qui faisait l’objet de l’essai clinique 4S — en raison du risque trop élevé de déclen­che­ment de myopa­thies (2011 lien:egyj). On peut aussi rappeler que la logis­tique et l’analyse statis­tique de l’étude 4S étaient assu­rées par l’industriel Merck lour­de­ment impliqué dix ans plus tard dans le procès du Vioxx (lien:xrjt).

La recherche de consensus

La pres­sion du marché de l’industrie phar­ma­ceu­tique est très forte, comme l’illustre entre autres cette tenta­tive de Novartis de récom­penser finan­ciè­re­ment les études les plus « parlantes » de ses produits en cardio­logie : son comité inter­na­tional de 11 cardio­logues experts (world‐class peer review panel) s’est auto‐dissous par démis­sion de ses membres lorsque l’absence d’éthique a été dénoncée publi­que­ment (Huston L, 2016 lien:wawu).

Il n’est pas surpre­nant que les experts des groupes de travail de sociétés savantes chargés de la rédac­tion de guides de bonnes pratiques, qui se contentent souvent de balayer un grand nombre de publi­ca­tions en ne lisant que leurs résumés, parviennent à un « consensus » en phase avec les « éléments de langage » des indus­triels de la phar­macie — avec lesquels beau­coup entre­tiennent des liens d’intérêt. On comprend encore mieux pour­quoi la plupart des prati­ciens de santé qui ne lisent aucune publi­ca­tion scien­ti­fique (à supposer qu’ils comprennent l’anglais) se résignent à appli­quer les recom­man­da­tions sans aucun regard critique.

L’idée de fixer une « cible » de 1.0 g/l pour le choles­térol LDL chez les patients à faible risque cardio­vas­cu­laire, ou 0.7 g/l chez ceux à très haut risque, ne repose pas sur une base scien­ti­fique, comme l’ont montré Hayward RA et al. (2006 lien:lxjs ; 2012 lien:5h50). La méta‐analyse de Ravnskov, U et al. (2016 lien:z8ku) révèle même qu’au-delà de 60 ans, la morta­lité serait en asso­cia­tion inverse avec le taux de LDL‐C.

François Pesty écri­vait sur le blog Voix médi­cales (2011 lien:3zig) :

En premier lieu, l’Afssaps elle‐même rappelle dans l’argumentaire de ses recom­man­da­tions [Afssaps, 2005 lien:g7s3], que « les valeurs de la LDL‐cholestérolémie (rete­nues comme objec­tifs théra­peu­tiques) ne sont pas des valeurs expé­ri­men­tales défi­nies par des essais d’intervention ni par des analyses coût‐bénéfice. Elles ont été fixées consen­suel­le­ment (avis d’experts et recom­man­da­tions euro­péennes et inter­na­tio­nales actuelles)». Or, les recom­man­da­tions basées sur des avis d’experts présentent un niveau de preuve très infé­rieur à celles fondées sur des études cliniques. Par ailleurs, l’appel à l’expertise présente le risque de la mauvaise gestion de conflits d’intérêts.

Angell M (2008 lien:cy0h) dévoile le dessous des cartes :

On peut prendre pour exemple le groupe d’experts qui a recom­mandé de baisser dras­ti­que­ment les valeurs dites « normales » de la lipo­pro­téine à basse densité [LDL choles­térol] : il s’agit du National Cholesterol Education Program, spon­so­risé par les National Institutes of Health (NIH), avec le concours de l’American Heart Association et de l’American College of Cardiology. Il s’est avéré par la suite que 9 experts sur 10 avaient des liens finan­ciers avec les firmes qui commer­cia­lisent des statines.

6 – Les statines sont‐elles sans danger ?

Un essai clinique est supposé confirmer ou infirmer une hypo­thèse primaire (lien:vu9f) qui ne peut être que la prédic­tion de l’efficacité d’un trai­te­ment médical. Il serait contraire à l’éthique (et à la loi) de conduire un essai visant à mesurer la toxi­cité d’un médi­ca­ment : on ne peut pas empoi­sonner déli­bé­ré­ment des sujets, même consen­tants ! Il s’ensuit que la toxi­cité, les effets indé­si­rables des médi­ca­ments, ne sont connus qu’en marge d’essais mesu­rant leur effi­ca­cité, ou plus tard à partir de plaintes des patients auprès de leurs méde­cins pres­crip­teurs. Un dispo­sitif de phar­ma­co­vi­gi­lance (lien:h2nb) a pour objet de faire remonter ces signa­le­ments aux auto­rités compé­tentes qui les trans­mettent aux fabri­cants d’un médi­ca­ment, exigeant le cas échéant son retrait du marché.

Exclusion de participants

Dans le cadre d’une étude clinique, les sujets « prédis­posés » à certains effets indé­si­rables du médi­ca­ment sont extraits de l’étude avant le tirage au sort. En général, on ne peut pas en estimer la propor­tion puisque les données cliniques brutes restent inac­ces­sibles (secret indus­triel) même aux agences sani­taires. Sylvain Duval, du Formindep, écrit dans un commen­taire de l’article de Dupagne D (2013 lien:3ekw) :

Les patients retenus pour l’essai, qui déjà ne sont plus repré­sen­ta­tifs du tout d’un patient fran­çais, vont être re‐sélectionnés, lors d’une période de “run in”. Cela permet de trier encore les fragiles, les non‐observants, les bons répon­deurs au médi­ca­ment.

La propor­tion de sujets « into­lé­rants » ainsi exclus de l’étude peut appro­cher les 20–30% : elle était de 26% dans l’étude British Heart Protection (HPS) sur la simvas­ta­tine (Diamond DM & Ravnskov U, 2015 lien:ek5v, p. 4)… Ce qui permet de comprendre que les effets indé­si­rables des statines ne sont en rien négli­geables, bien que déli­bé­ré­ment ignorés ou sous‐évalués. Sylvain Duval (2013 lien:3ekw) signale aussi un biais fréquent sur les effets indé­si­rables :

Pour tromper les méde­cins, le proto­cole va établir des règles extrêmes : le moindre petit inci­dent sera utilisé pour une sortie de l’essai. Cela permet qu’il y ait presque autant d’effets secon­daires dans le groupe « trai­te­ment » que dans le groupe « placebo » (ou contrôle).

Souvent même, comble de l’arnaque, on trouve même plus d’incidents dans le groupe « placebo ».

Description inadéquate des symptômes

Un exposé sur la mesure inadé­quate des effets indé­si­rables est présenté par Philippe Even (2015 lien:l4hy, p. 235–239). Il signale entre autres, lors des essais cliniques, une surveillance médi­cale insuf­fi­sante, souvent seulement par télé­phone, avec des visites seulement tous les six mois, un recen­se­ment des compli­ca­tions par ques­tion­naires écrits à cocher ou télé­pho­niques […] sans claire indi­ca­tion quan­ti­ta­tive des symp­tômes, et des défi­ni­tions dispa­rates de ces effets secon­daires ôtant toute valeur à la compa­raison de diffé­rents essais. La procé­dure du double aveugle étant facile à contourner, comme nous l’avons vu — parce que le bilan lipi­dique permet de détecter les patients sous statine — ces inco­hé­rences servent à avan­tager les sujets traités et inno­center le médi­ca­ment. Parfois même en comp­ta­bi­li­sant plus d’effets indé­si­rables dans le groupe placebo… Even jette un pavé dans la mare (op.cit., p. 239) :

On croit rêver ! 20 ou 30% de compli­ca­tions sont la moitié obli­geant à arrêter les trai­te­ments seraient aussi plus fréquentes sous placebo ! Qui peut y croire, sauf un cardio­logue ?

Comment croire que 30% des hommes et des femmes croisés dans la rue souffrent de myla­gies, myopa­thies, troubles neuro­lo­giques, comme les patients sous placebo des essais cliniques, pour­tant sélec­tionnés en reje­tant ceux qui s’en plaignent ?

Marc Girard (2013 lien:20qi), sur le même sujet :

On met ce qu’on veut dans une base infor­ma­tique, depuis les morts rebap­tisés en « perdus de vue » (ce qui est effec­ti­ve­ment une façon de voir les choses…) aux effets indé­si­rables graves « impu­tables au placebo » (mais oui !) : pour se recen­trer sur les statines, que dire de ces patients (voire : de ces volon­taires sains) sub‐claquants avec des CPK [lien:v738] à 15 000 ou plus codées « éléva­tion enzy­ma­tique », « douleurs muscu­laires », voire « trouble de la fonc­tion rénale » (ce qui est une autre façon de voir les choses) – bref de toutes ces mani­pu­la­tions qui permettent de conclure un déve­lop­pe­ment catas­tro­phique d’emblée en soute­nant sans rire (et sans faire rire les auto­rités) qu’il y a eu MOINS de rhab­do­myo­lyses [lien:1f49] sous produit actif que sous placebo ?

Un repentir de courte durée…

Le direc­teur de l’étude HPS, sir Rory Collins, une sommité en matière d’essais cliniques sur les statines, a reconnu en février 2015 (lien:piwr) que les experts avaient « négligé » d’étudier les effets indé­si­rables des statines. Il admet­tait donc qu’il faudrait repartir des données brutes de tous les essais, et que le rapport bénéfices/risques devrait être corrigé à la lumière de cette révi­sion.

Ce n’était toute­fois qu’un vœu pieux… Un an plus tard, Collins publie dans The Lancet une méta‐analyse cosi­gnée par 27 auteurs (2016 lien:akas) — dont la plupart affichent des liens avec l’industrie phar­ma­ceu­tique. Cette analyse vise à décré­di­bi­liser les études concluant à un rapport bénéfices/risques défa­vo­rable des trai­te­ments par statines. L’article a fait l’objet de vives critiques par un groupe d’experts inter­na­tio­naux, parmi lesquels le cardio­logue Aseem Malhotra (lien:3d2a, voir l’article Malhotra A et al., 2016 lien:8mxt).

Pas de suivi à long terme

Une autre diffi­culté pour l’évaluation de la toxi­cité d’un médi­ca­ment réside dans la durée d’exposition. De Lorgeril M (2015 lien:588e, p. 68–69) écrit :

La durée moyenne d’un essai clinique est de 4 ou 5 ans. Si cette durée peut suffire pour montrer l’efficacité (y compris tran­si­toire) d’un médi­ca­ment, elle est beau­coup trop brève pour faire appa­raître un diabète ou un cancer. Il ne faudra pas moins de 10 années, voire 20 ans, pour qu’une diffé­rence signi­fi­ca­tive appa­raisse entre le groupe traité et le groupe placebo. […]

Seules l’épidé­mio­logie d’observation [lien:cfir] et la phar­ma­co­vi­gi­lance [lien:h2nb] permettent, après un certain temps, de conclure qu’un médi­ca­ment a peu (ou pas) d’effets toxiques.

De Lorgeril pour­suit (op.cit. p. 71–72) en expli­quant pour­quoi la toxi­cité des statines fait l’objet de vives contro­verses, notam­ment en ce qui concerne le risque de cancer. Le choles­térol (lien:600f) est un élément indis­pen­sable à notre méta­bo­lisme :

[A]voir un choles­térol élevé … est associé à une forme de protec­tion contre diffé­rentes mala­dies. Or, après 2 ou 3 ans d’exposition à la statine, on proclame que les statines protègent de nombreuses mala­dies (du cancer par exemple). […]

Cette protec­tion n’est qu’apparente, ce que l’on mesure en réalité c’est la protec­tion dont les personnes béné­fi­cient grâce à des décen­nies passées avec un choles­térol élevé.

Quelques années plus tard, la « protec­tion » a disparu, selon de Lorgeril, et fina­le­ment, après 7, 8 ou 9 ans d’exposition à la statine, l’effet toxique de la statine peut plei­ne­ment s’exprimer aux yeux des épidé­mio­lo­gistes (op.cit. p. 73).

Les mêmes processus et biais d’interprétation s’appliquent à des troubles cogni­tifs et des mala­dies neuro­dé­gé­né­ra­tives comme Alzheimer et Parkinson (op.cit. p. 138–140).

C’est normal à votre âge !

Les statines étant le plus souvent pres­crites à des personnes âgées, leurs effets indé­si­rables, notam­ment les douleurs muscu­laires (jusqu’à 30% des cas) qui peuvent aller de simples myal­gies (lien:6lok) à des tendi­nites (lien:u1zr) ou des douleurs arti­cu­laires, sont le plus souvent attri­buées à « l’âge ». Selon Even P (2015 lien:l4hy, p. 244) :

Ces compli­ca­tions sont proba­ble­ment liées aux efforts de tension des cellules muscu­laires, à la fragi­li­sa­tion de leurs membranes et à l’inhibition de la voie du méva­lo­nate [lien:9wow], avec pour consé­quence l’altération de la synthèse de la créa­tine kinase [lien:v738] et de l’ubiqui­none [lien:u5h3] et de la four­ni­ture d’énergie.

Quand le lien avec la pres­crip­tion de statine est reconnu, suite à l’interruption du trai­te­ment ou la dimi­nu­tion de son dosage, on accepte ces douleurs comme le prix à payer pour l’effet mira­cu­leux de réduc­tion du risque d’accident cardio­vas­cu­laire… Or de nombreux cas de rhab­do­myo­lyse (lien:1f49) (sévère nécrose des muscles se compli­quant fréquem­ment d’insuffisance rénale) sont rapportés. Ils sont à l’origine de décès pour la plupart classés parmi les décès causés par une insuf­fi­sance rénale aiguë (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 84).

De manière géné­rale, tout trai­te­ment entraî­nant des douleurs muscu­laires met en péril la mobi­lité du patient, indis­pen­sable à son main­tien en bonne santé. Cette perte d’autonomie est fréquem­ment sous‐estimée chez une personne « cardiaque » car elle est attri­buée à son âge et son handicap cardio­vas­cu­laire plutôt qu’aux effets indé­si­rables du trai­te­ment « protec­teur ». Or la Société euro­péenne de cardio­logie recon­naît une préva­lence de symp­tômes muscu­laires asso­ciés aux statines évaluée de 7% à 29% (Stroes ES et al., 2015 lien:s9uf).

La dimi­nu­tion de l’activité physique entraîne une fonte muscu­laire — une sarco­pénie (lien:2fso) — qui accentue l’invalidité et provoque des chutes souvent fatales chez les personnes âgées (voir mon article Vivre bien et longtemps).

Par manque d’exercice, la personne peut souf­frir d’hypertension arté­rielle et de troubles du rythme, notam­ment la fibril­la­tion auri­cu­laire (lien:isyw) qui est une cause fréquente d’acci­dent vascu­laire céré­bral (lien:jrzg) (op.cit. p. 90, 143–144).

Un article de Golomb BA & Evans MA (2008 lien:pnfb) passe en revue la litté­ra­ture sur les effets indé­si­rables des statines, mettant en évidence un méca­nisme mito­chon­drial [lien:alc0] dans ces effets :

Des preuves conver­gentes appuient une fonda­tion mito­chon­driale pour les effets indé­si­rables muscu­laires asso­ciées aux statines, et des consi­dé­ra­tions théo­riques et empi­riques suggèrent que la dysfonc­tion mito­chon­driale peut égale­ment sous‐tendre de nombreux effets indé­si­rables non muscu­laires des statines.

Les mito­chon­dries (lien:alc0) sont des orga­nites (lien:g2gs) que l’on trouve dans le cyto­plasme (lien:7gdc) de toutes les cellules du corps, à l’exception des cellules sanguines (voir mon article Cancer - sources). Elles jouent un rôle vital de « poumons éner­gé­tiques » de nos cellules. Un effet indé­si­rable des statines, encore peu docu­menté, est d’en accé­lérer le vieillis­se­ment.

Les mala­dies oculaires ne sont pas épar­gnées : dans l’étude de Leuschen J et al. (2013 lien:bv17) portant sur 46 249 patients de 30 à 85 ans, la consom­ma­tion de statines a augmenté de 27% l’incidence de cata­ractes (lien:ghg8). Le cas de la dégé­né­res­cence macu­laire liée à l’âge (DMLA lien:fij6) reste ouvert, les conclu­sions des études étant diver­gentes (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 146–147).

Les effets se révé­lant tardi­ve­ment peuvent être assi­milés à une forme de démence sénile. Le député Claude Malhuret s’insurge : « Le jour où toutes ces personnes âgées qui consomment des statines et autres somni­fères vont mourir d’un acci­dent médi­ca­men­teux, personne ne va s’en occuper ou bien même s’en soucier. Elles seront mortes de vieillesse, comme tout le monde !» (Lefèvre S, 2016 lien:o8f0). Ce constat a été repris par les médias grand public, bien que de manière sélec­tive — et de facto favo­rable aux nouveaux médi­ca­ments — car on l’a réduit à une agita­tion de surface autour d’affaires média­ti­sées. Une média­ti­sa­tion qui peut être à son tour sélec­tive, voire mani­pulée pour servir de leurre, comme le dénonce Marc Girard (2017 lien:b8s7) dans ses articles sur l’affaire du Mediator. Au sujet des médi­ca­ments dange­reux pour les personnes âgées, Girard (2011 lien:0g7l) ajoute :

Au constat des innom­brables effets indé­si­rables provo­qués par des théra­peu­tiques d’intérêt plus qu’incertain, on s’empresse d’ajouter d’autres médi­ca­ments censé­ment « correc­teurs » et qui aggravent encore l’ensemble. […]

Pour un profes­sionnel de santé, il est utile de savoir que, le plus souvent, une « dépres­crip­tion » de statine chez un patient en soin palliatif améliore la qualité du temps qui lui reste à vivre (Kutner JS et al., 2015 lien:7fzk), selon le score de McGill (Cohen SR et al., 1995 lien:wh8k).

Maladies neurodégénératives

La ques­tion du déclen­che­ment de neuro­pa­thies (lien:j7u1) sous l’effet des statines reste ouverte (Lei Q et al., 2014 lien:3dsq) :

De plus en plus de preuves indiquent que les statines peuvent avoir des effets néga­tifs poten­tiels sur les mala­dies asso­ciées au système nerveux, y compris les myopa­thies, la neuro­pa­thie péri­phé­rique, l’hémorragie intra­cé­ré­brale (HIC) et d’autres mala­dies du système nerveux central (défi­cience cogni­tive, dépres­sion, troubles du sommeil, cauche­mars et maux de tête).

Ce constat peut être étendu à des désordres cogni­tifs tels que la dépres­sion, le suicide ou l’agres­si­vité. Dans une méta‐analyse, Muldoon MF et al. (1990 lien:vavm) ont mesuré une augmen­ta­tion signi­fi­ca­tive des décès par acci­dent, suicide ou actes violents des personnes trai­tées. Ils ont aussi observé le compor­te­ment plus agressif de singes chez qui on avait diminué le choles­térol.

L’étude rétros­pec­tive de Huang X et al. (2015 lien:mkhq) a montré que :

[…] l’administration de statines était asso­ciée à une augmen­ta­tion signi­fi­ca­tive du risque de maladie de Parkinson (odd ratio = 2.39) [dans les 9 années] après ajus­te­ment sur le choles­térol global et autres facteurs de confu­sion. Réciproquement, un taux de choles­térol plus élevé était associé à un moindre risque de maladie de Parkinson après ajus­te­ment sur l’utilisation de statines et autres facteurs de confu­sion. […] Ces données contre­disent l’hypothèse que les statines protè­ge­raient contre la maladie de Parkinson.

D’autres exemples illus­trant des troubles des systèmes nerveux central et péri­phé­rique sont décrits par Diamond DM & Ravnskov U (2015 lien:ek5v, p. 6–7) ainsi que Graveline D (2015 lien:42sx, p. 8–9). Malheureusement, ces désordres sont classés dans de multiples caté­go­ries, ce qui permet d’afficher pour chacun une faible proba­bi­lité.

Les myopa­thies sont l’effet indé­si­rable le plus fréquent chez les sujets traités avec des statines. Diamond DM & Ravnskov U écrivent (2015 lien:ek5v, p. 5–6) :

Cependant, dans presque tous les rapports des essais de statine il est dit que les dété­rio­ra­tions de muscles se produisent chez moins de 1% des sujets traités. Pour atteindre ce chiffre, les auteurs n’ont enre­gistré que des lésions muscu­laires chez les patients présen­tant une forte créa­tine kinase (CK) [lien:v738], et une CK élevée est définie comme une valeur 10 fois supé­rieure à la limite supé­rieure normale dans deux déter­mi­na­tions succes­sives. Une ques­tion perti­nente est ce qui se passe après de nombreuses années de trai­te­ment par statine avec les muscles de personnes dont la CK est « seulement » neuf fois plus élevée que la normale ? De plus, les personnes atteintes de statines peuvent avoir des problèmes muscu­laires bien que leur CK soit normale […] et même les personnes sous statines sans symp­tômes peuvent avoir des signes micro­sco­piques de lésions muscu­laires.

Des obser­va­tions sur les effets indé­si­rables des statines sont collec­tées sur un site de l’Université de Californie (lien:yupz) construit dans le prolon­ge­ment de l’étude rando­misée Statin Effects Study sur la popu­la­tion de San Diego, avec le soutien finan­cier du National Institute of Health.

Les points essen­tiels et réfé­rences impor­tantes sur ce sujet ont été résumés par Donald W Miller (2015 lien:rlre) dans le Journal of American Physicians and Surgeons et en fran­çais par Sylvain Duval sur le site du Formindep (2015 lien:30vx).

La pomme et le médecin…

Source : lien:qo0u

Des études rando­mi­sées (lien:axd7) menées avec rigueur ont conduit à des compa­rai­sons amusantes (citées dans Even P, 2015 lien:l4hy, p. 147) entre l’efficacité des statines et celles d’ingrédients ordi­naires d’un mode de vie sain : boire quelques verres d’eau ou manger une pomme. Briggs ADM et al. (2013 lien:5fay) concluent par exemple, avec un sens britan­nique de l’humour au second degré :

Nous esti­mons que 5,2 millions de personnes sont admis­sibles au trai­te­ment par statine au Royaume‐Uni, avec un supplé­ment de 17,6 millions de personnes qui serait offert si elle était recom­mandée comme mesure de préven­tion primaire pour tous les adultes de plus de 50 ans. Plus d’adultes se tradui­rait par une réduc­tion du nombre annuel de décès vascu­laires de 9400 (inter­valle de confiance à 95% de 7000 à 12 500).

Le tableau 2 montre le régime quoti­dien de base et le régime alimen­taire après l’inclusion d’une pomme par jour (en suppo­sant que la consom­ma­tion de calo­ries ne soit pas modi­fiée). En appli­quant ce régime à […] 70% des 22 millions de personnes au Royaume‐Uni âgées de plus de 50 ans, nous esti­mons le nombre annuel de décès vascu­laires évités ou retardés à 8500 (inter­valle de confiance à 95% de 6200 à 10 800). On prévoit que la pres­crip­tion de statines chez les personnes de plus de 50 ans entraîne 1200 cas de myopa­thie en excès, 200 cas de rhab­do­myo­lyse [lien:1f49] et 12 300 diag­nos­tics de diabète sucré [lien:a3u9]. Le coût total du trai­te­ment par statines à partir du médi­ca­ment seul est estimé à 180 millions de livres (217 millions d’euros, 295 millions de dollars) contre 260 millions de livres pour les pommes.

Les effets indé­si­rables (myopa­thie etc.) des statines comp­ta­bi­lisés de manière fortuite ne sont donc que le « ver dans le fruit»… À méditer avec cette conclu­sion de Philippe Even (2015 lien:l4hy, p. 234) :

Leurs effets néga­tifs sont presque aussi peu visibles que les effets posi­tifs qu’on leur prête. Pas de molé­cule dont il soit aussi diffi­cile d’établir le rapport bénéfice‐risque. Surtout quand on ne souhaite pas le faire.

La balle est dans le camp des méde­cins géné­ra­listes qui suivent les patients sous trai­te­ment et qui les connaissent, eux, leur envi­ron­ne­ment et leur histoire. Rien à attendre des cardio­logues et des méde­cins hospitalo‐universitaires. Seuls des géné­ra­listes, informés des risques, pour­ront poser les ques­tions et y répondre. C’est de l’interaction d’un patient avec son envi­ron­ne­ment physique, mental et affectif qu’il s’agit. Ce ne sont pas les RCT [essais rando­misés contrôlés] ni les hôpi­taux qui y répon­dront. Il y a un bel avenir pour la recherche clinique des géné­ra­listes. À eux de le saisir, dans l’intérêt de leurs malades, à l’image de la thèse récente de Fr. Stambach, dirigée par Ph. Nicot sur les diabètes [lien:a3u9] induits par les statines [2014 lien:vip2]. Un exemple pour tous. En parti­cu­lier pour les diabé­to­logues, tel le Pr Grimaldi, et pour la HAS.

7 – Statines et diabète

Dans l’étude JUPITER citée plus haut, l’effet diabé­to­gène de la rosu­vas­ta­tine (Crestor® lien:ax0h) a été mis en évidence avec une telle inten­sité qu’il pour­rait être la véri­table raison de l’interruption anti­cipée de l’essai clinique. Nous avons vu que Cederberg H et al. (2015 lien:vod1) avaient évalué à 46% l’augmentation rela­tive de nouveaux diabètes de type 2 (lien:a3u9) avec d’autres statines. Cette augmen­ta­tion a été de 87% dans l’étude rétros­pec­tive TRICARE sur 25 970 jeunes mili­taires améri­cains, qui signale par ailleurs 2.5 fois plus de compli­ca­tions (Mansi I et al., 2015 lien:ayz3). La thèse de Frédérick Stambach (2014 lien:vip2) est consa­crée aux effets diabé­to­gènes des statines. Il écrit dans sa conclu­sion :

À notre connais­sance il n’y a eu aucune infor­ma­tion déli­vrée aux profes­sion­nels de santé au sujet de ce nouvel effet indé­si­rable, de la part des auto­rités sani­taires fran­çaises. […] La décou­verte de cet effet secon­daire après 25 ans de commer­cia­li­sa­tion (alors qu’il s’agit des molé­cules les plus vendues au monde), à partir de données qui n’avaient pas été publiées, inter­roge sur de poten­tiels conflits d’intérêts, et rappelle la néces­sité d’avoir accès à toutes les données brutes. […] Une actua­li­sa­tion complète de l’information dispo­nible pour les profes­sion­nels de santé et les patients serait néces­saire.

➡ Si votre médecin trai­tant ne lit pas l’anglais, signalez‐lui pour commencer la thèse de Stambach (2014 lien:vip2)

Il est édifiant d’énumérer les euphé­mismes dans une recom­man­da­tion de l’Agence natio­nale de sécu­rité du médi­ca­ment (ANSM, 2014 lien:3q2q) qui évoque sans la nommer une asso­cia­tion entre la prise de statines et le déclen­che­ment d’un diabète (lien:a3u9) :

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe phar­ma­co­lo­gique, augmen­te­raient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyper­gly­cémie néces­si­tant l’instauration d’un trai­te­ment anti­dia­bé­tique.

Cet argu­ment est repro­duit à l’identique par Jean‐Luc Harousseau, président de la Haute auto­rité de santé, dans une commu­ni­ca­tion que Philippe Even (2015 lien:l4hy, p. 261) qualifie d’ « aussi jésuite que cour­te­li­nesque ».

En 2012, les agences euro­péennes et améri­caines du médi­ca­ment ont reconnu un effet diabé­to­gène des statines et ordonné aux fabri­cants de l’inscrire dans la liste des effets indé­si­rables de ces médi­ca­ments, injonc­tion sans effet à ce jour (septembre 2017)…

L’épidémie de diabète de type 2 (lien:a3u9) qui sévit dans les pays indus­tria­lisés pour­rait donc être en partie accen­tuée par la pres­crip­tion systé­ma­tique de statines. N’oublions pas que le diabète est un facteur de risque de patho­lo­gies rénales et oculaires (prin­ci­pale cause de cécité) ainsi que de cancer. De plus, on commence à voir appa­raître dans les études épidé­mio­lo­giques de popu­la­tions trai­tées par statines d’autres patho­lo­gies favo­ri­sées par le diabète : les dépres­sions, les patho­lo­gies osseuses et les déclins cogni­tifs du vieillis­se­ment, voire les états démen­tiels (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 109).

En dépit de ces constats, de nombreux diabé­to­logues — à l’instar de l’ANSM (lien:wtej) en France — conti­nuent à postuler que les statines seraient « protec­trices » du diabète de type 2 (lien:a3u9), s’appuyant entre autres sur l’étude multi­fac­to­rielle STENO‐2 de Gæde P et al. (2003 lien:385p) qui couvrait seulement 160 sujets sur de multiples stra­té­gies préven­tives, parmi lesquels l’arrêt du tabac, la pratique d’exercice et des conseils nutri­tion­nels…

Les statines sont aussi respon­sables de syndromes prédia­bé­tiques comme l’insu­li­no­ré­sis­tance (lien:dlmy) (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 108), ainsi que d’hypo­go­na­disme (lien:rad8) (déficit en testo­sté­rone lien:awy2) à la source de troubles de l’érection et de chute de libido chez les hommes mais aussi chez les femmes (op.cit., p. 117–118). En dimi­nuant le choles­térol, elles peuvent aggraver une carence en vita­mine D, avec pour consé­quence une augmen­ta­tion des facteurs de risques de nombreuses mala­dies chro­niques (voir mon article Vitamine D).

Okuyama H et al. (2015 lien:lmoy) exposent les méca­nismes phar­ma­co­lo­giques qui, de leur point de vue, expliquent l’échec des statines en matière de préven­tion d’accidents cardio­vas­cu­laires :

Contrairement à la croyance actuelle que la réduc­tion du choles­térol avec les statines diminue l’athé­ro­sclé­rose [lien:mnd6], nous présen­tons une pers­pec­tive que les statines peuvent provo­quer la calci­fi­ca­tion des artères coro­naires et agir comme des toxines mito­chon­driales [lien:alc0] qui altèrent la fonc­tion muscu­laire dans le cœur et les vais­seaux sanguins par l’épuisement de la coen­zyme Q10 [lien:uy2s] et du Hème A [lien:qu9h], pertur­bant la produc­tion d’ATP [lien:6qeo]. Les statines inhibent la synthèse de la vita­mine K2 [lien:1p65], le cofac­teur de l’activation de la Gla‐protéine [lien:yn4u] matri­cielle qui à son tour protège les artères de la calci­fi­ca­tion. Les statines inhibent la biosyn­thèse des protéines conte­nant du sélé­nium, dont la gluta­thion peroxy­dase [ien:ohhu] qui sert à supprimer le stress peroxy­datif [lien:5gjv]. Une alté­ra­tion de la biosyn­thèse de la sélé­no­pro­téine [lien:9vht] peut être un facteur d’insuffisance cardiaque conges­tive, rappe­lant les cardio­myo­pa­thies [lien:g5ct] dila­tées obser­vées avec une carence en sélé­nium. Ainsi, l’épidémie d’insuffisance cardiaque et d’athérosclérose qui sévit dans le monde moderne peut para­doxa­le­ment être aggravée par l’utilisation géné­ra­lisée des statines. Nous propo­sons que les lignes direc­trices actuelles sur le trai­te­ment par statines soient rééva­luées de façon critique.

8 – Les statines protègent‐elles du cancer ?

La détec­tion directe d’un effet cancé­ri­gène (ou protec­teur) des statines en expé­ri­men­ta­tion humaine exige­rait un suivi sur plusieurs décen­nies qui n’est pas compa­tible avec des études cliniques menées sur 3 à 5 ans. Toutefois, l’analyse minu­tieuse des taux de morta­lité par cancer dans certains essais cliniques de statines révèle une augmen­ta­tion dans le groupe d’intervention (par rapport au groupe placebo) suggé­rant que ces patients ont pu être victimes de la progres­sion d’une tumeur « dormante », sans mani­fes­ta­tion clinique décelée avant l’essai.

Les pages 165 à 184 de l’ouvrage de Michel de Lorgeril (2015 lien:588e) révèlent les tenta­tives infruc­tueuses de réha­bi­li­ta­tion des médi­ca­ments anti­cho­les­térol (statines et ézéti­mibe) dans des méta‐analyses qui falsi­fient l’interprétation des résul­tats des études citées. Nous avons déjà cité l’essai SHARP (2010 lien:t8b9 et 2011 lien:ugag) combi­nant l’ézétimibe et la simvas­ta­tine. Comparés avec SEAS et IMPROVE‐IT dans l’espoir de réha­bi­liter l’ézétimibe, les chiffres des trois essais signalent néan­moins une augmen­ta­tion de la morta­lité par cancer, en moins de 3 ans, chez les patients traités (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 170).

Quatre autres exemples d’essais cliniques de statines affi­chant dans leurs résul­tats une plus grande inci­dence de cancers chez les sujets traités sont analysés dans Diamond DM & Ravnskov U (2015 lien:ek5v, p. 4–5) : CARE, PROSPER, HPS, SEAS.

Au début des années 2000, des études affir­maient que « les statines dimi­nuent le risque de cancer » (jusqu’à 50% pour le cancer colo­rectal), mais l’impossibilité de repro­duire cet effet a fait dire par la suite (toujours sur la base de méta‐analyses) que « les statines n’ont pas d’effet sur le risque de cancer » (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 172 ; Coogan PF et al. 2002 lien:4pqp). Des essais cliniques conti­nuaient par contre à signaler une augmen­ta­tion de la morta­lité par cancer (op.cit. p. 174) :

Le premier essai testant une statine (la pravas­ta­tine) et qui ait révélé son effet cancé­ri­gène est l’essai CARE. Il y eut plus de cancers du sein [4%] dans le groupe traité avec la statine. Les inves­ti­ga­teurs préten­dirent que c’était un effet du hasard et que d’ailleurs d’autres essais en cours (avec la même statine) n’émettaient pas le même signal. Les autres essais en cours avaient inclus très peu de femmes et n’avaient donc aucune chance de détecter un « signal cancer » du sein ! La ficelle est si grosse qu’on se demande comment la commu­nauté médi­cale a pu avaler de telles couleuvres…

[…] Depuis CARE, une femme ayant eu un cancer du sein ne sera jamais recrutée dans un essai clinique testant des médi­ca­ments anti­cho­les­térol ; même si elle est consi­dérée guérie.

Incidence des cancers en fonc­tion du taux de choles­térol LDL‐C
Source : Alsheikh‐Ali, AA et al. (2008 lien:3w92)

La méta‐analyse de Alsheikh‐Ali AA et al. (2008 lien:3w92) mérite une atten­tion parti­cu­lière pour son inter­pré­ta­tion des résul­tats (voir figure ci‐contre). J’emprunte quelques commen­taires à de Lorgeril M (2015 lien:588e, p. 177–179).

Les cher­cheurs ont affiché la rela­tion entre le taux de lipo­pro­téines LDL‐C (le « mauvais » choles­térol) et l’incidence de cancers dans 15 essais cliniques de statines. Les aires des cercles corres­pondent aux nombres de parti­ci­pants et reflètent donc l’importance rela­tive de chaque essai. Les résul­tats pour les patients sous statine sont affi­chés en noir, et ceux des groupes placebo en rouge. Il est clair que, dans les deux cas, un plus grand taux de LDL‐C corres­pond à une moindre inci­dence de cancers — autre­ment dit, le « mauvais choles­térol » est protec­teur du cancer, que l’on soit ou non sous statine, ce qui est maté­ria­lisé en moyenne par l’inclinaison des droites noire et rouge. Mais les auteurs raisonnent diffé­rem­ment : puisque la courbe du groupe statine (en noir) n’est pas déplacée vers le haut par rapport à celle du groupe placebo (en rouge), ils se contentent d’écrire que les statines « n’augmentent pas le risque de cancer»…

Chacun voit midi à sa porte ! Car l’effet cancé­ri­gène n’avait quasi­ment aucune chance d’être mesuré dans des études cliniques conduites sur 0.9 à 6.1 années (lien:3w92, p. 1143). Dans une version anté­rieure de cette analyse (2007 lien:t3m3), les auteurs avaient eu le courage de conclure que les béné­fices cardio­vas­cu­laires de l’abaissement du taux de LDL‐C [par des statines] sont en partie annulés par l’augmentation de risque de cancer.

L’effet cancé­ri­gène des trai­te­ments visant à abaisser le choles­térol appa­raît clai­re­ment, et de manière inquié­tante, dans les études récentes corres­pon­dant à une expo­si­tion aux statines pendant plus d’une dizaine d’années. De Lorgeril M (2015 lien:588e, p. 181–183) cite les publi­ca­tions de McDougall JA et al. (2013 lien:glj5) pour deux formes de cancer du sein, Nordström T et al. (2015 lien:pofy) pour le cancer (grave) de la pros­tate, et Hung SH et al. (2014 lien:aiyk) pour le cancer de la thyroïde (chez les femmes seulement). Sur une période de dix ans, le risque de cancer du sein est presque doublé, celui de grave cancer de la pros­tate augmenté de 25% en cinq ans, et celui de cancer de la thyroïde chez les femmes de 43%.

9 – Effets pléiotropes des statines

Effet pléio­trope d’un médi­ca­ment : qui se mani­feste indé­pen­dam­ment de son prin­cipal effet.

Les recom­man­da­tions récentes de l’American Heart Association (2013 lien:3jl7) préco­nisent de ne plus tenir compte des taux de choles­térol pour la pres­crip­tion de statines ; elle devrait se faire au cas par cas, certaines statines corres­pon­dant mieux à certains profils cliniques :

Pour les patients prenant des statines, les recom­man­da­tions disent qu’ils n’ont plus besoin de cibler leur choles­térol LDL vers un taux spéci­fique — une diffé­rence impor­tante avec la façon dont les méde­cins ont traité le choles­térol pendant des années. Alors que la recherche montre clai­re­ment que l’abaissement des LDL diminue le risque de crise cardiaque et d’accident vascu­laire céré­bral, il n’y a aucune preuve pour soutenir qu’une valeur de cible est la meilleure.

Le message impli­cite est que les statines exer­ce­raient un effet protec­teur des mala­dies cardio­vas­cu­laires quelle que soit la dimi­nu­tion du LDL. On parle donc ici d’effets pléio­tropes.

On recon­naît ainsi aux statines un effet anti‐inflammatoire, invo­quant une expli­ca­tion parti­cu­lière du méca­nisme de l’athérosclérose. Miller DW (2015 lien:rlre, p. 55) écrit à ce sujet :

Russell a démontré que l’athé­ro­sclé­rose [lien:mnd6] est un processus inflam­ma­toire chro­nique et fibro­pro­li­fé­ratif, qui n’est pas fonda­men­ta­le­ment diffé­rent de celui qu’on retrouve dans la cirrhose, l’arthrite rhuma­toïde et la pancréa­tite chro­nique. Le faible béné­fice conféré par les statines en termes de maladie cardio­vas­cu­laire athé­ro­sclé­ro­tique est dû à leurs effets anti‐inflammatoires non hypo­li­pi­dé­miants. Parmi ceux‐ci, on retrouve en parti­cu­lier leur capa­cité à supprimer le facteur nucléaire kappa B (NF‐κB lien:jxk2), un facteur de trans­crip­tion consis­tant à inten­si­fier la réponse inflam­ma­toire.

Rohilla A et al. dési­gnent les effets pléio­tropes comme un boule­vard pour la cardio­pro­tec­tion en citant un grand nombre de travaux (2016 lien:fmn7)… Un problème majeur est que ces études mettent en exergue des effets margi­naux de protec­tion sans véri­fier l’incidence sur l’espérance de vie des patients, ce qui était le plus attendu en matière de cardio­pro­tec­tion. Elles tiennent en effet pour acquis que les statines sont effi­caces pour dimi­nuer la morta­lité géné­rale. D’autre part, nous l’avons vu, elles font l’impasse sur les effets indé­si­rables de ces mêmes statines.

L’utilisation à large échelle d’un médi­ca­ment détourné de son utili­sa­tion initiale pour ses seuls effets pléio­tropes a drama­ti­que­ment montré ses limites dans l’affaire du Mediator (lien:4kqg). On peut s’attendre, au niveau d’utilisation des statines (plus de 10% des Français), à un scan­dale sani­taire d’une ampleur bien plus consi­dé­rable.

Prenons l’exemple d’une statine (pravas­ta­tine, lien:a5km) qui m’a été pres­crite malgré un taux de LDL infé­rieur à 1.2 g/l le jour de la pres­crip­tion. Le seul essai de cette statine mené à grande échelle par un labo­ra­toire indé­pen­dant (ALLHAT‐LLT, 2002 lien:ksap) ne consta­tait aucune diffé­rence signi­fi­ca­tive entre la pravas­ta­tine et les groupes de soins habi­tuels dans la morta­lité toutes causes confon­dues ou la morta­lité par maladie cardio­vas­cu­laire incluant mortelle et non mortelle.

Justification qui m’a été donnée : les effets pléio­tropes de ce médi­ca­ment. Or, ceux‐ci n’ont été détectés qu’en expé­ri­men­ta­tion animale — rats et lapins (Rohilla A et al., 2016.lien:fmn7) — et donc en l’absence d’essai rando­misé contrôlé avec groupe témoin sur des humains… Alors que ses effets secon­daires sont consi­dé­rables. Selon les sources offi­cielles (Cerner Multum et Bristol‐Myers Squibb, lien:vlz1) : douleurs muscu­laires (jusqu’à 24.9% des patients), nausées et vomis­se­ments (jusqu’à 10.5%), douleurs dans la poitrine (jusqu’à 10%), maux de tête et vertiges (jusqu’à 10%), infec­tion des voies respi­ra­toires (jusqu’à 21.2%), derma­tites (jusqu’à 10%), angine de poitrine (jusqu’à 10%), vision trou­blée (jusqu’à 10%), insomnie, anxiété et dépres­sion (jusqu’à 10%), infec­tions du canal urinaire (jusqu’à 10%) etc.

La notice de l’ANSM (lien:wueo) repro­duit cette liste d’effets indé­si­rables, mais sans les taux d’incidence, avec pour tout aver­tis­se­ment : « La plupart des effets indé­si­rables rapportés sont peu fréquents » !

Il y a quand même une bonne nouvelle… si l’on peut dire : cette statine n’est pas de celles les plus à risque de déclen­che­ment de diabète de type 2 (lien:a3u9) — augmen­ta­tion rela­tive de risque jusqu’à 46% pour d’autres, selon Cederberg H et al. (2015 lien:vod1).

Les marchands de statines ne baissent jamais la garde, car récem­ment la presse s’est fait large­ment écho d’une « prolon­ga­tion » de l’étude WOSCOP (No authors, 1996 lien:u96l) sur la pravas­ta­tine qui conclut qu’en préven­tion primaire, les statines réduisent la morta­lité coro­na­rienne de 28 % chez les hommes ayant un taux élevé de LDL‐cholestérol (lien:j0jl). À noter que le scoop sur cette « étude récente » sent le réchauffé car elle avait été publiée trois ans plus tôt (O’Riordan M, 2014 lien:41og)…

Voici un commen­taire de Dr. L. Vercoustre publié sur Le Quotien du Médecin (09/09/2017) :

Encore une intox au sujet des statines. Voilà qu’on exhume une vieille étude. Je rappelle que l’étude WOSCOP date de 1991. C’est la seule étude qui a montré l’efficacité des statines sur la morta­lité cardio­vas­cu­laire.

Cette étude avait été réalisée bien avant l’affaire du VIOXX. Après l’épisode VIOXX, plus aucune ne montrera l’efficacité des statines pour dimi­nuer la morta­lité CV, de nouvelles règles de contrôle des études ayant été impo­sées après l’affaire du VIOXX.
L’étude WOSCOP avait été sévè­re­ment criti­quée.

Environ 30% des patients inclus dans l’essai ont été perdus de vue. Les taux cumu­la­tifs de retrait du trai­te­ment dans les groupes placebo et Pravastatine étaient respec­ti­ve­ment de 14,9 % et 15,5 % respec­ti­ve­ment la 1ere année ; à 19,1 % et 19,4 % la 2eme année ; 22,5 % et 22,7 % la 3eme année ; 25,2 % et 24,7 % la 4eme année 4 puis 30,8 % et 29,6 % la 5eme année. Sans que les auteurs de l’étude puissent fournir une expli­ca­tion convain­cante. Ceci est un biais majeur qui diminue forte­ment l’intérêt de cette étude car en sciences, tout ce qui n’est pas expliqué (même par un début de piste) est haute­ment suspect.

Par ailleurs depuis l’étude WOSCOP d’autres études relatent une augmen­ta­tion des cas de cancers dus aux statines en général, et à la pravas­ta­tine en parti­cu­lier, … Notamment des cancers de la pros­tate.

Autre effet secon­daire indé­si­rable de l’étude WOSCOP, une augmen­ta­tion de plus de 43% dans le groupe pravas­ta­tine des décès par AVC

Michel de Lorgeril commente sur son blog :

Cette étude publiée dans la revue offi­cielle de la Société Américaine de Cardiologie (AHA), cosi­gnée par de « pres­ti­gieux » auteurs et que personne dans la Nomenklatura univer­si­taire ici et ailleurs ne conteste est un magni­fique témoi­gnage… de ce que nous savions déjà : ils ne comprennent rien aux sciences médi­cales, en parti­cu­lier à l’essai clinique, pierre angu­laire des sciences médi­cales car seul moyen de démon­trer des causa­lités.

Ci‐dessous la réponse que j’ai faite récem­ment […]

Such a study is just stupid and non scien­tific.
As you know, when you decide to test a medical drug, you must orga­nise a rando­mised trial (RCT).
Any RCT is based on a primary hypo­thesis. What is it ?
It is the calcu­la­tion of the sample size and dura­tion of follow‐up needed to test a given reduc­tion of the risk of a well defined endpoint.
The primary hypo­thesis is like a horse race protocol. Before star­ting, the jockeys must know the star­ting and the finish lines in the hippo­drome and the number of laps to go.
Once the finish line has been crossed by the winner, the race is over, the horses should go and rest… And the public go to the the counter to get the winnings of their bet…
Imagine that some jockeys decide to keep on running… until the next day or week.
Why not ? Would you take them seriously ?
The only diffrence between the horse race and a RCT is that in prin­ciple there are several horses whereas in a RCT there are two groups only, one being the placebo.
Please put Woscop in the trash…
Except if you need some (non scien­tific) data for your students’ thesis… oops !
This is the today medical science !

10 – Peut‐on « stabiliser » la plaque d’athérosclérose ?

Source : lien:b76u

Au chapitre des effets pléio­tropes de la rosu­vas­ta­tine (lien:ax0h), on pour­rait verser l’essai clinique ASTEROID (Chhatriwalla AK et al., 2006 lien:o3vz) selon lequel l’administration d’une forte dose (40 mg/jour) de cette statine pendant deux ans aurait fait régresser la plaque d’athérosclérose (lien:mnd6)… si cet essai avait été conduit en double aveugle, condi­tion mini­male pour lui accorder la moindre crédi­bi­lité !

Ce résultat est d’ailleurs contra­dic­toire de ceux d’autres études (Puri R et al., 2015 lien:w2le) qui concluent à l’inverse que les statines contri­buent à une calci­fi­ca­tion de la plaque d’athérosclérose — élégam­ment baptisée « stabi­li­sa­tion ».

L’article de Shaw, LJ et a. (2015 lien:opln) inter­roge la contra­dic­tion entre calci­fi­ca­tion et régres­sion, souli­gnant que ces études n’ont pas formel­le­ment prouvé que la calci­fi­ca­tion induite par l’administration de statines condui­rait à une dimi­nu­tion sur le long terme du risque cardio­vas­cu­laire.

La calci­fi­ca­tion des artères coro­naires est bien au contraire un prédic­teur de mala­dies cardio­vas­cu­laires : dans l’étude multi‐ethnique de Detrano R et al (2008 lien:ocbj), un double­ment du score calcique (lien:nhfa) mesuré par tomo­den­si­to­mé­trie (CT scan lien:gz6h) est associé à une augmen­ta­tion de 15 à 35% du risque d’accident coro­naire grave, et 18 à 39% de celui d’un acci­dent coro­naire en général. L’étude de Valenti V et al. (2015 lien:il9k) confirme qu’un score calcique de 0 offre le meilleur pronostic de survie à 15 ans, que le sujet soit à faible ou à haut risque d’accident cardio­vas­cu­laire. Par contre, un score calcique supé­rieur à 100 (athé­rome coro­naire débu­tant) multi­plie par plus de 3 le risque de décès pendant cette période, et plus de 7 pour un score supé­rieur à 1000 (Valenti V et al., 2015 lien:il9k, table 3). Selon Cho I et al. (2017 lien:46os), le pronostic de maladie coro­na­rienne peut être évalué par le score calcique bien avant l’apparition des lésions sténo­santes hémo­dy­na­mi­que­ment signi­fi­ca­tives, qui ne sont qu’une étape de la maladie parmi bien d’autres. L’étude multi‐ethnique de Malik S et al. (2017 lien:yseg) montre que le score calcique joue aussi à lui seul un rôle signi­fi­catif dans la prédic­tion d’accidents cardio­vas­cu­laires chez des personnes souf­frant de diabète de type 2 (lien:a3u9) ou plus géné­ra­le­ment d’affections caté­go­ri­sées dans le syndrome méta­bo­lique (lien:kpej).

Le score calcique coro­naire est supé­rieur aux anoma­lies lipi­diques pour évaluer le risque d’événements cardio­vas­cu­laires (lien:nhfa). L’observation de deux effets contra­dic­toires des statines a donné lieu à une inter­pré­ta­tion déli­rante des marchands de statines, signalée sur le blog de Michel de Lorgeril (2015 lien:y2hv) et qu’il résume ainsi : « Le calcium dans les artères est “très bien” puisque ce sont les statines qui font le job !»

Dans mon article Overdose d’exercice ➜ danger, j’ai signalé que la calci­fi­ca­tion des artères pouvait aussi toucher les mara­tho­niens confirmés, comme cela a été observé par Möhlenkamp S et al. (2008 lien:zugb) sur des sujets âgés de plus de 50 ans. Chez les athlètes prati­quant de l’entraînement de haute inten­sité, un durcis­se­ment des parois des artères a pu être observé (Otsuki T et al., 2007 lien:o8hq), mais ils peuvent l’éviter en augmen­tant progres­si­ve­ment l’intensité de l’effort sans agir sur le volume (Casey DP, 2007 lien:r6os), ce qui corres­pond à une bonne pratique de réha­bi­li­ta­tion cardio­vas­cu­laire, voir mon article Entraînement fractionné de haute intensité – pratique.

11 – Que valent les nouveaux médicaments anticholestérol ?

De nouveaux médi­ca­ments voient le jour en rempla­ce­ment des statines, en partie pour satis­faire les patients qui se plaignent d’effets indé­si­rables de ces dernières, mais aussi pour assurer les profits de l’industrie à mesure que les molé­cules exis­tantes tombent dans le domaine public.

Je laisse au lecteur le loisir de décou­vrir dans de Lorgeril M (2015 lien:588e, p. 192–211) les arcanes des médi­ca­ments injec­tables anti‐PCSK9 (lien:hh6x), Evolocumab® et Alirocumab®, ainsi que des essais cliniques ODYSSEY puis OSLER qui ont servi à leur évalua­tion. Pour le premier (Robinson JG et al., 2015 lien:g2dp), les auteurs se sont livrés à une analyse a poste­riori (lien:7b0e) plutôt que de formuler une hypo­thèse a priori, concluant à une réduc­tion de 50% du risque de compli­ca­tions cardio­vas­cu­laires dans le groupe traité à l’Alirocumab®. Quant au second (Sabatine MS et al., 2015 lien:u1j5), mené à la hâte car Amgen cher­chait à rattraper Sanofi, il a été conduit sans procé­dure de double aveugle, et le groupe témoin ne rece­vant pas de placebo, ce qui lui ôte toute crédi­bi­lité.

Une présen­ta­tion détaillée de nouveaux médi­ca­ments anti­cho­les­térol se trouve dans Even P (2015 lien:l4hy, p. 271–289) : anti‐PCSK9 (lien:hh6x), anti‐NPC1 (lien:hkbp) et Darapladib® (lien:4flm). Sur ce dernier — un inhi­bi­teur de la Lp‐PLA2 (lien:r00x) — les études géné­tiques se sont révé­lées contra­dic­toires et les essais cliniques pilotés par GSK (SOLID-TIMI.52 et STABILITY) ont abouti à des échecs. Philippe Even conclut (op.cit., p. 286) : « Telle est la triste histoire de théra­peu­tiques “ciblées” contre un choles­térol inno­cent…»

Dans les essais ODYSSEY et OSLER, la fréquence des effets indé­si­rables est alar­mante (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 196–197), qui vont de syndromes muscu­laires à des AVC (pour ODYSSEY), en passant par des troubles neuro­cog­ni­tifs et oculaires (pour les deux). Après les avoir décrits et commentés, Even P (2015 lien:l4hy, p. 288–289) conclut :

Ainsi, après avoir conquis une grande part des trai­te­ments cura­tifs courts, sur quelques mois, en parti­cu­lier en rhuma­to­logie et onco­logie, et déjà coûté des milliards d’euros […], voici que les mono­clo­naux à l’équivalent de 50 euros/jour s’attaquent au marché bien plus lucratif des trai­te­ments préven­tifs au long cours des acci­dents cardio­vas­cu­laires, malgré des compli­ca­tions parfois très graves. Plus qu’un non‐sens scien­ti­fique, ce serait — et ce sera proba­ble­ment — un scan­dale de santé publique de plus et le naufrage écono­mique, comme programmé, de notre système de protec­tion sociale et d’assurance maladie.

On peut douter de l’utilité de tout nouveau médi­ca­ment visant à dimi­nuer le choles­térol, dans la mesure où les travaux récents contri­buent à prouver qu’un faible taux de choles­térol serait associé à une augmen­ta­tion de risque de mala­dies chro­niques — ou, de manière équi­va­lente, que le choles­térol serait protec­teur de ces mêmes mala­dies. En marge d’une étude sur l’Evacetrapib® (lien:ze3o), l’auteur Stephen Nicholls consta­tait : « Au terme de cet essai, nous cher­chons à comprendre comment un médi­ca­ment qui paraît faire tout ce qui est bien en termes de taux sanguin de choles­térol ne réussit pas à réduire les événe­ments cliniques » (Communiqué de presse, Casteel B, 2016 lien:lgxy).

Un résultat attendu pour les anti‐PCSK9 (lien:hh6x) était le trai­te­ment des hyper­cho­les­té­ro­lé­mies fami­liales (lien:qanw) que l’on rencontre dans une nais­sance par million pour les formes homo­zy­gotes, et une sur 500 pour les formes hété­ro­zy­gotes. On leur recon­naît des effets biolo­giques [réduc­tion du LDL], mais aucune étude n’a mesuré d’éventuels effets sur les dépôts lipi­diques et les acci­dents vascu­laires (Even P, 2015 lien:l4hy, p. 281). Les cinq essais cliniques ODYSSEY sur l’Alirocumab n’ont donné aucun résultat signi­fi­catif dans le trai­te­ment des hyper­cho­les­té­ro­lé­mies fami­liales (Ravnskov U et al., 2018 lien:sbw5).

12 – Alors, que faire ?

À ce stade de la lecture, je peux supposer que le pres­crip­teur ou consom­ma­teur de statines et autres médi­ca­ments anti­cho­les­térol est prévenu de la dange­ro­sité de ces trai­te­ments et de leur inca­pa­cité à dimi­nuer les risques de décès pour toute cause, y compris les infarctus du myocarde et les AVC. La ques­tion subsi­diaire est celle de l’existence d’autres moyens de protec­tion en préven­tion primaire ou secon­daire.

Ces moyens font l’objet de mon article Soigner ses artères.

On ne peut que déplorer l’immense inves­tis­se­ment finan­cier et humain — aux frais des contri­buables et des patients‐consommateurs — dans une soixan­taine d’essais cliniques visant à prouver l’efficacité des statines en préven­tion des acci­dents cardio­vas­cu­laires. Philippe Even écrit (2015 lien:l4hy, p. 151) écrit : « Aucune des grandes théra­peu­tiques du passé n’a donné lieu à une telle débauche de RCT [essais rando­misés contrôlés] pendant tant d’années […]»

Il me semble que, si seulement une partie infime de cette manne avait été attri­buée à des travaux visant à réduire ou éliminer la plaque d’athérosclérose (lien:mnd6), la morta­lité par acci­dent cardio­vas­cu­laire aurait encore plus régressé, sans pour cela induire une morbi­dité liée aux effets indé­si­rables des médi­ca­ments, et faus­se­ment attri­buée à « l’âge ».

La foca­li­sa­tion actuelle sur un contrôle médi­ca­men­teux des taux de lipides et autres para­mètres vitaux masque l’urgence d’une prise de conscience, au niveau indi­vi­duel et insti­tu­tionnel, des véri­tables facteurs de main­tien en bonne santé. Ceci concerne notam­ment les enfants. Interrogés sur la perti­nence de trai­te­ment par statines de l’hyper­cho­les­té­ro­limie fami­liale (lien:qanw), Sarah de Ferranti et David S. Ludwig ont déclaré (2008 lien:gm8p) :

La couver­ture média­tique intense de la nouvelle poli­tique des statines a peut‐être éclairé le profond déca­lage culturel entre notre volonté de traiter la maladie avec des médi­ca­ments, et notre réti­cence à mettre en place des mesures préven­tives de santé publique. Ces mesures inclu­ront la régle­men­ta­tion de la commer­cia­li­sa­tion des aliments pour les enfants, l’amélioration de la qualité de la nutri­tion à l’école, la promo­tion de l’activité physique à l’école et ailleurs, et le finan­ce­ment de programmes de préven­tion et de trai­te­ment de l’obésité. Si les recom­man­da­tions de l’American Academy of Pediatrics ont aidé à mettre en lumière cette décon­nexion, alors leur plus grand effet ne peut pas être sur les enfants qui rece­vront un trai­te­ment phar­ma­co­lo­gique pour l’hypercholestérolémie, mais plutôt sur les adultes qui sont respon­sables du monde dans lequel nos enfants vivent.

13 – Notes

Cet article a été rédigé avant que j’aie pris connais­sance du blog de Pascal Raton (2017 lien:tdbc) : Maladies cardio­vas­cu­laires, choles­térol et statines : le grand mensonge dont le contenu me paraît en plein accord avec celui de cette page.

14 – Références

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