Statines et médicaments anticholestérol

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Jusqu’à une époque récente, je n’a­vais qu’une vague connais­sance de contro­verses sur la pres­crip­tion de sta­tines (lien:23mb) en pré­ven­tion de mala­dies car­dio­vas­cu­laires (lien:59jy) et d’AVC (lien:jrzg). Plus de 10% des Français sont consom­ma­teurs de ces médi­ca­ments, mais n’en fai­sant pas partie je n’é­tais pas motivé à mieux m’in­for­mer. Mes lec­tures se limi­taient donc à quelques pages sur l’Internet fran­co­phone et anglo­phone.

La pré­ven­tion pri­maire (avant diag­nos­tic) de ces acci­dents n’é­tait pas non plus à l’ordre du jour : mes taux san­guins de lipo­pro­téines LDL, HDL, tri­gly­cé­rides et cho­les­té­rol total (lien:600f) ont été res­pec­ti­ve­ment de 1.21 ± 0.13 g/l, 0.51 ± 0.06 g/l, 0.68 ± 0.16 g/l et 1.85 ± 0.13 g/l entre 2010 et 2016. Dans la même période, le rap­port HDL/LDL était 0.42 ± 0.05 et celui du cho­les­té­rol total/HDL 3.68 ± 0.31 avec une ten­sion arté­rielle sys­to­lique de l’ordre de 135 mmHg. Ces para­mètres étaient « dans les clous » pour un patient sans anté­cé­dent car­dio­vas­cu­laire (voir les taux recom­man­dés : lien:sx74)… L’adoption de la chro­no­nu­tri­tion en 2009 (voir mon article Chrononutrition - expérience) n’a­vait pas eu d’im­pact sur mon bilan lipi­dique, à l’ex­cep­tion du « bon cho­les­té­rol » HDL passé de 0.29 g/l à 0.51 g/l — fran­chis­sant la barre du taux mini­mum recom­mandé 0.4 g/l.

Cette situa­tion a été ren­ver­sée fin novembre 2016 par le constat de l’occlu­sion totale d’une artère coro­naire (lien:xrt5) lors d’une angio­gra­phie (lien:ty6z) qui a donné lieu à la pose de deux stents (lien:eb7u) (voir mon article Je suis à l’hôpital !). Il s’agit donc pour moi d’é­vi­ter une réci­dive qui pour­rait être fatale, ce qu’on désigne tech­ni­que­ment comme la pré­ven­tion secon­daire d’un acci­dent car­dio­vas­cu­laire.

Pour cela, plu­sieurs car­dio­logues m’ont indi­qué une « cible » à atteindre : réduire le taux de LDL en des­sous de 1 g/l ou de 0.7 g/l — selon les avis res­pec­tifs de la Haute auto­rité de santé et de la Société euro­péenne de car­dio­lo­gie

Quelle que soit la valeur de cet objec­tif à géo­mé­trie variable, “The lower, the better!” On m’a donc pres­crit « à vie » des sta­tines : ator­vas­ta­tine (lien:9smu) puis pra­vas­ta­tine (lien:a5km), et pour finir rosu­vas­ta­tine (lien:ax0h).

J’ai voulu en savoir plus.

Note sur la ver­sion papier

Les liens per­mettent d’atteindre faci­le­ment les pages web aux­quelles ils font réfé­rence : pour visi­ter « lien :0bim » il suffit d’en­trer dans un navi­ga­teur l’adresse « http://​leti​.lt/0bim ». On peut aussi consul­ter le ser­veur de liens :
https://​leti​.lt/​l​i​ens.

Sommaire

1 – Question de déontologie

Mon scep­ti­cisme sur la pres­crip­tion de sta­tines s’est heurté à un com­por­te­ment infan­ti­li­sant, par­fois teinté d’a­gres­si­vité, auquel je n’a­vais pas encore été exposé dans le monde médi­cal. Il est vrai que l’ho­pi­ta­li­sa­tion fin novembre 2016 était ma pre­mière expé­rience, depuis l’âge de 20 ans, de « client du sys­tème de santé » — hormis les soins den­taires. Mais je connais, pour avoir long­temps milité dans les asso­cia­tions d’usager·e·s, les humi­lia­tions subies par des femmes qui cherchent à éviter une sur­mé­di­ca­li­sa­tion de leur accou­che­ment pour en rester « actrices »… Mon enga­ge­ment à leur côté s’est tra­duit par l’ac­qui­si­tion de quelques connais­sances des pra­tiques et de la déon­to­lo­gie : créa­tion d’une base de réfé­rences bibio­gra­phiques (lien:hhxr), par­ti­ci­pa­tion à des groupes de tra­vail à la Haute auto­rité de santé, et même publi­ca­tion d’un article dans la revue Prescrire (n°312, 2009 lien:ukh3, p. 792–793) à laquelle je contri­bue occa­sion­nel­le­ment (juillet 2016) en tant que relec­teur.

Source : lien:dec9

Je conçois donc que tout pra­ti­cien hos­pi­ta­lier est tenu de res­pec­ter les pro­to­coles de son ser­vice — d’où l’im­pres­sion désa­gréable, en l’ab­sence d’ex­pli­ca­tion, que cer­tains fonc­tionnent en « pilo­tage auto­ma­tique » malgré leur dévoue­ment et une par­faite maî­trise du métier.

Tout usager est en droit d’ac­cé­der aux bases de connais­sances et aux règles éthiques qui sous-tendent la rédac­tion de pro­to­coles médi­caux. Pour cela, en France, des repré­sen­tants des asso­cia­tions d’u­sa­gers du sys­tème de santé (agréées par le minis­tère) sont invi­tés à prendre part à l’é­la­bo­ra­tion de recom­man­da­tions de pra­tique cli­nique (lien:tvc0) dont ces pro­to­coles sont issus. Leur rédac­tion ne va pas de soi : elle est sujette à contro­verse pour tout soin ou stra­té­gie de pré­ven­tion incluant la pres­crip­tion de médi­ca­ments. Les soup­çons de conflits d’in­té­rêts (lien:pdu3) sont en effet récur­rents à l’en­contre des experts pro­fes­sion­nels de santé par­ti­ci­pant aux tra­vaux.

Risque juridique

Les col­lu­sions entre acteurs du sys­tème de santé et indus­triels du médi­ca­ment se réper­cutent à tous les niveaux de l’exer­cice de la méde­cine. « Les lob­bies sont omni­pré­sents dans les cou­loirs des hôpi­taux », affirme Jean-Sébastien Borde, du Formindep. « Or, le médi­ca­ment pres­crit par le spé­cia­liste aura ten­dance ensuite à être pres­crit par le géné­ra­liste à la sortie de l’hôpital » (Lefèvre S, 2016 lien:o8f0). En effet, le méde­cin de ville qui prend l’i­ni­tia­tive de reti­rer un médi­ca­ment de la pres­crip­tion d’un centre hos­pi­ta­lier s’ex­pose à un risque, sinon médi­cal du moins juri­dique. On peut en mesu­rer les enjeux, dans une branche par­ti­cu­lière de la méde­cine, en lisant l’ouvrage de Bernard Seguy (2006 lien:s0fb).

Un méde­cin géné­ra­liste décrit le dilemne auquel il est confronté, sur un com­men­taire du blog de Michel de Lorgeril :

Depuis que je me suis inté­ressé à vos tra­vaux et à d’autres, j’ai tenté de sup­pri­mer ces trai­te­ments chaque fois que c’était pos­sible, mais cette démarche est très dif­fi­cile et par­fois je renonce. Il existe un tel dis­cours domi­nant sur la néces­sité de trai­ter le cho­les­té­rol — quand ce n’est pas le car­dio­logue dans son cour­rier, c’est la méde­cine pré­ven­tive qui me signale que j’ai arrêté le trai­te­ment par sta­tine alors que le taux de LDL « athé­ro­gène » (écrit tel quel dans le compte rendu) dépasse les normes — que le doute, voire la peur, se réins­talle chez le patient et par­fois chez moi.

Pour en reve­nir aux car­dio­logues qui m’ont « suivi »… Suivez plutôt leur regard : je ne suis aux yeux de certain·e·s qu’un petit vieux qui refuse de prendre ses médocs ! 🙁 On peut com­prendre l’in­sis­tance de méde­cins fran­çais en véri­fiant leurs liens d’in­té­rêts avec l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique dans la base de don­nées publique Transparence-Santé (lien:5wge).

La relation patient-médecin

Au cours de mes échanges avec les soi­gnants, je me suis rendu compte que ni les 7 mil­lions de consom­ma­teurs de sta­tines en France, ni les soi­gnants qui les pres­crivent, n’a­vaient des argu­ments solides à verser au débat sur la balance bénéfice-risque (lien:km36) qui devrait être au cœur du dia­logue entre patients et méde­cins. Ceci, dans le res­pect du Code de déon­to­lo­gie de ces der­niers — « en tenant compte des don­nées acquises de la science » (lien:ww0h) — et de l’article L‑1111–4 du Code de la Santé Publique : « Toute per­sonne prend, avec le pro­fes­sion­nel de santé et compte tenu des infor­ma­tions et des pré­co­ni­sa­tions qu’il lui four­nit, les déci­sions concer­nant sa santé » (lien:422x). Il est ques­tion, plus loin dans ce même texte, de « consen­te­ment éclairé ».

Le but de cet article est pré­ci­sé­ment de contri­buer à cet éclai­rage : où en sont les « don­nées acquises de la science », en 2017, pour ce qui concerne les sta­tines et autres médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol ? Ma contri­bu­tion est celle d’un tra­vail docu­men­taire, à prendre avec pré­cau­tion puisque l’ob­jet étudié repose sur un savoir théo­rique et tech­nique hors de mon domaine d’ex­per­tise.

➡ Je connais le risque d’ex­tra­po­ler son his­toire per­son­nelle. Un ami cher­cheur disait : « L’épidémiologie, c’est tout sauf l’his­toire de ma voi­sine ! » C’est pour­quoi la suite de cet exposé n’in­clut pas de témoi­gnages. L’enjeu prin­ci­pal consiste à inter­ro­ger le contrat de soin (lien:8scb ; lien:5jbl) entre patient et pro­fes­sion­nel de santé, ainsi que l’exac­ti­tude et la per­ti­nence des infor­ma­tions à leur dis­po­si­tion.

J’ai consulté de mul­tiples sources afin de ne pas me conten­ter de « cueillette de cerises » (cherry picking, voir mon article  Cerises, brocoli, protéines, propagande). Cet article de non-spécialiste est donc simple work in pro­gress régu­liè­re­ment amendé et com­plété par d’autres lec­tures.

J’insiste pour que les lec­teurs concer­nés — pres­crip­teurs ou consom­ma­teurs de médi­ca­ments — ne prennent aucune déci­sion avant d’a­voir appro­fondi le sujet. Si Michel de Lorgeril conclut avec convic­tion que la pres­crip­tion de sta­tines est à la fois inutile et dan­ge­reuse (2015 lien:588e), il recom­mande par ailleurs de ne pas stop­per son trai­te­ment sans avoir pris l’avis de son méde­cin trai­tant — ne serait-ce que par cour­toi­sie — mais aussi parce qu’il est pré­fé­rable de stop­per la sta­tine pro­gres­si­ve­ment, sur­tout si mal­heu­reu­se­ment on a été traité à fortes doses (de Lorgeril M, 2013 lien:8wtg, p. 199).

2 – Comment lire les publications ?

Les grandes études de pré­ven­tion pri­maire (Woscops, AfCaps/TexCaps) et secon­daire (4S, Care, Lipid, Avert, Miracl) de la morbi-mortalité car­dio­vas­cu­laire ont par­fai­te­ment démon­tré que l’u­ti­li­sa­tion des inhi­bi­teurs de l’HMG-CoA réduc­tase (sta­tines) rédui­sait la mor­ta­lité et la fré­quence des patho­lo­gies vas­cu­laires d’en­vi­ron 30 p. 100 chez les patients hyper­cho­les­té­ro­lé­miques et même chez ceux dont la cho­les­té­ro­lé­mie est consi­dé­rée comme nor­male. Cependant, l’u­sage géné­ra­lisé des sta­tines est contro­versé. La ques­tion est abor­dée dans le der­nier cha­pitre de cet article.

Fruchart JC & Duriez P (2017 lien:3q6d) — Encyclopedia Universalis

Le lec­teur sou­cieux de sa santé car­dio­vas­cu­laire — poten­tiel­le­ment, toute per­sonne à partir d’un cer­tain âge — devrait prendre le temps de lire tous les docu­ments listés en réfé­rence de cet article. Plusieurs titres pèchent par sen­sa­tion­na­lisme (choix des édi­teurs ?) au risque d’at­ti­rer les adeptes de théo­ries du com­plot qui s’é­panchent sur les blogs et réseaux sociaux, « contre Big Pharma » et plus radi­ca­le­ment « contre la science », tout en dis­sua­dant les lec­teurs capables de faire preuve d’es­prit cri­tique…

J’ai laissé ces livres dans ma biblio­thèque jus­qu’à ce qu’un besoin impé­rieux d’in­for­ma­tion m’in­cite à sur­mon­ter mes réti­cences. Au final, si l’on fait abs­trac­tion de leurs titres agui­cheurs, ces ouvrages s’ap­puient sur des don­nées scien­ti­fiques, sans autre ambi­tion que celle d’ai­der le lec­teur à repé­rer les inter­pré­ta­tions erro­nées et les géné­ra­li­sa­tions abu­sives qui en ont été extraites.

La santé est une marchandise

Intentionnelles ou acci­den­telles, les « erreurs d’in­ter­pré­ta­tion » pro­fitent, il est vrai, aux fabri­cants de médi­ca­ments (et à leurs action­naires). Ce thème est récur­rent dans les écrits, entre autres, de Philippe Pignarre (2004 lien:0cli), Marcia Angell (2005 lien:eht7) et Peter Gøtzsche (2013 lien:nw1n).

Les manœuvres de lob­bies de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique sont fré­quem­ment dénon­cées dans des repor­tages audio­vi­suels, comme Le grand bluff du cho­les­té­rol réa­lisé par Anne Georget et dif­fusé en novembre 2016–2017 sur ARTE. Voir aussi le com­men­taire de Dominique Dupagne (2016 lien:7bj9), la vidéo d’Émilie Aubry (2017 lien:xqdz) et une émis­sion La Méthode scien­ti­fique sur France Culture (Martin N, 2017 lien:vt9l). Christian Lehmann et Martin Winckler avaient déjà lancé l’a­lerte en 2003 dans un article non publié (2003 lien:y24d). À signa­ler aussi, la plainte dépo­sée en France par l’as­so­cia­tion ANTICOR contre six membres d’un groupe d’expertise sur le cho­les­té­rol à la Haute Autorité de santé (HAS) pour avoir négligé de décla­rer les liens finan­ciers qu’ils entre­te­naient avec des labo­ra­toires phar­ma­ceu­tiques (Santi P et Motet L, 2018 lien:qzj1).

La lec­ture d’ou­vrages et d’ar­ticles cri­tiques néces­site une com­pré­hen­sion de base des biais, acci­den­tels ou inten­tion­nels, qui entachent les études cli­niques. Je recom­mande vive­ment pour cela le livre d’Alexis Clapin : Enquêtes médi­cales & éva­lua­tion des médi­ca­ments : de l’er­reur invo­lon­taire à l’art de la fraude (Clapin A, 2018 lien:oi79).

Dans cet article, je ne fais qu’ef­fleu­rer le sujet malgré les alertes lan­cées sur les essais cli­niques qui ont fait croître expo­nen­tiel­le­ment la pres­crip­tion de sta­tines en l’ab­sence de preuve de leur contri­bu­tion à la dimi­nu­tion de la mor­ta­lité par acci­dent car­dio­vas­cu­laire dans les pays indus­tria­li­sés.

Consommation de sta­tines dans une pro­por­tion crois­sante de la popu­la­tion aux USA. Source : lien:t3s5

S’il est exact que la vente de médi­ca­ments pour la seule pré­ven­tion des mala­dies car­dio­vas­cu­laires repré­sente une part très impor­tante du gâteau de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique, ce constat devrait inci­ter les patients/citoyens à s’in­ter­ro­ger sur la vali­dité des recom­man­da­tions qui ont permis l’é­mer­gence d’un marché aussi flo­ris­sant.

Le savoir ou la certitude

Un tra­vail docu­men­taire sur les pro­duc­tions de la presse scien­ti­fique fait tou­jours appa­raître un pay­sage en demi-teintes. Les pro­blèmes irré­so­lus, ques­tions ouvertes, erreurs et contro­verses sont nom­breuses… La recherche est le théâtre d’une per­pé­tuelle évo­lu­tion, pro­cé­dant à partir d’hypothèses qui font l’objet de véri­fi­ca­tion expé­ri­men­tale, de théo­ri­sa­tion, de géné­ra­li­sa­tion, et tôt ou tard de réfu­ta­tion au béné­fice d’une nou­velle hypo­thèse qui apporte plus de cohé­rence.

Le cycle de vie de la recherche scien­ti­fique ne peut donc pas satis­faire un patient dont la santé, par­fois la survie, dépendent de la fia­bi­lité du trai­te­ment qui lui a été pres­crit. Michel de Lorgeril (lien:7cuu), col­lègue « insou­mis » du CNRS que je cite fré­quem­ment dans mes articles, a exposé ce dilemne en pré­face de son livre L’horrible vérité sur les médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol (2015 lien:588e, p. 18) :

Le scien­ti­fique est un scep­tique qui vit dans le doute ; il n’est jamais sûr de rien ; il construit des savoirs et il est tou­jours prêt à faire évo­luer les théo­ries ; c’est son métier ; il est dans le doute sys­té­ma­tique mais rai­son­nable, en ce sens qu’il évalue sans cesse la pro­ba­bi­lité qu’il soit dans l’erreur. On ne lui demande pas de prendre des déci­sions.

Le méde­cin, lui, doit quo­ti­dien­ne­ment prendre des déci­sions pour chacun de ses patients. Pour être déci­sion­nel, en toute hon­nê­teté avec lui-même et ses confrères, il se construit des cer­ti­tudes ; il en connaît le carac­tère arti­fi­ciel — parce qu’il est au cou­rant des réflexions des scien­ti­fiques qui ne cessent de chan­ger d’avis — et pour se pré­mu­nir des fautes pro­fes­sion­nelles qu’on pour­rait lui repro­cher, il adopte des règles d’éthique qui l’aident dans ses déci­sions qui, sou­vent, sont ris­quées. Mais c’est géné­ra­le­ment après-coup que le méde­cin se dit qu’il aurait dû faire autre­ment ; c’est là que la méde­cine est un art car cer­tains de ces artistes sont par­fois géniaux tandis que d’autres sont plus beso­gneux et plus pru­dents.

Les effets pervers de la concurrence

Dans un contexte de pénu­rie de moyens, les contro­verses sont deve­nues un champ de bataille entre des équipes de recherche qui, faute d’un finan­ce­ment récur­rent, doivent lever des fonds publics ou privés pour leurs tra­vaux. En méde­cine, les inté­rêts de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique sont à l’o­ri­gine de biais de sélection des essais cli­niques pour leur pré­sen­ta­tion dans des confé­rences — spon­so­ri­sées par cette même indus­trie — ainsi que de biais de publi­ca­tion (lien:c7vm) dans les jour­naux de réfé­rence, eux aussi spon­so­ri­sés.

La lec­ture erro­née de résul­tats d’é­tudes cli­niques n’est pas le fait exclu­sif de labo­ra­toires privés « inféo­dés » à l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique. Des orga­nismes publics tels que le CNRS en France peuvent y contri­buer en raison d’in­té­rêts finan­ciers. En 2018, l’af­faire du Lupuzor™, médi­ca­ment contre le lupus éry­thé­ma­teux (lien:87qm), a été révé­lée au grand public par Le Canard Enchaîné (20 juin 2018 page 4). Le CNRS ayant bre­veté la for­mule puis signé un contrat de licence avec le labo­ra­toire ImmuPharma, avait publié un com­mu­ni­qué de presse triom­pha­liste (ulté­rieu­re­ment sup­primé) inter­pré­tant de manière incor­recte les résul­tats de l’é­tude cli­nique (voir le com­mu­ni­qué d’ImmuPharma, 17 avril 2018 lien:19y8). Ces com­mu­ni­qués ont été relayés sans examen cri­tique par la presse médi­cale (Le Quotidien de Médecin, 18 mars 2018 lien:hp23) ce qui a donné lieu à une « demande urgente de ren­sei­gne­ments » adres­sée par les spé­cia­listes de cette mala­die à l’i­ni­tia­tive de l’as­so­cia­tion Lupus Erythémateux (lien:0zr0).

La mani­pu­la­tion de don­nées — plus ou moins inten­tion­nelle — est fré­quente dans les sciences bio­mé­di­cales, comme le montrent les sta­tis­tiques de rétrac­ta­tion de publi­ca­tions dont on peut avoir une idée sur les sites PubPeer ou Retraction Watch. Les enjeux finan­ciers et de pro­mo­tion per­son­nelle sont trop forts. Une ana­lyse plus fine (bien que contro­ver­sée par cer­tains cher­cheurs ou orga­nismes ciblés) est pro­po­sée sur le blog For Better Science de Leonid Schneider. Un exposé très com­pré­hen­sible sur les méthodes de mani­pu­la­tion (lien:bwxr) a été publié par Milton Packer — voir la ver­sion fran­çaise dans mon article Comment détecter une manipulation de données ?

Publish or perish ! On peut lire sous la plume de Marcia Angell, ancienne rédac­trice en chef du pres­ti­gieux New England Journal of Medicine (2008 lien:cy0h) :

Le fac­teur le plus impor­tant est la pres­sion concur­ren­tielle exis­tant depuis le déve­lop­pe­ment d’une gigan­tesque indus­trie de la recherche, privée et à but lucra­tif, qui concur­rence les centres médi­caux dans l’obtention de contrats de recherche phar­ma­ceu­tique. Ces entre­prises pri­vées, appe­lées SRC (socié­tés de recherche sous contrat [NdT : contract research orga­ni­sa­tions ou CRO]), ont mis en place des réseaux de méde­cins qui four­nissent les patients, et elles ne sont que trop heu­reuses de mener le tra­vail selon les règles éta­blies par les firmes phar­ma­ceu­tiques, puisque celles-ci sont leurs uniques clients.

Les spon­sors pré­fè­re­raient quand même que la recherche cli­nique la plus impor­tante soit menée dans des hôpi­taux uni­ver­si­taires, et cette pré­fé­rence s’explique en partie par le pres­tige conféré par ceux-ci. Dans ces condi­tions de concur­rence pour l’obtention des contrats, les centres uni­ver­si­taires se sentent obli­gés d’accepter des règles autre­fois impen­sables ; et il arrive même qu’ils col­la­borent avec des SRC pour mener à bien telle recherche.

En plus des sub­ven­tions pour effec­tuer tel essai cli­nique, les inves­ti­ga­teurs uni­ver­si­taires ont désor­mais d’autres liens finan­ciers avec les spon­sors de leurs recherches. Ils reçoivent des paie­ments pour leurs acti­vi­tés de consul­tants et de membres des conseils consul­ta­tifs ainsi que des spea­kers’ bureaus [NdT : stock de confé­ren­ciers prêts à l’emploi] des firmes. Il n’est pas rare qu’ils pos­sèdent des actions ou des titres de par­ti­ci­pa­tion.

De tels conflits d’intérêts auraient été autre­fois inter­dits par les centres médi­caux, mais la donne a changé de ce côté-là aussi, puisque ces ins­ti­tu­tions ont désor­mais leurs propres liens finan­ciers, sou­vent impor­tants, avec l’industrie. De ce fait, elles ne sont guère en mesure de donner des leçons de morale à des uni­ver­si­taires qui font la même chose que la direc­tion des ins­ti­tu­tions.

Après avoir assisté à un sym­po­sium au Wellcome Trust de Londres sur la repro­duc­ti­bi­lité et la fia­bi­lité de la recherche bio­mé­di­cale, Richard Horton, rédac­teur en chef de The Lancet, a éga­le­ment déclaré (Engdhal W, 2015 lien:2ivb — ver­sion fran­çaise lien:3xw9) :

Une grande partie de la lit­té­ra­ture scien­ti­fique, sans doute la moitié, pour­rait être tout sim­ple­ment fausse. Affligée d’études avec des échan­tillons réduits, d’effets infimes, d’analyses pré­li­mi­naires inva­lides, et de conflits d’intérêts fla­grants, avec l’obsession de suivre les ten­dances d’importance dou­teuse à la mode, la science a pris le mau­vais tour­nant vers les ténèbres (Horton R, 2015 lien:zl98).

Ces cri­tiques for­mu­lées à l’en­contre de tra­vaux biai­sés, par­fois fal­si­fiés, dénoncent une stra­té­gie de recherche médi­cale appe­lée méde­cine trans­la­tion­nelle (lien:syjl) « visant à com­bler le fossé exis­tant entre la science médi­cale fon­da­men­tale et la pra­tique médi­cale cli­nique réelle » . Les limites de cette approche, en termes de qua­lité scien­ti­fique, sont une consé­quence directe de la non-reproductibilité de nom­breux essais cli­niques, exploi­tés malgré cela pour le déve­lop­pe­ment et la mise sur le marché de nou­veaux pro­duits. Prinz F et al. (2011 lien:eah7) ont cher­ché les rai­sons de cette non-reproductibilité de résul­tats théo­riques dans les labo­ra­toires indus­triels :

Il y a aussi un biais en faveur de la publi­ca­tion de résul­tats posi­tifs, car il est plus facile d’a­voir des résul­tats posi­tifs publiés dans de bonnes revues. Il reste à voir s’il existe effec­ti­ve­ment des obs­tacles à la publi­ca­tion de résul­tats qui contre­disent les don­nées de revues à fort impact, ou l’o­pi­nion scien­ti­fique actuel­le­ment éta­blie dans un domaine donné, ce qui pour­rait inci­ter la lit­té­ra­ture à sou­te­nir une hypo­thèse même s’il existe de nom­breuses don­nées (non-publiées) argu­men­tant contre elle. […] Par consé­quent, les erreurs passent sou­vent inaper­çues.

3 – Les ouvrages

Source : lien:cnw5

Les édi­teurs des ouvrages que je cite en réfé­rence — à l’ex­cep­tion ceux de Pignarre, Gøtzsche et Seguy — ont fait un tra­vail de mise en forme des manus­crits qui ne me paraît pas à la hau­teur de leurs conte­nus. Les titres du cata­logue de Souccar (« L’Horrible vérité… » etc.) ont fré­quem­ment une tona­lité com­plo­tiste qui séduit un lec­to­rat « on-nous-cache-tout » mais permet à des fai­seurs d’o­pi­nion de dis­cré­di­ter l’au­teur sans se donner la peine de lire ses livres (lien:i5f1)… Au niveau édi­to­rial pro­pre­ment dit, les numé­ros de cha­pitres men­tion­nés dans la table des matières ont dis­paru des en-têtes, ren­dant aléa­toire le suivi des ren­vois. Mais sur­tout, les réfé­rences biblio­gra­phiques sont impré­cises. Chez Souccar, leurs appels sont même absents du corps du texte… Il est vrai qu’un docu­men­ta­liste peut recons­truire les entrées incom­plètes et les com­plé­ter par des liens ou des iden­ti­fiants pérennes — tra­vail de fourmi qui m’a pris plu­sieurs semaines. Une pareille négli­gence est inac­cep­table chez un auteur qui répond aux ques­tions sur son site par des argu­ments d’au­to­rité, trop sou­vent de manière éva­sive en ren­voyant les inter­nautes à la lec­ture de ses livres. 🙁

Les relec­teurs de Souccar et du Cherche Midi (s’ils existent) auraient dû convaincre leurs auteurs de ne pas se répandre en points d’ex­cla­ma­tion, phrases en majus­cules et affir­ma­tions péremp­toires qui déna­turent la teneur scien­ti­fique de leur démons­tra­tion. Je me sou­viens d’a­voir été rabroué par des cor­rec­teurs de Cambridge University Press pour avoir osé tenter de placer un point d’ex­cla­ma­tion dans un de leurs ouvrages (!)

Enfin, un auteur qui ins­truit à charge un procès contre la cor­rup­tion du sys­tème médi­cal (Even P, 2015 lien:l4hy, livre III p. 411–514) s’ex­pose à un examen sans com­plai­sance de ses propres liens d’in­té­rêt (Le Borgne C, 2015 lien:4z0a ; Wikipedia, 2017 lien:kcro).

Ces réserves de forme mises à part, la lec­ture est abor­dable au plus grand nombre, par­fois même agréable. Mais sur­tout, les argu­ments sont étayés par des sources fiables (une fois recons­ti­tuées, suivre les liens au bas de cette page) : articles de revues scien­ti­fiques à comité de lec­ture.

4 – Les statines sont-elles efficaces ?

Un aperçu his­to­rique très par­lant de la « bataille du cho­les­té­rol », de l’hy­po­thèse lipi­dique à l’in­ven­tion des sta­tines, a été publié par Dominique Dupagne (2013 lien:3ekw).

Toutes les sta­tines sont indé­nia­ble­ment effi­caces pour « faire bais­ser le cho­les­té­rol », plus pré­ci­sé­ment dimi­nuer la quan­tité de cho­les­té­rol trans­porté par les lipo­pro­téines de basse den­sité (LDL lien:sulv) cir­cu­lant dans le sang — cou­ram­ment dési­gnées comme le « mau­vais cho­les­té­rol » — sans modi­fier celle des lipo­pro­téines de haute den­sité (HDL lien:2ss4) — le « bon cho­les­té­rol ». Les meilleures sta­tines sont celles qui affichent la plus forte baisse, pierre de touche de la com­pé­ti­tion entre fabri­cants.

Dans les essais cli­niques, cette dimi­nu­tion mesu­rable du LDL a un effet col­la­té­ral : elle permet de devi­ner qu’un sujet est dans le groupe traité ou le groupe pla­cebo, ce qui revient à contour­ner la pro­cé­dure de double aveugle (lien:axd7). Aucun pro­to­cole expé­ri­men­tal ne per­met­tant d’é­vi­ter ce biais, nous ver­rons qu’il peut être exploité pour anti­ci­per les résul­tats de l’é­tude, sortir du groupe les « mau­vais sujets » en jouant sur les cri­tères d’é­va­lua­tion (end points lien:p27t), ou encore acti­ver une pro­cé­dure modi­fiant, en toute léga­lité, la date de fin de l’es­sai.

Revenons à la maî­trise des taux de cho­les­té­rol (lien:600f) : se traduit-elle auto­ma­ti­que­ment par une dimi­nu­tion du risque d’ac­ci­dent car­dio­vas­cu­laire et d’AVC ? J’ai men­tionné dans mon article Pourquoi diminuer le cholestérol ? que ce n’é­tait pas le cas d’une réduc­tion des taux pro­vo­quée par un régime ali­men­taire res­tric­tif. En effet, les amé­lio­ra­tions asso­ciées à cer­tains régimes ne sont pas cor­ré­lées au bilan lipi­dique (lien:ei2t), mais plutôt à une mul­ti­tude d’autres fac­teurs qui vont de la consom­ma­tion accrue de fibres et d’anti­oxy­dants (lien:tw5h) à une plus saine pro­por­tion des acides gras poly­in­sa­tu­rés (lien:s6oz) oméga‑3/oméga‑6.

La for­ma­tion de plaque d’a­thé­ro­sclé­rose (lien:mnd6), cause prin­ci­pale de l’in­farc­tus du myo­carde (lien:5m77) et des AVC isché­miques (lien:jrzg), serait plus le résul­tat de réac­tions à une dété­rio­ra­tion de l’endo­thé­lium (lien:pgyc) arté­riel que de la simple accu­mu­la­tion d’un cho­les­té­rol (lien:600f) en excès. Les méca­nismes de cette for­ma­tion sont com­plexes, mais ils sont décrits de manière com­pré­hen­sible dans quelques ouvrages en fran­çais (de Lorgeril M, 2011 lien:ad6o, p. 61–165 ; Even P, 2015 lien:l4hy, p. 91–134).

Loin du rôle de « déchet » qui lui avait été attri­bué lors de sa décou­verte dans la bile au XVIIIe siècle, le cho­les­té­rol (lien:600f) est une molé­cule struc­tu­rante indis­pen­sable aux mem­branes cel­lu­laires, [un] trans­por­teur san­guin et sto­ckeur cel­lu­laire des graisses, [le] pré­cur­seur de mul­tiples hor­mones et des acides biliaires (Even P, 2015 lien:l4hy, p. 112–113).

Des cen­taines d’é­tudes semblent pour­tant, à pre­mière lec­ture, jus­ti­fier l’u­ti­li­sa­tion des sta­tines. La doxa médi­cale pré­co­nise (en 2017) leur usage sys­té­ma­tique aussi bien en pré­ven­tion pri­maire — hyper­cho­les­té­ro­lé­mie (lien:2lfu) — que secon­daire des acci­dents car­dio­vas­cu­laires et des AVC. Les contes­ta­taires sont éti­que­tés comme des mar­gi­naux… Les lec­teurs anglo­phones peuvent lire dans le Journal of Controversies in Biomedical Research l’ar­gu­men­taire de De Lorgeril et Rabaeus (2016 lien:gmr3) sur la pré­ten­due effi­ca­cité et inno­cuité des sta­tines. Un des auteurs (de Lorgeril M, 2016 lien:2gkg) posait déjà la ques­tion sur son blog, chiffres à l’ap­pui : Où sont passés les 10 000 décès dus aux arrêts de sta­tines ? Kristensen ML et al. (2015 lien:rm0y) ont com­paré les durées de survie sur une période de 2 à 6 ans pour des patients sous sta­tines ou sans trai­te­ment, et montré que la dif­fé­rence serait seulement de 5 à 19 jours en pré­ven­tion pri­maire et 10 à 27 jours en pré­ven­tion secon­daire.

Il serait fas­ti­dieux de faire l’his­to­rique des contro­verses sur l’ef­fi­ca­cité de ces trai­te­ments. Leur cri­tique est plus ancienne que ne le laisse entendre l’ac­tua­lité récente. Dès 2004, l’ex­pert judi­ciaire Marc Girard avait soumis un rap­port « tirant à bou­lets rouges » sur le labo­ra­toire Bayer (Non signé, 2004 lien:d41t) au sujet de la céri­vas­ta­tine (lien:xfrt) reti­rée du marché en 2001 en raison du taux élevé d’ef­fets secon­daires graves.

Des études biaisées

Un argu­men­taire adressé au lec­teur non-spécialiste est dis­po­nible dans plu­sieurs ouvrages de Michel de Lorgeril (2013 lien:8wtg ; 2015 lien:588e) en com­plé­ment de nom­breux articles que ce cher­cheur a publiés dans la presse scien­ti­fique — par exemple, de Lorgeril M (2009 lien:ptkm). Une enquête minu­tieuse, sur le mode jour­na­lis­tique, de « 14 biais et fal­si­fi­ca­tions des essais cli­niques des sta­tines » se trouve dans le livre volu­mi­neux de Philippe Even (2015 lien:l4hy, p. 151–175). On lira avec inté­rêt (op.cit., p. 164–167) son exposé sur le flou des cri­tères d’é­va­lua­tion (lien:p27t).

Premier biais signalé : la popu­la­tion cible des essais cli­niques devrait se situer dans la tranche d’âge (au delà de 70 ans) où sur­viennent la plu­part des mala­dies car­diaques. Selon Even P (2015 lien:l4hy, p. 111) :

Il fau­drait, pour mesu­rer exac­te­ment l’ef­fi­ca­cité des sta­tines, des essais por­tant sur des dizaines de mil­liers de malades, puisque les pour­cen­tages de ceux qui meurent sont très faibles, et pour­sui­vis dix à vingt ans entre 65 et 80 ans, puisque la plu­part des acci­dents se pro­duisent après 70 ans. Situation inso­luble pour des rai­sons de coût, de qua­lité de suivi et de temps, aucune firme ne pou­vant attendre quinze ans les résul­tats de trai­te­ments qui ne seraient plus pro­té­gés par des bre­vets à la fin des essais et qui, d’ailleurs, pour­raient voir surgir à tout moment des molé­cules plus effi­caces.

D’où la grande fai­blesse des essais ran­do­mi­sés et com­pa­ra­tifs sur les sta­tines. Tous n’ont été conduits que sur des périodes de temps de deux à sept ans, sur au mieux 2000 à 20 000 patients (en moyenne 7000), sur des sujets en moyenne de 59 ± 10 ans, pour­sui­vis jus­qu’à 64 ± 10 et inter­rom­pus bien avant l’âge moyen des com­pli­ca­tions car­diaques. Évaluer les sta­tines de 60 à 65 ans, c’est lancer la mouche où les truites ne sont pas. Clairement, ces essais cli­niques condam­nés d’a­vance sont menés pour ouvrir un marché, pas pour répondre à une véri­table ques­tion scien­ti­fique. Il s’agit de créer un buzz média­tique, pas de démon­trer quoi que ce soit. Du vent.

Il existe une dif­fé­rence notable entre les conclu­sions des essais cli­niques selon que leurs résul­tats ont été divul­gués avant ou après la mise en place de la nou­velle règle­men­ta­tion qui a suivi le scan­dale sani­taire du médi­ca­ment Vioxx (lien:xrjt) en 2004. (Voir dis­cus­sion sur Bollapragada SS et al., 2007 lien:c6hw et suivre les liens sur lien:rxuy). Quelques points essen­tiels :

      • Toute étude clinique doit être déclarée aux autorités compétentes avec des dates précises de début et de fin, et ses résultats rendus publics dans les mois qui suivent la fin de l'étude (cf. ClinicalTrials.gov lien:3s44).
      • Les résultats d'un essai doivent être publiés, que l'hypothèse primaire (lien:vu9f) — l'efficacité du traitement — ait été vérifiée ou non. Cette recommandation est loin d'être respectée en France, même en 2018, puisque la moitié des essais cliniques des CHU ne sont pas publiés (lien:3fsc)…
      • Tous les auteurs doivent afficher dans la publication leurs liens d'intérêt avec l'industrie pharmaceutique.
Résultats com­pa­rés des essais cli­niques sur les sta­tines avant et après 2004 (mise en place de la nou­velle règle­men­ta­tion). Les flèches indiquent la réduc­tion (par­fois l’aug­men­ta­tion) abso­lue du risque d’ac­ci­dent car­dio­vas­cu­laire en fonc­tion de la dimi­nu­tion du LDL‑C pro­vo­quée par la sta­tine. Source : lien:xjv8

Sur la figure ci-dessus, l’o­ri­gine de chaque flèche indique en abs­cisse le taux de LDL cal­culé et en ordon­née le risque absolu d’ac­ci­dent car­dio­vas­cu­laire des sujets du groupe pla­cebo, et l’ex­tré­mité de la flèche ceux du groupe traité. Les flèches sont toutes diri­gées vers la gauche, puisque la sta­tine dimi­nue le cho­les­té­rol dans tous les cas, et elles devraient aller vers le bas si l’ef­fet annoncé est véri­fié. En tenant compte d’un chan­ge­ment d’é­chelle ver­ti­cale qui accen­tue la dif­fé­rence, on voit que l’ef­fet est moins marqué pour les essais pos­té­rieurs à 2004, voire néga­tif (flèches mon­tantes) pour ASPEN, ILLUMINATE et ENHANCE.

La conclu­sion des auteurs d’ASPEN pour la pré­ven­tion des acci­dents car­dio­vas­cu­laires chez des sujets dia­bé­tiques vaut le détour (Knopp RH et al., 2006 lien:sbbw) :

Les réduc­tions des cri­tères finaux com­po­sites n’ont pas été statistiquement signi­fi­ca­tives. Ce résul­tat peut être lié à la concep­tion glo­bale de l’é­tude, aux types de sujets recru­tés, à la nature du cri­tère d’é­va­lua­tion prin­ci­pal et aux modi­fi­ca­tions de pro­to­cole requises en raison de la modi­fi­ca­tion des direc­tives de trai­te­ment. Pour ces rai­sons, les résul­tats de l’étude Atorvastatin sur la pré­ven­tion des effets coro­na­riens sur le dia­bète sucré non insulino-dépendant (ASPEN) n’ont pas confirmé l’avantage du trai­te­ment, mais n’empiètent pas sur la néces­sité pour la majo­rité des dia­bé­tiques de risque de mala­die coro­na­rienne de méri­ter un abais­se­ment du cho­les­té­rol LDL, confor­mé­ment aux objec­tifs actuel­le­ment recom­man­dés.

En clair, ne tenir aucun compte du résul­tat néga­tif de l’é­tude ! Son finan­ceur (Pfizer) peut être ras­suré…

Selon Chen T et al. (2019) qui ont ana­lysé 389 essais entre 2011 et 2015, le cri­tère prin­ci­pal de juge­ment d’un essai cli­nique ran­do­misé dif­fère dans au moins 30% des cas entre le pro­to­cole enre­gis­tré et la publi­ca­tion, et les essais dont le cri­tère prin­ci­pal de juge­ment a été modi­fié ont vu s’ac­croître de 16% en moyenne la taille du groupe de trai­te­ment. Cette aug­men­ta­tion de taille aug­mente les chances de vali­da­tion de l’es­sai.

Conflits d’intérêts

De manière signi­fi­ca­tive, les preuves de l’ef­fi­ca­cité d’un médi­ca­ment anti­cho­les­té­rol en pré­ven­tion d’ac­ci­dents car­dio­vas­cu­laires deviennent moins tan­gibles, par­fois inexis­tantes, lors­qu’il a fait l’ob­jet d’un essai cli­nique après 2004… Ce qui sug­gère, à divers degrés, un dys­fonc­tion­ne­ment dans les études anté­rieures à 2004, qui peut aller de biais de sélection à la fal­si­fi­ca­tion de don­nées. Angell M (2008 lien:cy0h) pro­jette ce doute sur la recherche cli­nique en géné­ral, dont les sta­tines ne sont qu’une partie :

Compte tenu des conflits d’intérêts qui imprègnent la démarche de recherche cli­nique, il n’est pas sur­pre­nant d’apprendre qu’il existe des preuves solides du fait que les résul­tats de la recherche spon­so­ri­sée par les firmes sont favo­rables aux médi­ca­ments des com­man­di­taires. Cela s’explique d’une part par la non publi­ca­tion des résul­tats défa­vo­rables, et d’autre part par le fait que les résul­tats favo­rables font l’objet de publi­ca­tions répé­tées, sous forme à peine dif­fé­rente. Sans parler de la réécri­ture qui fait paraître sous un jour favo­rable même des résul­tats néga­tifs de la recherche sur un médi­ca­ment.

Les don­nées brutes n’é­tant pas acces­sibles, car pro­té­gées par le secret indus­triel, seule une ana­lyse appro­fon­die des articles permet d’en déce­ler les fal­si­fi­ca­tions. Parmi les plus citées pour légi­ti­mer la cor­ré­la­tion entre taux de cho­les­té­rol et mor­ta­lité par acci­dent coro­naire majeur, les publi­ca­tions du Clinical Trial Service Unit d’Oxford (CTSU) au Royaume-Uni (Baigent C et al., 2005 lien:1w5b, p. 1271 ; Prospective Studies Collaborators, 2007 lien:m3p5 et 2010 lien:y54d) sont un cas typique de pré­sen­ta­tion « arran­gée » des don­nées décrypté par Even P (2015 lien:l4hy, p. 126–132) et par Goldstein MR et al. (2008 lien:yh1o).

Il n’est pas anodin de signa­ler que le CTSU (lien:mlow) est financé à 95% par l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique, alors que les auteurs de ces études, qui en sont ses sala­riés, déclarent l’ab­sence de tout lien d’in­té­rêt avec cette indus­trie !

Sir Richard Thompson, pré­sident du Royal College of Physicians et huit autres col­lègues ont pro­testé dans une lettre ouverte (2014 lien:2ifm) :

Nous crai­gnons que le CTSU puisse être perçu comme ayant un conflit d’in­té­rêts majeur dans le domaine de la pré­ven­tion des mala­dies car­dio­vas­cu­laires et de la régu­la­tion des lipides, ce qui a un impact sur l’ob­jec­ti­vité perçue de l’Unité. […]

Les CTT font partie de l’Unité de ser­vice des essais cli­niques (CTSU) d’Oxford, qui a effec­tué de nom­breuses études très impor­tantes sur les sta­tines et d’autres agents de modi­fi­ca­tion des lipides avec le sou­tien des socié­tés phar­ma­ceu­tiques, et a reçu des cen­taines de mil­lions de fonds au fil des ans. Prenons pour exemple une seule de ces études : REVEAL, finan­cée par Merck Sharp & Dohme qui a déve­loppé l’ana­ce­tra­pib [lien:c8lf]. Une sub­ven­tion de 96 mil­lions de livres Sterling a été accor­dée à l’Université d’Oxford pour le coût de cette étude de plu­sieurs mil­lions de dol­lars.

Nous crai­gnons que des conflits d’in­té­rêts finan­ciers et des biais com­mer­ciaux impor­tants aient cor­rompu la base de don­nées sur les sta­tines, ce qui a entraîné une sous-estimation de l’in­ci­dence des effets secon­daires des sta­tines.

Falsification

Courbes de mor­ta­lité toutes causes
Version 2008 lien:x9y7
Courbes de mor­ta­lité toutes causes
Version 2009 lien:gmfp

De Lorgeril M (2013 lien:8wtg, p. 210–211 ; 2012 lien:api1) cite comme exemple de fal­si­fi­ca­tion, cette fois à l’Université d’Harvard aux USA, deux publi­ca­tions sur l’é­tude JUPITER (lien:ck62). Les courbes de mor­ta­lité géné­rale qui ont été sou­mises à la Food and Drug Administration (FDA) lors de la demande de mise sur le marché (Ridker PM et al., 2008 lien:x9y7) ne sont pas iden­tiques à celles publiées un an plus tard (Ridker PM, 2009 lien:gmfp) : une conver­gence au bout de quatre ans entre les courbes du pla­cebo et de la sta­tine (rosu­vas­ta­tine ou Crestor® lien:ax0h) a été « rec­ti­fiée »…

Serait-ce parce que l’au­teur, confronté à des cri­tiques, avait besoin de « faits alter­na­tifs » pour convaincre son audi­toire ? La courbe ini­tiale démontre l’i­nef­fi­ca­cité de cette sta­tine sur le long terme (de Lorgeril M, 2013 lien:8wtg, p. 210–211).

Là où cer­tains ne voient que des contro­verses, d’autres affirment qu’il s’agit de fraudes volon­taires et on les accuse de polé­mi­quer… Dans d’autres domaines que la bio­mé­de­cine, des articles pré­sen­tant des don­nées déli­bé­ré­ment fal­si­fiées feraient l’ob­jet de rétrac­ta­tions, leurs auteurs ne pou­vant par la suite conti­nuer à exer­cer que sous l’ac­cou­tre­ment de zombie scien­tists (Schneider L, 2016 lien:4l0w). Faut-il en conclure que l’u­sage aca­dé­mique n’est pas le même pour ce qui touche au savoir médi­cal ? Et que ces mani­pu­la­tions de don­nées ne seraient en réa­lité que de « petites erreurs » com­mises par les vic­times d’une conspi­ra­tion « anti-science » ? C’est ce que laisse penser le blan­chi­ment de ces pra­tiques par leurs ins­ti­tu­tions de tutelle et leur grand élan d’in­di­gna­tion contre les lan­ceurs d’a­lertes (lien:1et4). Voir à ce sujet la réponse, tout aussi indi­gnée mais docu­men­tée, de Leonid Schneider (lien:q11n).

Dans un article en libre accès, Ravnskov et col­lègues (2018 lien:jo92) concluent ainsi leur ana­lyse cri­tique de trois revues à grande portée publiées par les avo­cats du trai­te­ment par sta­tines :

Notre recherche de fal­si­fi­ca­tion de l’hy­po­thèse du cho­les­té­rol confirme que celle-ci ne peut satis­faire à aucun des cri­tères de cau­sa­lité de Bradford Hill et que les conclu­sions des auteurs des trois revues s’ap­puient sur des sta­tis­tiques trom­peuses, l’ex­clu­sion des essais infruc­tueux et l’i­gno­rance de nom­breuses obser­va­tions contra­dic­toires.

Autres manipulations

Les mani­pu­la­tions de cher­cheurs sou­cieux de prou­ver l’ef­fi­ca­cité d’un médi­ca­ment (pour satis­faire leurs spon­sors) se pré­sentent sous de mul­tiples formes. Toujours dans JUPITER (lien:ck62), l’in­ter­rup­tion de l’es­sai après un suivi moyen par patient de 1.9 ans au lieu des 4 ans ini­tia­le­ment prévus pose pro­blème, dans la mesure où il s’a­gis­sait d’é­va­luer un médi­ca­ment en pré­ven­tion pri­maire, autre­ment dit chez des patients sus­cep­tibles de l’u­ti­li­ser pen­dant plu­sieurs décen­nies.

Le motif réel de cette inter­rup­tion pour­rait être la sur­ve­nue de nom­breux dia­bètes de type 2 (lien:a3u9) parmi les sujets trai­tés. En tout cas, elle rend inopé­rante toute véri­fi­ca­tion de l’hypo­thèse pri­maire (lien:vu9f) de l’é­tude. Après avoir mini­misé l’in­ci­dence des dia­bètes dans leur pre­mière publi­ca­tion (Ridker PM et al., 2008 lien:x9y7) — sous pré­texte qu’ils avaient seulement été « signa­lés » par les méde­cins trai­tants mais pas « vali­dés » en fin d’é­tude par le comité scien­ti­fique — les inves­ti­ga­teurs de JUPITER ont admis une aug­men­ta­tion du risque de 28% dans leur essai, mais en arguant que cela s’é­tait pro­duit sur une période de 5 ans — alors que l’ef­fet fut inter­rompu après moins de 2 ans… (de Lorgeril M, 2013 lien:8wtg, p. 213)

Trois autres essais du même Crestor® (lien:ax0h) : CORONA (Kjekshus J et al., 2007 lien:xamh) et GISSI-HF (Tavazzi L et al., 2008 lien:cm84) avec des patients âgés en insuf­fi­sance car­diaque, AURORA (Fellström BC et al., 2009 lien:o3k9) avec des insuf­fi­sants rénaux, ont éga­le­ment échoué à démon­trer l’ef­fi­ca­cité de cette sta­tine, cette fois en pré­ven­tion secon­daire (de Lorgeril M, 2013 lien:8wtg, p. 216–218). Pour GISSI-HF, les auteurs concluent par cette for­mule ellip­tique :

La rosu­vas­ta­tine [lien:ax0h] à raison de 10 mg par jour n’a pas d’in­ci­dence sur les résul­tats cli­niques de patients souf­frant d’in­suf­fi­sance car­diaque chro­nique d’au­cune cause, pour qui le médi­ca­ment était sans danger (in whom the drug was safe).

Aucune statine n’a fait mieux

Ces résul­tats contre­disent la pensée domi­nante selon laquelle la dimi­nu­tion du cho­les­té­rol par admi­nis­tra­tion de sta­tines serait d’au­tant plus béné­fique que le risque d’in­farc­tus est plus élevé… De par sa plus grande effi­ca­cité dans la dimi­nu­tion du cho­les­té­rol, le Crestor® était la sta­tine la plus qua­li­fiée pour prou­ver cette théo­rie.

Comme le montre l’exemple ci-dessous extrait de l’é­tude OMS/MONICA (Dujardin JJ & Cambou JP, 2005 lien:85v6), l’aug­men­ta­tion consi­dé­rable de la consom­ma­tion de sta­tines (+18.9% par an en moyenne) ne s’est pas tra­duite, en 10 ans, par une dimi­nu­tion sen­sible des évé­ne­ments coro­naires chez les hommes et femmes d’âge moyen.

Évolution com­pa­rée de la consom­ma­tion de sta­tines en France et des taux d’é­vé­ne­ments coro­naires chez l’homme et la femme âgés de 35 à 64 ans, à Lille, Strasbourg et Toulouse, les trois centres de l’é­tude OMS/MONICA. Source : lien:3zig

5 – Petits arrangements…

La plu­part des publi­ca­tions uti­li­sées aujourd’­hui pour jus­ti­fier l’u­ti­li­sa­tion de sta­tines sont des méta-analyses (lien:9fke) por­tant sur une sélection d’é­tudes. Par exemple, celle de Baigent C et al. (2005 lien:1w5b) porte sur 14 essais dont les auteurs recon­naissent qu’au­cun d’eux isolé n’é­tait assez concluant, ni au niveau des résul­tats, ni sur une caté­go­rie par­ti­cu­lière de par­ti­ci­pant. Une méta-analyse permet de faire un sau­pou­drage de don­nées en contour­nant les aléas des tirages au sort (lien:7u7h) — fon­de­ment de la méde­cine fac­tuelle — grâce à l’ex­trac­tion de sous-groupes de par­ti­ci­pants dans une série d’es­sais qui ont été au préa­lable sélec­tion­nés pour vali­der l’hy­po­thèse de départ (le fameux p < 0.05 des sta­tis­ti­ciens)… Dans la méta-analyse de Baigent C et al., les essais, tous anté­rieurs à 2005, pou­vaient aussi conte­nir des don­nées fal­si­fiées.

Il faut ajou­ter que qua­si­ment toutes les méta-analyses sont faus­sées par l’ex­trême hété­ro­gé­néité des popu­la­tions étu­diées et la grande varia­bi­lité de style de vie des patients, recru­tés dans à peu près tous les pays du monde occi­den­tal, en Amérique du Sud et au Japon, des bûche­rons de Carélie aux pêcheurs nor­vé­giens et aux par­le­men­taires de Washington et leurs épouses, dans des cen­taines de centres, par des inves­ti­ga­teurs allant de quelques dizaines à plus de 1500 selon les essais (Even P, 2015 lien:l4hy, p. 155–156).

Comment éliminer un concurrent…

Giovanni F.M. Strippoli & Jonathan C. Craig ont publié dans le New England Journal of Medicine un édi­to­rial au titre pro­vo­ca­teur : Le cré­pus­cule des sta­tines après AURORA ? (2009 lien:fuhq). Ils posent la ques­tion de l’ef­fi­ca­cité des sta­tines en pré­ven­tion des acci­dents car­dio­vas­cu­laires chez des patients insuf­fi­sants rénaux, mais leur souci pre­mier est en réa­lité de réha­bi­li­ter les sta­tines. Quitte à rem­pla­cer le Crestor® (du labo­ra­toire AstraZeneca) par la sim­vas­ta­tine (lien:5r9w) com­mer­cia­li­sée par leur spon­sor Merck Sharp & Dohme ? Nous allons voir com­ment ils s’y prennent…

Ils sug­gèrent en pre­mier que l’es­sai AURORA n’a­vait pas une puis­sance sta­tis­tique suf­fi­sante, mais leur argu­men­ta­tion s’ap­puie sur la méta-analyse de Baigent C et al. (2005 lien:1w5b) dont nous venons de sou­li­gner la fai­blesse.

JC Craig est en réa­lité l’au­teur prin­ci­pal de SHARP, un essai de plus grande enver­gure (à l’i­ni­tia­tive de Merck Sharp & Dohme) sur une popu­la­tion simi­laire rece­vant un trai­te­ment d’ézé­ti­mibe (lien:cthb) com­bi­née avec de la sim­vas­ta­tine (lien:5r9w). La pre­mière publi­ca­tion sur cet essai (2010 lien:t8b9) se limite à rap­pe­ler l’hy­po­thèse pri­maire… L’année sui­vante (2011 lien:ugag), ils affichent les résul­tats concluant à une dimi­nu­tion de 17% du risque de grave acci­dent car­dio­vas­cu­laire. Précision : il s’agit d’une dimi­nu­tion rela­tive (en réa­lité 16%) car le risque absolu est des­cendu de 13.4% dans le groupe pla­cebo à 11.3% dans le groupe traité. Par ailleurs, aucune inci­dence sur la mor­ta­lité géné­rale n’a été mesu­rée signi­fi­ca­ti­ve­ment. Dans la mesure où 50% des graves acci­dents car­dio­vas­cu­laires conduisent à un décès, on peut conclure à une plus grande mor­ta­lité des patients trai­tés attri­buable à d’autres causes — autre­ment dit, des effets indé­si­rables. Mais les auteurs se gardent de le men­tion­ner, un « oubli » fré­quent dans les études sur les effets des sta­tines. Est-il avan­ta­geux pour un patient d’é­vi­ter un acci­dent car­dio­vas­cu­laire mortel si c’est pour avoir un risque supé­rieur ou égal de mourir d’une autre affec­tion pro­vo­quée ou aggra­vée par le trai­te­ment ?

L’étude SHARP est cri­ti­quée par Berthold HK et al. (2011 lien:na9g) qui sou­lignent que l’as­so­cia­tion d’é­zé­ti­mibe et de sim­vas­ta­tine ne pro­cure aucune infor­ma­tion sur l’ef­fet d’un des médi­ca­ments. L’essai ne démontre pas l’ef­fi­ca­cité de la sta­tine. Une approche scien­ti­fique rigou­reuse aurait exigé la sépa­ra­tion des patients en quatre groupes : un groupe ézé­ti­mibe, un groupe sim­vas­ta­tine, un groupe ézétimibe/simvastatine et un groupe pla­cebo. C’est seulement à cette condi­tion qu’on aurait pu conclure à la supé­rio­rité du trai­te­ment com­biné sur chaque médi­ca­ment isolé.

➡ Seul un lec­teur mal­in­ten­tionné pour­rait remar­quer que la sim­vas­ta­tine (lien:5r9w) était deve­nue un géné­rique alors que la com­bi­nai­son ézétimibe/simvastatine (lien:t3m6) était bre­ve­tée et com­mer­cia­li­sée par Merck Sharp & Dohme…

Dans une publi­ca­tion ulté­rieure (Palmer C et al., 2012 lien:qk3n) — de nou­veau une méta-analyse, cette fois sur 80 essais — JC Craig et ses col­lègues annoncent que le trai­te­ment par sta­tines serait sans effet sur des patients dya­li­sés ou ayant eu une greffe de rein, et concluent à une faible (bien que statistiquement signi­fi­ca­tive) réduc­tion de mor­ta­lité car­dio­vas­cu­laire et de mor­ta­lité glo­bale chez des patients en début d’in­suf­fi­sance rénale. Ils recon­naissent tou­te­fois que les effets indé­si­rables n’ont pas été éva­lués dans plus de la moitié des études.

Jouer avec les statistiques

Dans son article sur les « fal­si­fi­ca­tions » (fal­la­cies) de la méde­cine moderne, Miller DW (2015 lien:rlre, p. 54) montre à quel point la pré­sen­ta­tion de résul­tats (exacts) peut en biai­ser l’in­ter­pré­ta­tion :

Pfizer, dans une publi­cité, pro­clame : « Le Lipitor réduit le risque de crise car­diaque de 36% », sur la base des résul­tats d’un grand essai ran­do­misé (ASCOT-LLA) [Sever P et al., 2004 lien:bkbh] dans lequel 10 305 per­sonnes ont été dési­gnées pour prendre du Lipitor ou un pla­cebo. L’essai a montré que 1.9% des per­sonnes pre­nant du Lipitor ont subi une crise car­diaque contre 3% du groupe pla­cebo.

En termes de réduc­tion du « risque rela­tif », le pour­cen­tage indi­qué par Pfizer dans l’an­nonce est cor­rect. (Il est cal­culé en sous­trayant 1.9 de 3 et en divi­sant la dif­fé­rence, 1.1, par 3, ce qui donne 36%.) Mais, de manière plus réa­liste, l’es­sai a montré que le Lipitor ne réduit le « risque absolu » d’a­voir une crise car­diaque que d’un minus­cule 1.1% (1.9% dans le groupe des sta­tines com­paré à 3% dans le groupe pla­cebo). Les enquê­teurs de l’es­sai sur les sta­tines mettent en exergue une réduc­tion du risque rela­tif (géné­ra­le­ment de 20 à 40% dans ces essais) plutôt que la faible réduc­tion du risque dans le monde réel (1–2% chez ceux qui prennent des sta­tines).

Les enquê­teurs affichent le risque rela­tif pour valo­ri­ser l’ef­fi­ca­cité des sta­tines. Par contre, ils rap­portent les effets indé­si­rables en termes de risque absolu, afin de mini­mi­ser leur ampleur. Par exemple, si 6% du groupe des sta­tines souffrent de dia­bète au cours d’un essai, com­pa­rés à 2% du groupe pla­cebo, ils diront que la prise de sta­tines aug­mente le risque d’ac­qué­rir le dia­bète de 4%, et non pas un risque rela­tif de 66% de subir cet effet indé­si­rable.

La dis­tinc­tion entre réduc­tion rela­tive et réduc­tion abso­lue permet de reca­drer les mes­sages de méde­cine pré­ven­tive adres­sés au public. Par exemple, il est plus encou­ra­geant — bien que stric­te­ment équi­valent — d’en­tendre dire que le dépis­tage du cancer colo­rec­tal dimi­nue de 20% le risque de mourir de cette mala­die, que d’ap­prendre qu’il réduit la mor­ta­lité « seulement » de 3% à 2.4%.

L’utilisation de la réduc­tion rela­tive de risque (RRR, Relative Risk Reduction) pour carac­té­ri­ser le béné­fice d’un trai­te­ment, et de la réduc­tion abso­lue de risque (ARR, Absolute Risk Reduction) pour carac­té­ri­ser (en les mini­mi­sant) ses effets indé­si­rables, est un biais sys­té­ma­tique des résu­més d’ar­ticles décri­vant les essais cli­niques de sta­tines, comme l’ont montré Diamond DM & Ravnskov U (2015 lien:dp5y). Ils ajoutent, en citant JUPITER (op.cit. p. 2) :

En outre, l’ARR de 0.41 point de pour­cen­tage était la com­bi­nai­son de crises car­diaques mor­telles et non fatales. On a peu prêté atten­tion au fait que plus de gens étaient morts d’une crise car­diaque dans le groupe de trai­te­ment. Même des cher­cheurs expé­ri­men­tés ont peut-être négligé cette consta­ta­tion parce que les chiffres n’é­taient pas expli­ci­te­ment men­tion­nés dans le rap­port. Il faut sous­traire le nombre de mala­dies coro­na­riennes non fatales du nombre de « n’im­porte quel infarc­tus du myo­carde » pour voir qu’il y avait 11 crises car­diaques fatales dans le groupe de trai­te­ment, et seulement 6 dans le groupe témoin.

Malgré les effets minus­cules de la rosu­vas­ta­tine rap­por­tés dans la publi­ca­tion, les résul­tats de JUPITER ont été pré­sen­tés dans les médias comme très impres­sion­nants. Dans un article du maga­zine Forbes, John Kastelein, co-auteur de l’é­tude, pro­cla­mait : « C’est spec­ta­cu­laire… Nous avons enfin des don­nées solides » mon­trant qu’une sta­tine pro­tège d’une pre­mière crise car­diaque.

L’utilité cli­nique (ou effi­cience) d’un médi­ca­ment dans une stra­té­gie de pré­ven­tion devrait en réa­lité être expri­mée par le NNT (Number Needed to Treat lien:dey8) qui repré­sente le nombre de patients à trai­ter pour éviter un acci­dent par an. Dans l’es­sai JUPITER, une ARR de 0.41% cor­res­pond donc à un NNT de 100 / 0.41 = 244 patients.

Philippe Even publie dans son ouvrage (2015 lien:l4hy, p. 179–201) les sta­tis­tiques recal­cu­lées de manière cohé­rente dans la méta-analyse de 26 essais cli­niques, afin de les com­pa­rer à celles publiées par le CTSU, qui servent de réfé­rence à toutes les recom­man­da­tions offi­cielles. Les publi­ca­tions des essais ne men­tionnent jamais le nombre de patients à trai­ter (NNT). Selon ses cal­culs, il serait de 100 à 1000 patients ou plus pour écar­ter un acci­dent par an, et en moyenne 330 (décès : 2000 en pré­ven­tion pri­maire, 350 en pré­ven­tion secon­daire ; AVC : 900 en PP, 2000 en PS ; acci­dent car­dio­vas­cu­laire majeur : 300 en PP, 150 en PS) (op.cit., p. 182). À raison de 500 à 700 euros de trai­te­ment par an pour chaque patient, on peut éva­luer le coût de cette pré­ven­tion en France…

Interruption d’un essai

Pour ce qui concerne l’es­sai cli­nique ASCOT-LLA (Sever P et al., 2004 lien:bkbh), l’in­ter­rup­tion de l’es­sai sous pré­texte que l’a­tor­vas­ta­tine avait prouvé son effi­ca­cité (après 3 ans au lieu de 5) sou­lève un grave pro­blème métho­do­lo­gique (Devroey D, 2003 lien:ax9f). Cette pra­tique est fré­quente. D’aucuns la com­parent à une course de che­vaux [dont on aurait] arrêté la course quand le favori des orga­ni­sa­teurs de la course est en tête de course et pas à la fin de la dis­tance totale à par­cou­rir (de Lorgeril M, 2013 lien:8wtg, p. 317)… Diminuer la durée de l’es­sai permet aussi de gagner du temps sur la période de vali­dité du brevet.

Nous avons vu que l’a­van­tage annoncé de 36% dans l’es­sai ASCOT-LLA cor­res­pon­dait en réa­lité à une réduc­tion abso­lue de risque (ARR) de 1.1%. De plus, dans cet essai, aucun béné­fice n’a­vait été observé chez les patients à haut risque d’ac­ci­dent car­dio­vas­cu­laire, y com­pris ceux qui avaient du dia­bète, de l’hy­per­tro­phie du ven­tri­cule gauche et une mala­die vas­cu­laire anté­rieure, ou pour les patients jus­qu’à 50 ans, ceux qui souf­fraient de dys­fonc­tion rénale ou qui pré­sen­taient un syn­drome méta­bo­lique. Aucun béné­fice non plus pour les femmes (Diamond DM & Ravnskov U, 2015 lien:ek5v, p. 3).

De Lorgeril M (2013 lien:8wtg, p. 317–321) ana­lyse les condi­tions de réa­li­sa­tion de Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) (Pedersen TR et al., 1994 lien:y4nb), l’es­sai cli­nique mul­ti­cen­trique (94 centres) le plus fré­quem­ment cité comme preuve « irré­fu­table » — mais jamais confir­mée dans 24 essais ulté­rieurs — de l’ef­fi­ca­cité de la sim­vas­ta­tine (lien:5r9w) en pré­ven­tion secon­daire : la mor­ta­lité car­dio­vas­cu­laire en 5 ans avait baissé de 9.3% à 6.1% et la mor­ta­lité glo­bale de 11.5% à 8.2% pour des patients dont les taux de cho­les­té­rol total étaient de 2.12 à 3.09 g/l (1993 lien:4j5b). Ici encore, l’es­sai a été inter­rompu avant la date prévue, et cela dans des condi­tions qui n’é­taient pas liées à une hypo­thèse pré-établie. De Lorgeril écrit (op.cit. p. 317) :

Cette façon de pro­cé­der est inac­cep­table. Le doute devient un soup­çon quand je lis sur Internet, sous la plume du prin­ci­pal inves­ti­ga­teur, que l’ar­rêt de l’es­sai fut décidé après qu’un nombre précis de décès avaient été atteints. Dans ce cas, les ana­lyses inter­mé­diaires com­pa­ra­tives étaient par­fai­te­ment inutiles. Cela sug­gère que ce nombre de décès (chif­fré [à 440] selon une pro­cé­dure incon­nue) aurait été décidé a pos­te­riori. Nous ne sau­rons jamais le fin mot de l’his­toire.

Poursuivant son ana­lyse (op.cit. p. 318), de Lorgeril évoque la pos­si­bi­lité que, plutôt qu’une réduc­tion de la mor­ta­lité dans le groupe traité, il ait eu sur­mor­ta­lité dans le groupe témoin :

Dans 4S on doit aussi envi­sa­ger l’hy­po­thèse que cer­tains centres avec sur­mor­ta­lité aient été sur­re­pré­sen­tés dans le groupe témoin. Cela n’est pas impos­sible car il y a des gra­dients de mor­ta­lité très impor­tants en Scandinavie. […] Si les centres recru­teurs à faible mor­ta­lité sont sur­re­pré­sen­tés dans le groupe traité, on obtient auto­ma­ti­que­ment moins de décès parmi les patients trai­tés sans que le médi­ca­ment n’y soit pour rien. L’asymétrie des centres d’in­ves­ti­ga­tion est un biais clas­sique en recherche cli­nique (on en a un exemple extra­or­di­naire avec l’es­sai ILLUMINATE) et pour s’en pré­mu­nir il est géné­ra­le­ment exigé de « stra­ti­fier » le tirage au sort en fonc­tion des centres recru­teurs de façon à ce que les nombres de patients trai­tés par le pla­cebo ou le médi­ca­ment soient abso­lu­ment équi­va­lents dans chaque centre recru­teur.

À noter que, le 19 mars 2010, la Food and Drugs Administration aux USA a décon­seillé l’u­ti­li­sa­tion à haute dose (80 mg) de la sim­vas­ta­tine (lien:5r9w) — qui fai­sait l’ob­jet de l’es­sai cli­nique 4S — en raison du risque trop élevé de déclen­che­ment de myo­pa­thies (2011 lien:egyj). On peut aussi rap­pe­ler que la logis­tique et l’a­na­lyse sta­tis­tique de l’é­tude 4S étaient assu­rées par l’in­dus­triel Merck lour­de­ment impli­qué dix ans plus tard dans le procès du Vioxx (lien:xrjt).

La recherche de consensus

La pres­sion du marché de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique est très forte, comme l’illustre entre autres cette ten­ta­tive de Novartis de récom­pen­ser finan­ciè­re­ment les études les plus « par­lantes » de ses pro­duits en car­dio­lo­gie : son comité inter­na­tio­nal de 11 car­dio­logues experts (world-class peer review panel) s’est auto-dissous par démis­sion de ses membres lorsque l’ab­sence d’é­thique a été dénon­cée publi­que­ment (Huston L, 2016 lien:wawu).

Il n’est pas sur­pre­nant que les experts des groupes de tra­vail de socié­tés savantes char­gés de la rédac­tion de guides de bonnes pra­tiques, qui se contentent sou­vent de balayer un grand nombre de publi­ca­tions en ne lisant que leurs résu­més, par­viennent à un « consen­sus » en phase avec les « élé­ments de lan­gage » des indus­triels de la phar­ma­cie — avec les­quels beau­coup entre­tiennent des liens d’in­té­rêt. On com­prend encore mieux pour­quoi la plu­part des pra­ti­ciens de santé qui ne lisent aucune publi­ca­tion scien­ti­fique (à sup­po­ser qu’ils com­prennent l’an­glais) se résignent à appli­quer les recom­man­da­tions sans aucun regard cri­tique.

L’idée de fixer une « cible » de 1.0 g/l pour le cho­les­té­rol LDL chez les patients à faible risque car­dio­vas­cu­laire, ou 0.7 g/l chez ceux à très haut risque, ne repose pas sur une base scien­ti­fique, comme l’ont montré Hayward RA et al. (2006 lien:lxjs ; 2012 lien:5h50). La méta-analyse de Ravnskov, U et al. (2016 lien:z8ku) révèle même qu’au-delà de 60 ans, la mor­ta­lité serait en asso­cia­tion inverse avec le taux de LDL‑C.

François Pesty écri­vait sur le blog Voix médi­cales (2011 lien:3zig) :

En pre­mier lieu, l’Afssaps elle-même rap­pelle dans l’argumentaire de ses recom­man­da­tions [Afssaps, 2005 lien:g7s3], que « les valeurs de la LDL-cholestérolémie (rete­nues comme objec­tifs thé­ra­peu­tiques) ne sont pas des valeurs expé­ri­men­tales défi­nies par des essais d’intervention ni par des ana­lyses coût-bénéfice. Elles ont été fixées consen­suel­le­ment (avis d’experts et recom­man­da­tions euro­péennes et inter­na­tio­nales actuelles) ». Or, les recom­man­da­tions basées sur des avis d’experts pré­sentent un niveau de preuve très infé­rieur à celles fon­dées sur des études cli­niques. Par ailleurs, l’appel à l’expertise pré­sente le risque de la mau­vaise ges­tion de conflits d’intérêts.

Angell M (2008 lien:cy0h) dévoile le des­sous des cartes :

On peut prendre pour exemple le groupe d’experts qui a recom­mandé de bais­ser dras­ti­que­ment les valeurs dites « nor­males » de la lipo­pro­téine à basse den­sité [LDL cho­les­té­rol] : il s’agit du National Cholesterol Education Program, spon­so­risé par les National Institutes of Health (NIH), avec le concours de l’American Heart Association et de l’American College of Cardiology. Il s’est avéré par la suite que 9 experts sur 10 avaient des liens finan­ciers avec les firmes qui com­mer­cia­lisent des sta­tines.

6 – Les statines sont-elles sans danger ?

Un essai cli­nique est sup­posé confir­mer ou infir­mer une hypo­thèse pri­maire (lien:vu9f) qui ne peut être que la pré­dic­tion de l’ef­fi­ca­cité d’un trai­te­ment médi­cal. Il serait contraire à l’é­thique (et à la loi) de conduire un essai visant à mesu­rer la toxi­cité d’un médi­ca­ment : on ne peut pas empoi­son­ner déli­bé­ré­ment des sujets, même consen­tants ! Il s’en­suit que la toxi­cité, les effets indé­si­rables des médi­ca­ments, ne sont connus qu’en marge d’es­sais mesu­rant leur effi­ca­cité, ou plus tard à partir de plaintes des patients auprès de leurs méde­cins pres­crip­teurs. Un dis­po­si­tif de phar­ma­co­vi­gi­lance (lien:h2nb) a pour objet de faire remon­ter ces signa­le­ments aux auto­ri­tés com­pé­tentes qui les trans­mettent aux fabri­cants d’un médi­ca­ment, exi­geant le cas échéant son retrait du marché.

Exclusion de participants

Dans le cadre d’une étude cli­nique, les sujets « pré­dis­po­sés » à cer­tains effets indé­si­rables du médi­ca­ment sont extraits de l’é­tude avant le tirage au sort. En géné­ral, on ne peut pas en esti­mer la pro­por­tion puisque les don­nées cli­niques brutes res­tent inac­ces­sibles (secret indus­triel) même aux agences sani­taires. Sylvain Duval, du Formindep, écrit dans un com­men­taire de l’ar­ticle de Dupagne D (2013 lien:3ekw) :

Les patients rete­nus pour l’essai, qui déjà ne sont plus repré­sen­ta­tifs du tout d’un patient fran­çais, vont être re-sélectionnés, lors d’une période de “run in”. Cela permet de trier encore les fra­giles, les non-observants, les bons répon­deurs au médi­ca­ment.

La pro­por­tion de sujets « into­lé­rants » ainsi exclus de l’é­tude peut appro­cher les 20–30% : elle était de 26% dans l’é­tude British Heart Protection (HPS) sur la sim­vas­ta­tine (Diamond DM & Ravnskov U, 2015 lien:ek5v, p. 4)… Ce qui permet de com­prendre que les effets indé­si­rables des sta­tines ne sont en rien négli­geables, bien que déli­bé­ré­ment igno­rés ou sous-évalués. Sylvain Duval (2013 lien:3ekw) signale aussi un biais fré­quent sur les effets indé­si­rables :

Pour trom­per les méde­cins, le pro­to­cole va éta­blir des règles extrêmes : le moindre petit inci­dent sera uti­lisé pour une sortie de l’essai. Cela permet qu’il y ait presque autant d’effets secon­daires dans le groupe « trai­te­ment » que dans le groupe « pla­cebo » (ou contrôle).

Souvent même, comble de l’arnaque, on trouve même plus d’incidents dans le groupe « pla­cebo ».

Description inadéquate des symptômes

Un exposé sur la mesure inadé­quate des effets indé­si­rables est pré­senté par Philippe Even (2015 lien:l4hy, p. 235–239). Il signale entre autres, lors des essais cli­niques, une sur­veillance médi­cale insuf­fi­sante, sou­vent seulement par télé­phone, avec des visites seulement tous les six mois, un recen­se­ment des com­pli­ca­tions par ques­tion­naires écrits à cocher ou télé­pho­niques […] sans claire indi­ca­tion quan­ti­ta­tive des symp­tômes, et des défi­ni­tions dis­pa­rates de ces effets secon­daires ôtant toute valeur à la com­pa­rai­son de dif­fé­rents essais. La pro­cé­dure du double aveugle étant facile à contour­ner, comme nous l’a­vons vu — parce que le bilan lipi­dique permet de détec­ter les patients sous sta­tine — ces inco­hé­rences servent à avan­ta­ger les sujets trai­tés et inno­cen­ter le médi­ca­ment. Parfois même en comp­ta­bi­li­sant plus d’ef­fets indé­si­rables dans le groupe pla­cebo… Even jette un pavé dans la mare (op.cit., p. 239) :

On croit rêver ! 20 ou 30% de com­pli­ca­tions sont la moitié obli­geant à arrê­ter les trai­te­ments seraient aussi plus fré­quentes sous pla­cebo ! Qui peut y croire, sauf un car­dio­logue ?

Comment croire que 30% des hommes et des femmes croi­sés dans la rue souffrent de myla­gies, myo­pa­thies, troubles neu­ro­lo­giques, comme les patients sous pla­cebo des essais cli­niques, pour­tant sélec­tion­nés en reje­tant ceux qui s’en plaignent ?

Marc Girard (2013 lien:20qi), sur le même sujet :

On met ce qu’on veut dans une base infor­ma­tique, depuis les morts rebap­ti­sés en « perdus de vue » (ce qui est effec­ti­ve­ment une façon de voir les choses…) aux effets indé­si­rables graves « impu­tables au pla­cebo » (mais oui !) : pour se recen­trer sur les sta­tines, que dire de ces patients (voire : de ces volon­taires sains) sub-claquants avec des CPK [lien:v738] à 15 000 ou plus codées « élé­va­tion enzy­ma­tique », « dou­leurs mus­cu­laires », voire « trouble de la fonc­tion rénale » (ce qui est une autre façon de voir les choses) – bref de toutes ces mani­pu­la­tions qui per­mettent de conclure un déve­lop­pe­ment catas­tro­phique d’emblée en sou­te­nant sans rire (et sans faire rire les auto­ri­tés) qu’il y a eu MOINS de rhab­do­myo­lyses [lien:1f49] sous pro­duit actif que sous pla­cebo ?

Un repentir de courte durée…

Le direc­teur de l’é­tude HPS, sir Rory Collins, une som­mité en matière d’es­sais cli­niques sur les sta­tines, a reconnu en février 2015 (lien:piwr) que les experts avaient « négligé » d’é­tu­dier les effets indé­si­rables des sta­tines. Il admet­tait donc qu’il fau­drait repar­tir des don­nées brutes de tous les essais, et que le rap­port bénéfices/risques devrait être cor­rigé à la lumière de cette révi­sion.

Ce n’é­tait tou­te­fois qu’un vœu pieux… Un an plus tard, Collins publie dans The Lancet une méta-analyse cosi­gnée par 27 auteurs (2016 lien:akas) — dont la plu­part affichent des liens avec l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique. Cette ana­lyse vise à décré­di­bi­li­ser les études concluant à un rap­port bénéfices/risques défa­vo­rable des trai­te­ments par sta­tines. L’article a fait l’ob­jet de vives cri­tiques par un groupe d’ex­perts inter­na­tio­naux, parmi les­quels le car­dio­logue Aseem Malhotra (lien:3d2a, voir l’ar­ticle Malhotra A et al., 2016 lien:8mxt).

Pas de suivi à long terme

Une autre dif­fi­culté pour l’é­va­lua­tion de la toxi­cité d’un médi­ca­ment réside dans la durée d’ex­po­si­tion. De Lorgeril M (2015 lien:588e, p. 68–69) écrit :

La durée moyenne d’un essai cli­nique est de 4 ou 5 ans. Si cette durée peut suf­fire pour mon­trer l’ef­fi­ca­cité (y com­pris tran­si­toire) d’un médi­ca­ment, elle est beau­coup trop brève pour faire appa­raître un dia­bète ou un cancer. Il ne faudra pas moins de 10 années, voire 20 ans, pour qu’une dif­fé­rence signi­fi­ca­tive appa­raisse entre le groupe traité et le groupe pla­cebo. […]

Seules l’épi­dé­mio­lo­gie d’ob­ser­va­tion [lien:cfir] et la phar­ma­co­vi­gi­lance [lien:h2nb] per­mettent, après un cer­tain temps, de conclure qu’un médi­ca­ment a peu (ou pas) d’ef­fets toxiques.

De Lorgeril pour­suit (op.cit. p. 71–72) en expli­quant pour­quoi la toxi­cité des sta­tines fait l’ob­jet de vives contro­verses, notam­ment en ce qui concerne le risque de cancer. Le cho­les­té­rol (lien:600f) est un élé­ment indis­pen­sable à notre méta­bo­lisme :

[A]voir un cho­les­té­rol élevé … est asso­cié à une forme de pro­tec­tion contre dif­fé­rentes mala­dies. Or, après 2 ou 3 ans d’ex­po­si­tion à la sta­tine, on pro­clame que les sta­tines pro­tègent de nom­breuses mala­dies (du cancer par exemple). […]

Cette pro­tec­tion n’est qu’ap­pa­rente, ce que l’on mesure en réa­lité c’est la pro­tec­tion dont les per­sonnes béné­fi­cient grâce à des décen­nies pas­sées avec un cho­les­té­rol élevé.

Quelques années plus tard, la « pro­tec­tion » a dis­paru, selon de Lorgeril, et fina­le­ment, après 7, 8 ou 9 ans d’ex­po­si­tion à la sta­tine, l’ef­fet toxique de la sta­tine peut plei­ne­ment s’ex­pri­mer aux yeux des épi­dé­mio­lo­gistes (op.cit. p. 73).

Les mêmes pro­ces­sus et biais d’in­ter­pré­ta­tion s’ap­pliquent à des troubles cog­ni­tifs et des mala­dies neu­ro­dé­gé­né­ra­tives comme Alzheimer et Parkinson (op.cit. p. 138–140).

C’est normal à votre âge !

Les sta­tines étant le plus sou­vent pres­crites à des per­sonnes âgées, leurs effets indé­si­rables, notam­ment les dou­leurs mus­cu­laires (jus­qu’à 30% des cas) qui peuvent aller de simples myal­gies (lien:6lok) à des ten­di­nites (lien:u1zr) ou des dou­leurs arti­cu­laires, sont le plus sou­vent attri­buées à « l’âge ». Selon Even P (2015 lien:l4hy, p. 244) :

Ces com­pli­ca­tions sont pro­ba­ble­ment liées aux efforts de ten­sion des cel­lules mus­cu­laires, à la fra­gi­li­sa­tion de leurs mem­branes et à l’in­hi­bi­tion de la voie du méva­lo­nate [lien:9wow], avec pour consé­quence l’al­té­ra­tion de la syn­thèse de la créa­tine kinase [lien:v738] et de l’ubi­qui­none [lien:u5h3] et de la four­ni­ture d’éner­gie.

Leutner, M, et al. (2019 lien:dnx7), fai­sant appel à une approche Big Data pour ana­ly­ser les don­nées de santé de plus de 7,9 mil­lions d’Autrichiens de 2006 à 2007, ont montré qu’une dose quo­ti­dienne de plus de 20 mg de sta­tines aug­men­tait signi­fi­ca­ti­ve­ment l’in­ci­dence d’os­téo­po­rose, même après avoir ajusté d’autres fac­teurs, comme l’âge, le sur­poids et d’autres affec­tions pré­exis­tantes. (À moins de 10 mg la ten­dance était inverse.)

Quand le lien avec la pres­crip­tion de sta­tine est reconnu, suite à l’in­ter­rup­tion du trai­te­ment ou la dimi­nu­tion de son dosage, on accepte ces dou­leurs comme le prix à payer pour l’ef­fet mira­cu­leux de réduc­tion du risque d’ac­ci­dent car­dio­vas­cu­laire… Or de nom­breux cas de rhab­do­myo­lyse (lien:1f49) (sévère nécrose des muscles se com­pli­quant fré­quem­ment d’in­suf­fi­sance rénale) sont rap­por­tés. Ils sont à l’o­ri­gine de décès pour la plu­part clas­sés parmi les décès causés par une insuf­fi­sance rénale aiguë (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 84).

De manière géné­rale, tout trai­te­ment entraî­nant des dou­leurs mus­cu­laires met en péril la mobi­lité du patient, indis­pen­sable à son main­tien en bonne santé. Cette perte d’au­to­no­mie est fré­quem­ment sous-estimée chez une per­sonne « car­diaque » car elle est attri­buée à son âge et son han­di­cap car­dio­vas­cu­laire plutôt qu’aux effets indé­si­rables du trai­te­ment « pro­tec­teur ». Or la Société euro­péenne de car­dio­lo­gie recon­naît une pré­va­lence de symp­tômes mus­cu­laires asso­ciés aux sta­tines éva­luée de 7% à 29% (Stroes ES et al., 2015 lien:s9uf).

La dimi­nu­tion de l’ac­ti­vité phy­sique entraîne une fonte mus­cu­laire — une sar­co­pé­nie (lien:2fso) — qui accen­tue l’in­va­li­dité et pro­voque des chutes sou­vent fatales chez les per­sonnes âgées (voir mon article Vivre bien et longtemps).

Par manque d’exer­cice, la per­sonne peut souf­frir d’hy­per­ten­sion arté­rielle et de troubles du rythme, notam­ment la fibril­la­tion auri­cu­laire (lien:isyw) qui est une cause fré­quente d’acci­dent vas­cu­laire céré­bral (lien:jrzg) (op.cit. p. 90, 143–144).

Un article de Golomb BA & Evans MA (2008 lien:pnfb) passe en revue la lit­té­ra­ture sur les effets indé­si­rables des sta­tines, met­tant en évi­dence un méca­nisme mito­chon­drial [lien:alc0] dans ces effets :

Des preuves conver­gentes appuient une fon­da­tion mito­chon­driale pour les effets indé­si­rables mus­cu­laires asso­ciées aux sta­tines, et des consi­dé­ra­tions théo­riques et empi­riques sug­gèrent que la dys­fonc­tion mito­chon­driale peut éga­le­ment sous-tendre de nom­breux effets indé­si­rables non mus­cu­laires des sta­tines.

Les mito­chon­dries (lien:alc0) sont des orga­nites (lien:g2gs) que l’on trouve dans le cyto­plasme (lien:7gdc) de toutes les cel­lules du corps, à l’ex­cep­tion des cel­lules san­guines (voir mon article Cancer - sources). Elles jouent un rôle vital de « pou­mons éner­gé­tiques » de nos cel­lules. Un effet indé­si­rable des sta­tines, encore peu docu­menté, est d’en accé­lé­rer le vieillis­se­ment.

Les mala­dies ocu­laires ne sont pas épar­gnées : dans l’é­tude de Leuschen J et al. (2013 lien:bv17) por­tant sur 46 249 patients de 30 à 85 ans, la consom­ma­tion de sta­tines a aug­menté de 27% l’in­ci­dence de cata­ractes (lien:ghg8). Le cas de la dégé­né­res­cence macu­laire liée à l’âge (DMLA lien:fij6) reste ouvert, les conclu­sions des études étant diver­gentes (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 146–147).

Les effets se révé­lant tar­di­ve­ment peuvent être assi­mi­lés à une forme de démence sénile. Le député Claude Malhuret s’in­surge : « Le jour où toutes ces per­sonnes âgées qui consomment des sta­tines et autres som­ni­fères vont mourir d’un acci­dent médi­ca­men­teux, per­sonne ne va s’en occu­per ou bien même s’en sou­cier. Elles seront mortes de vieillesse, comme tout le monde ! » (Lefèvre S, 2016 lien:o8f0). Ce constat a été repris par les médias grand public, bien que de manière sélec­tive — et de facto favo­rable aux nou­veaux médi­ca­ments — car on l’a réduit à une agi­ta­tion de sur­face autour d’af­faires média­ti­sées. Une média­ti­sa­tion qui peut être à son tour sélec­tive, voire mani­pu­lée pour servir de leurre, comme le dénonce Marc Girard (2017 lien:b8s7) dans ses articles sur l’af­faire du Mediator. Au sujet des médi­ca­ments dan­ge­reux pour les per­sonnes âgées, Girard (2011 lien:0g7l) ajoute :

Au constat des innom­brables effets indé­si­rables pro­vo­qués par des thé­ra­peu­tiques d’intérêt plus qu’incertain, on s’empresse d’ajouter d’autres médi­ca­ments cen­sé­ment « cor­rec­teurs » et qui aggravent encore l’ensemble. […]

Pour un pro­fes­sion­nel de santé, il est utile de savoir que, le plus sou­vent, une « dépres­crip­tion » de sta­tine chez un patient en soin pal­lia­tif amé­liore la qua­lité du temps qui lui reste à vivre (Kutner JS et al., 2015 lien:7fzk), selon le score de McGill (Cohen SR et al., 1995 lien:wh8k).

Maladies neurodégénératives

La ques­tion du déclen­che­ment de neu­ro­pa­thies (lien:j7u1) sous l’ef­fet des sta­tines reste ouverte (Lei Q et al., 2014 lien:3dsq) :

De plus en plus de preuves indiquent que les sta­tines peuvent avoir des effets néga­tifs poten­tiels sur les mala­dies asso­ciées au sys­tème ner­veux, y com­pris les myo­pa­thies, la neu­ro­pa­thie péri­phé­rique, l’hé­mor­ra­gie intra­cé­ré­brale (HIC) et d’autres mala­dies du sys­tème ner­veux cen­tral (défi­cience cog­ni­tive, dépres­sion, troubles du som­meil, cau­che­mars et maux de tête).

Fenêtre sur cour

Ce constat peut être étendu à des désordres cog­ni­tifs tels que la dépres­sion, le sui­cide ou l’agres­si­vité. Dans une méta-analyse, Muldoon MF et al. (1990 lien:vavm) ont mesuré une aug­men­ta­tion signi­fi­ca­tive des décès par acci­dent, sui­cide ou actes vio­lents des per­sonnes trai­tées. Ils ont aussi observé le com­por­te­ment plus agres­sif de singes chez qui on avait dimi­nué le cho­les­té­rol.

L’étude rétros­pec­tive de Huang X et al. (2015 lien:mkhq) a montré que :

[…] l’ad­mi­nis­tra­tion de sta­tines était asso­ciée à une aug­men­ta­tion signi­fi­ca­tive du risque de mala­die de Parkinson (odd ratio = 2.39) [dans les 9 années] après ajus­te­ment sur le cho­les­té­rol global et autres fac­teurs de confu­sion. Réciproquement, un taux de cho­les­té­rol plus élevé était asso­cié à un moindre risque de mala­die de Parkinson après ajus­te­ment sur l’u­ti­li­sa­tion de sta­tines et autres fac­teurs de confu­sion. […] Ces don­nées contre­disent l’hy­po­thèse que les sta­tines pro­tè­ge­raient contre la mala­die de Parkinson.

D’autres exemples illus­trant des troubles des sys­tèmes ner­veux cen­tral et péri­phé­rique sont décrits par Diamond DM & Ravnskov U (2015 lien:ek5v, p. 6–7) ainsi que Graveline D (2015 lien:42sx, p. 8–9). Malheureusement, ces désordres sont clas­sés dans de mul­tiples caté­go­ries, ce qui permet d’af­fi­cher pour chacun une faible pro­ba­bi­lité.

Zhou F et al. (2018 lien:dyig) ont mesuré une asso­cia­tion inverse entre les niveaux de cho­les­té­rol LDL‑C ou de cho­les­té­rol total et l’in­ci­dence de démence chez 3836 per­sonnes âgées de plus de 50 ans. Autrement dit, la prise de sta­tines aug­men­te­rait le risque de démence sénile. Leur article cite de nom­breux tra­vaux concor­dant avec ce résul­tat.

Les myo­pa­thies sont l’ef­fet indé­si­rable le plus fré­quent chez les sujets trai­tés avec des sta­tines. Diamond DM & Ravnskov U écrivent (2015 lien:ek5v, p. 5–6) :

Cependant, dans presque tous les rap­ports des essais de sta­tine il est dit que les dété­rio­ra­tions de muscles se pro­duisent chez moins de 1% des sujets trai­tés. Pour atteindre ce chiffre, les auteurs n’ont enre­gis­tré que des lésions mus­cu­laires chez les patients pré­sen­tant une forte créa­tine kinase (CK) [lien:v738], et une CK élevée est défi­nie comme une valeur 10 fois supé­rieure à la limite supé­rieure nor­male dans deux déter­mi­na­tions suc­ces­sives. Une ques­tion per­ti­nente est ce qui se passe après de nom­breuses années de trai­te­ment par sta­tine avec les muscles de per­sonnes dont la CK est « seulement » neuf fois plus élevée que la nor­male ? De plus, les per­sonnes atteintes de sta­tines peuvent avoir des pro­blèmes mus­cu­laires bien que leur CK soit nor­male […] et même les per­sonnes sous sta­tines sans symp­tômes peuvent avoir des signes micro­sco­piques de lésions mus­cu­laires.

Des obser­va­tions sur les effets indé­si­rables des sta­tines sont col­lec­tées sur un site de l’Université de Californie (lien:yupz) construit dans le pro­lon­ge­ment de l’é­tude ran­do­mi­sée Statin Effects Study sur la popu­la­tion de San Diego, avec le sou­tien finan­cier du National Institute of Health.

Les points essen­tiels et réfé­rences impor­tantes sur ce sujet ont été résu­més par Donald W Miller (2015 lien:rlre) dans le Journal of American Physicians and Surgeons et en fran­çais par Sylvain Duval sur le site du Formindep (2015 lien:30vx).

La pomme et le médecin…

Source : lien:qo0u

Des études ran­do­mi­sées (lien:axd7) menées avec rigueur ont conduit à des com­pa­rai­sons amu­santes (citées dans Even P, 2015 lien:l4hy, p. 147) entre l’ef­fi­ca­cité des sta­tines et celles d’in­gré­dients ordi­naires d’un mode de vie sain : boire quelques verres d’eau ou manger une pomme. Briggs ADM et al. (2013 lien:5fay) concluent par exemple, avec un sens bri­tan­nique de l’hu­mour au second degré :

Nous esti­mons que 5,2 mil­lions de per­sonnes sont admis­sibles au trai­te­ment par sta­tine au Royaume-Uni, avec un sup­plé­ment de 17,6 mil­lions de per­sonnes qui serait offert si elle était recom­man­dée comme mesure de pré­ven­tion pri­maire pour tous les adultes de plus de 50 ans. Plus d’a­dultes se tra­dui­rait par une réduc­tion du nombre annuel de décès vas­cu­laires de 9400 (inter­valle de confiance à 95% de 7000 à 12 500).

Le tableau 2 montre le régime quo­ti­dien de base et le régime ali­men­taire après l’in­clu­sion d’une pomme par jour (en sup­po­sant que la consom­ma­tion de calo­ries ne soit pas modi­fiée). En appli­quant ce régime à […] 70% des 22 mil­lions de per­sonnes au Royaume-Uni âgées de plus de 50 ans, nous esti­mons le nombre annuel de décès vas­cu­laires évités ou retar­dés à 8500 (inter­valle de confiance à 95% de 6200 à 10 800). On pré­voit que la pres­crip­tion de sta­tines chez les per­sonnes de plus de 50 ans entraîne 1200 cas de myo­pa­thie en excès, 200 cas de rhab­do­myo­lyse [lien:1f49] et 12 300 diag­nos­tics de dia­bète sucré [lien:a3u9]. Le coût total du trai­te­ment par sta­tines à partir du médi­ca­ment seul est estimé à 180 mil­lions de livres (217 mil­lions d’eu­ros, 295 mil­lions de dol­lars) contre 260 mil­lions de livres pour les pommes.

Les effets indé­si­rables (myo­pa­thie etc.) des sta­tines comp­ta­bi­li­sés de manière for­tuite ne sont donc que le « ver dans le fruit »… À médi­ter avec cette conclu­sion de Philippe Even (2015 lien:l4hy, p. 234) :

Leurs effets néga­tifs sont presque aussi peu visibles que les effets posi­tifs qu’on leur prête. Pas de molé­cule dont il soit aussi dif­fi­cile d’é­ta­blir le rap­port bénéfice-risque. Surtout quand on ne sou­haite pas le faire.

La balle est dans le camp des méde­cins géné­ra­listes qui suivent les patients sous trai­te­ment et qui les connaissent, eux, leur envi­ron­ne­ment et leur his­toire. Rien à attendre des car­dio­logues et des méde­cins hospitalo-universitaires. Seuls des géné­ra­listes, infor­més des risques, pour­ront poser les ques­tions et y répondre. C’est de l’in­te­rac­tion d’un patient avec son envi­ron­ne­ment phy­sique, mental et affec­tif qu’il s’agit. Ce ne sont pas les RCT [essais ran­do­mi­sés contrô­lés] ni les hôpi­taux qui y répon­dront. Il y a un bel avenir pour la recherche cli­nique des géné­ra­listes. À eux de le saisir, dans l’in­té­rêt de leurs malades, à l’i­mage de la thèse récente de Fr. Stambach, diri­gée par Ph. Nicot sur les dia­bètes [lien:a3u9] induits par les sta­tines [2014 lien:vip2]. Un exemple pour tous. En par­ti­cu­lier pour les dia­bé­to­logues, tel le Pr Grimaldi, et pour la HAS.

7 – Statines et diabète

Dans l’é­tude JUPITER citée plus haut, l’ef­fet dia­bé­to­gène de la rosu­vas­ta­tine (Crestor® lien:ax0h) a été mis en évi­dence avec une telle inten­sité qu’il pour­rait être la véri­table raison de l’in­ter­rup­tion anti­ci­pée de l’es­sai cli­nique. Nous avons vu que Cederberg H et al. (2015 lien:vod1) avaient évalué à 46% l’aug­men­ta­tion rela­tive de nou­veaux dia­bètes de type 2 (lien:a3u9) avec d’autres sta­tines. Cette aug­men­ta­tion a été de 87% dans l’é­tude rétros­pec­tive TRICARE sur 25 970 jeunes mili­taires amé­ri­cains, qui signale par ailleurs 2.5 fois plus de com­pli­ca­tions (Mansi I et al., 2015 lien:ayz3). La thèse de Frédérick Stambach (2014 lien:vip2) est consa­crée aux effets dia­bé­to­gènes des sta­tines. Il écrit dans sa conclu­sion :

À notre connais­sance il n’y a eu aucune infor­ma­tion déli­vrée aux pro­fes­sion­nels de santé au sujet de ce nouvel effet indé­si­rable, de la part des auto­ri­tés sani­taires fran­çaises. […] La décou­verte de cet effet secon­daire après 25 ans de com­mer­cia­li­sa­tion (alors qu’il s’agit des molé­cules les plus ven­dues au monde), à partir de don­nées qui n’avaient pas été publiées, inter­roge sur de poten­tiels conflits d’intérêts, et rap­pelle la néces­sité d’avoir accès à toutes les don­nées brutes. […] Une actua­li­sa­tion com­plète de l’information dis­po­nible pour les pro­fes­sion­nels de santé et les patients serait néces­saire.

➡ Si votre méde­cin trai­tant ne lit pas l’an­glais, signalez-lui pour com­men­cer la thèse de Stambach (2014 lien:vip2)

Il est édi­fiant d’é­nu­mé­rer les euphé­mismes dans une recom­man­da­tion de l’Agence natio­nale de sécu­rité du médi­ca­ment (ANSM, 2014 lien:3q2q) qui évoque sans la nommer une asso­cia­tion entre la prise de sta­tines et le déclen­che­ment d’un dia­bète (lien:a3u9) :

Certaines don­nées sug­gèrent que les sta­tines en tant que classe phar­ma­co­lo­gique, aug­men­te­raient la gly­cé­mie. Chez cer­tains patients à risque élevé de sur­ve­nue d’un dia­bète, les sta­tines peuvent entraî­ner une hyper­gly­cé­mie néces­si­tant l’instauration d’un trai­te­ment anti­dia­bé­tique.

Cet argu­ment est repro­duit à l’i­den­tique par Jean-Luc Harousseau, pré­sident de la Haute auto­rité de santé, dans une com­mu­ni­ca­tion que Philippe Even (2015 lien:l4hy, p. 261) qua­li­fie d’ « aussi jésuite que cour­te­li­nesque ».

En 2012, les agences euro­péennes et amé­ri­caines du médi­ca­ment ont reconnu un effet dia­bé­to­gène des sta­tines et ordonné aux fabri­cants de l’ins­crire dans la liste des effets indé­si­rables de ces médi­ca­ments, injonc­tion sans effet à ce jour (sep­tembre 2017)…

L’épidémie de dia­bète de type 2 (lien:a3u9) qui sévit dans les pays indus­tria­li­sés pour­rait donc être en partie accen­tuée par la pres­crip­tion sys­té­ma­tique de sta­tines. N’oublions pas que le dia­bète est un fac­teur de risque de patho­lo­gies rénales et ocu­laires (prin­ci­pale cause de cécité) ainsi que de cancer. De plus, on com­mence à voir appa­raître dans les études épi­dé­mio­lo­giques de popu­la­tions trai­tées par sta­tines d’autres patho­lo­gies favo­ri­sées par le dia­bète : les dépres­sions, les patho­lo­gies osseuses et les déclins cog­ni­tifs du vieillis­se­ment, voire les états démen­tiels (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 109).

En dépit de ces constats, de nom­breux dia­bé­to­logues — à l’ins­tar de l’ANSM (lien:wtej) en France — conti­nuent à pos­tu­ler que les sta­tines seraient « pro­tec­trices » du dia­bète de type 2 (lien:a3u9), s’ap­puyant entre autres sur l’é­tude mul­ti­fac­to­rielle STENO‑2 de Gæde P et al. (2003 lien:385p) qui cou­vrait seulement 160 sujets sur de mul­tiples stra­té­gies pré­ven­tives, parmi les­quels l’ar­rêt du tabac, la pra­tique d’exer­cice et des conseils nutri­tion­nels…

Les sta­tines sont aussi res­pon­sables de syn­dromes pré­dia­bé­tiques comme l’insu­li­no­ré­sis­tance (lien:dlmy) (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 108), ainsi que d’hypo­go­na­disme (lien:rad8) (défi­cit en tes­to­sté­rone lien:awy2) à la source de troubles de l’é­rec­tion et de chute de libido chez les hommes mais aussi chez les femmes (op.cit., p. 117–118). En dimi­nuant le cho­les­té­rol, elles peuvent aggra­ver une carence en vita­mine D, avec pour consé­quence une aug­men­ta­tion des fac­teurs de risques de nom­breuses mala­dies chro­niques (voir mon article Vitamine D).

Okuyama H et al. (2015 lien:lmoy) exposent les méca­nismes phar­ma­co­lo­giques qui, de leur point de vue, expliquent l’é­chec des sta­tines en matière de pré­ven­tion d’ac­ci­dents car­dio­vas­cu­laires :

Contrairement à la croyance actuelle que la réduc­tion du cho­les­té­rol avec les sta­tines dimi­nue l’athé­ro­sclé­rose [lien:mnd6], nous pré­sen­tons une pers­pec­tive que les sta­tines peuvent pro­vo­quer la cal­ci­fi­ca­tion des artères coro­naires et agir comme des toxines mito­chon­driales [lien:alc0] qui altèrent la fonc­tion mus­cu­laire dans le cœur et les vais­seaux san­guins par l’é­pui­se­ment de la coen­zyme Q10 [lien:uy2s] et du Hème A [lien:qu9h], per­tur­bant la pro­duc­tion d’ATP [lien:6qeo]. Les sta­tines inhibent la syn­thèse de la vita­mine K2 [lien:1p65], le cofac­teur de l’ac­ti­va­tion de la Gla-protéine [lien:yn4u] matri­cielle qui à son tour pro­tège les artères de la cal­ci­fi­ca­tion. Les sta­tines inhibent la bio­syn­thèse des pro­téines conte­nant du sélé­nium, dont la glu­ta­thion per­oxy­dase [ien:ohhu] qui sert à sup­pri­mer le stress per­oxy­da­tif [lien:5gjv]. Une alté­ra­tion de la bio­syn­thèse de la sélé­no­pro­téine [lien:9vht] peut être un fac­teur d’in­suf­fi­sance car­diaque conges­tive, rap­pe­lant les car­dio­myo­pa­thies [lien:g5ct] dila­tées obser­vées avec une carence en sélé­nium. Ainsi, l’é­pi­dé­mie d’in­suf­fi­sance car­diaque et d’a­thé­ro­sclé­rose qui sévit dans le monde moderne peut para­doxa­le­ment être aggra­vée par l’u­ti­li­sa­tion géné­ra­li­sée des sta­tines. Nous pro­po­sons que les lignes direc­trices actuelles sur le trai­te­ment par sta­tines soient rééva­luées de façon cri­tique.

8 – Les statines protègent-elles du cancer ?

La détec­tion directe d’un effet can­cé­ri­gène (ou pro­tec­teur) des sta­tines en expé­ri­men­ta­tion humaine exi­ge­rait un suivi sur plu­sieurs décen­nies qui n’est pas com­pa­tible avec des études cli­niques menées sur 3 à 5 ans. Toutefois, l’a­na­lyse minu­tieuse des taux de mor­ta­lité par cancer dans cer­tains essais cli­niques de sta­tines révèle une aug­men­ta­tion dans le groupe d’in­ter­ven­tion (par rap­port au groupe pla­cebo) sug­gé­rant que ces patients ont pu être vic­times de la pro­gres­sion d’une tumeur « dor­mante », sans mani­fes­ta­tion cli­nique déce­lée avant l’es­sai.

Les pages 165 à 184 de l’ou­vrage de Michel de Lorgeril (2015 lien:588e) révèlent les ten­ta­tives infruc­tueuses de réha­bi­li­ta­tion des médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol (sta­tines et ézé­ti­mibe) dans des méta-analyses qui fal­si­fient l’in­ter­pré­ta­tion des résul­tats des études citées. Nous avons déjà cité l’es­sai SHARP (2010 lien:t8b9 et 2011 lien:ugag) com­bi­nant l’é­zé­ti­mibe et la sim­vas­ta­tine. Comparés avec SEAS et IMPROVE-IT dans l’es­poir de réha­bi­li­ter l’é­zé­ti­mibe, les chiffres des trois essais signalent néan­moins une aug­men­ta­tion de la mor­ta­lité par cancer, en moins de 3 ans, chez les patients trai­tés (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 170).

Quatre autres exemples d’es­sais cli­niques de sta­tines affi­chant dans leurs résul­tats une plus grande inci­dence de can­cers chez les sujets trai­tés sont ana­ly­sés dans Diamond DM & Ravnskov U (2015 lien:ek5v, p. 4–5) : CARE, PROSPER, HPS, SEAS.

Au début des années 2000, des études affir­maient que « les sta­tines dimi­nuent le risque de cancer » (jus­qu’à 50% pour le cancer colo­rec­tal), mais l’im­pos­si­bi­lité de repro­duire cet effet a fait dire par la suite (tou­jours sur la base de méta-analyses) que « les sta­tines n’ont pas d’ef­fet sur le risque de cancer » (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 172 ; Coogan PF et al. 2002 lien:4pqp). L’étude obser­va­tion­nelle de Nielsen SF et al. (2012 lien:bi09) por­tant sur la popu­la­tion du Danemark concluait à une légère asso­cia­tion néga­tive entre la prise de sta­tines et l’in­ci­dence de cancer, mais Klop C et al. (2013 lien:pekk) ont objecté :

Nielsen et ses col­la­bo­ra­teurs ont rap­porté que, dans le cadre d’une étude obser­va­tion­nelle, l’utilisation de sta­tines chez des patients danois atteints de cancer était cor­ré­lée à une réduc­tion de la mor­ta­lité liée au cancer. Cependant, une méta-analyse récente de 22 essais contrô­lés ran­do­mi­sés et bien conduits, por­tant sur 66 582 patients ayant reçu des sta­tines et 66 604 ayant reçu un pla­cebo, a montré que le trai­te­ment par la sta­tine pen­dant 5 ans n’a­vait aucun effet sur le risque de décès par cancer (risque rela­tif, 1.00 ; inter­valle de confiance à 95%, 0.93 à 1.08). Les études obser­va­tion­nelles montrent éton­nam­ment sou­vent que les sta­tines ont des effets béné­fiques sur divers effets sur la santé, contrai­re­ment aux essais ran­do­mi­sés et contrô­lés. De tels écarts entre les études d’ob­ser­va­tion et les essais contrô­lés ran­do­mi­sés ont éga­le­ment été obser­vés pour les études sur les frac­tures et la pneu­mo­nie. Les biais obser­vés par les uti­li­sa­teurs en bonne santé dans les études d’ob­ser­va­tion peuvent expli­quer cette dif­fé­rence. Une enquête menée auprès de méde­cins géné­ra­listes bri­tan­niques a montré qu’ils sous-prescrivent sélec­ti­ve­ment les sta­tines aux fumeurs, en raison de leur mode de vie mal­sain. Le taba­gisme est un fac­teur de risque impor­tant de frac­ture, de pneu­mo­nie et de décès lié au cancer. Cela peut avoir conduit à une asso­cia­tion inverse entre l’u­ti­li­sa­tion de sta­tines et le risque de décès lié au cancer dans l’é­tude obser­va­tion­nelle de Nielsen et ses col­lègues. L’absence d’ef­fet dose-réponse dans leur étude conforte cette hypo­thèse.

Des essais cli­niques conti­nuent par contre à signa­ler une aug­men­ta­tion de la mor­ta­lité par cancer (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 174) :

Le pre­mier essai tes­tant une sta­tine (la pra­vas­ta­tine) et qui ait révélé son effet can­cé­ri­gène est l’es­sai CARE. Il y eut plus de can­cers du sein [4%] dans le groupe traité avec la sta­tine. Les inves­ti­ga­teurs pré­ten­dirent que c’é­tait un effet du hasard et que d’ailleurs d’autres essais en cours (avec la même sta­tine) n’é­met­taient pas le même signal. Les autres essais en cours avaient inclus très peu de femmes et n’a­vaient donc aucune chance de détec­ter un « signal cancer » du sein ! La ficelle est si grosse qu’on se demande com­ment la com­mu­nauté médi­cale a pu avaler de telles cou­leuvres…

[…] Depuis CARE, une femme ayant eu un cancer du sein ne sera jamais recru­tée dans un essai cli­nique tes­tant des médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol ; même si elle est consi­dé­rée guérie.

Incidence des can­cers en fonc­tion du taux de cho­les­té­rol LDL‑C
Source : Alsheikh-Ali, AA et al. (2008 lien:3w92)

La méta-analyse de Alsheikh-Ali AA et al. (2008 lien:3w92) mérite une atten­tion par­ti­cu­lière pour son inter­pré­ta­tion des résul­tats (voir figure ci-contre). J’emprunte quelques com­men­taires à de Lorgeril M (2015 lien:588e, p. 177–179).

Les cher­cheurs ont affi­ché la rela­tion entre le taux de lipo­pro­téines LDL‑C (le « mau­vais » cho­les­té­rol) et l’in­ci­dence de can­cers dans 15 essais cli­niques de sta­tines. Les aires des cercles cor­res­pondent aux nombres de par­ti­ci­pants et reflètent donc l’im­por­tance rela­tive de chaque essai. Les résul­tats pour les patients sous sta­tine sont affi­chés en noir, et ceux des groupes pla­cebo en rouge. Il est clair que, dans les deux cas, un plus grand taux de LDL‑C cor­res­pond à une moindre inci­dence de can­cers — autre­ment dit, le « mau­vais cho­les­té­rol » est pro­tec­teur du cancer, que l’on soit ou non sous sta­tine, ce qui est maté­ria­lisé en moyenne par l’in­cli­nai­son des droites noire et rouge. Mais les auteurs rai­sonnent dif­fé­rem­ment : puisque la courbe du groupe sta­tine (en noir) n’est pas dépla­cée vers le haut par rap­port à celle du groupe pla­cebo (en rouge), ils se contentent d’é­crire que les sta­tines « n’aug­mentent pas le risque de cancer »…

Chacun voit midi à sa porte ! Car l’ef­fet can­cé­ri­gène n’a­vait qua­si­ment aucune chance d’être mesuré dans des études cli­niques conduites sur 0.9 à 6.1 années (lien:3w92, p. 1143). Dans une ver­sion anté­rieure de cette ana­lyse (2007 lien:t3m3), les auteurs avaient eu le cou­rage de conclure que les béné­fices car­dio­vas­cu­laires de l’a­bais­se­ment du taux de LDL‑C [par des sta­tines] sont en partie annu­lés par l’aug­men­ta­tion de risque de cancer.

L’effet can­cé­ri­gène des trai­te­ments visant à abais­ser le cho­les­té­rol appa­raît clai­re­ment, et de manière inquié­tante, dans les études récentes cor­res­pon­dant à une expo­si­tion aux sta­tines pen­dant plus d’une dizaine d’an­nées. De Lorgeril M (2015 lien:588e, p. 181–183) cite les publi­ca­tions de McDougall JA et al. (2013 lien:glj5) pour deux formes de cancer du sein, Nordström T et al. (2015 lien:pofy) pour le cancer (grave) de la pros­tate, et Hung SH et al. (2014 lien:aiyk) pour le cancer de la thy­roïde (chez les femmes seulement). Sur une période de dix ans, le risque de cancer du sein est presque doublé, celui de grave cancer de la pros­tate aug­menté de 25% en cinq ans, et celui de cancer de la thy­roïde chez les femmes de 43%.

9 – Effets pléiotropes des statines

Effet pléio­trope d’un médi­ca­ment : qui se mani­feste indé­pen­dam­ment de son prin­ci­pal effet.

Les recom­man­da­tions récentes de l’American Heart Association (2013 lien:3jl7) pré­co­nisent de ne plus tenir compte des taux de cho­les­té­rol pour la pres­crip­tion de sta­tines ; elle devrait se faire au cas par cas, cer­taines sta­tines cor­res­pon­dant mieux à cer­tains pro­fils cli­niques :

Pour les patients pre­nant des sta­tines, les recom­man­da­tions disent qu’ils n’ont plus besoin de cibler leur cho­les­té­rol LDL vers un taux spé­ci­fique — une dif­fé­rence impor­tante avec la façon dont les méde­cins ont traité le cho­les­té­rol pen­dant des années. Alors que la recherche montre clai­re­ment que l’a­bais­se­ment des LDL dimi­nue le risque de crise car­diaque et d’ac­ci­dent vas­cu­laire céré­bral, il n’y a aucune preuve pour sou­te­nir qu’une valeur de cible est la meilleure.

Le mes­sage impli­cite est que les sta­tines exer­ce­raient un effet pro­tec­teur des mala­dies car­dio­vas­cu­laires quelle que soit la dimi­nu­tion du LDL. On parle donc ici d’effets pléio­tropes.

On recon­naît ainsi aux sta­tines un effet anti-inflammatoire, invo­quant une expli­ca­tion par­ti­cu­lière du méca­nisme de l’a­thé­ro­sclé­rose. Miller DW (2015 lien:rlre, p. 55) écrit à ce sujet :

Russell a démon­tré que l’athé­ro­sclé­rose [lien:mnd6] est un pro­ces­sus inflam­ma­toire chro­nique et fibro­pro­li­fé­ra­tif, qui n’est pas fon­da­men­ta­le­ment dif­fé­rent de celui qu’on retrouve dans la cir­rhose, l’ar­thrite rhu­ma­toïde et la pan­créa­tite chro­nique. Le faible béné­fice conféré par les sta­tines en termes de mala­die car­dio­vas­cu­laire athé­ro­sclé­ro­tique est dû à leurs effets anti-inflammatoires non hypo­li­pi­dé­miants. Parmi ceux-ci, on retrouve en par­ti­cu­lier leur capa­cité à sup­pri­mer le fac­teur nucléaire kappa B (NF-κB lien:jxk2), un fac­teur de trans­crip­tion consis­tant à inten­si­fier la réponse inflam­ma­toire.

Rohilla A et al. dési­gnent les effets pléio­tropes comme un bou­le­vard pour la car­dio­pro­tec­tion en citant un grand nombre de tra­vaux (2016 lien:fmn7)… Un pro­blème majeur est que ces études mettent en exergue des effets mar­gi­naux de pro­tec­tion sans véri­fier l’in­ci­dence sur l’es­pé­rance de vie des patients, ce qui était le plus attendu en matière de car­dio­pro­tec­tion. Elles tiennent en effet pour acquis que les sta­tines sont effi­caces pour dimi­nuer la mor­ta­lité géné­rale. D’autre part, nous l’a­vons vu, elles font l’im­passe sur les effets indé­si­rables de ces mêmes sta­tines.

L’utilisation à large échelle d’un médi­ca­ment détourné de son uti­li­sa­tion ini­tiale pour ses seuls effets pléio­tropes a dra­ma­ti­que­ment montré ses limites dans l’affaire du Mediator (lien:4kqg). On peut s’at­tendre, au niveau d’u­ti­li­sa­tion des sta­tines (plus de 10% des Français), à un scan­dale sani­taire d’une ampleur bien plus consi­dé­rable.

Prenons l’exemple d’une sta­tine (pra­vas­ta­tine, lien:a5km) qui m’a été pres­crite malgré un taux de LDL infé­rieur à 1.2 g/l le jour de la pres­crip­tion. Le seul essai de cette sta­tine mené à grande échelle par un labo­ra­toire indé­pen­dant (ALLHAT-LLT, 2002 lien:ksap) ne consta­tait aucune dif­fé­rence signi­fi­ca­tive entre la pra­vas­ta­tine et les groupes de soins habi­tuels dans la mor­ta­lité toutes causes confon­dues ou la mor­ta­lité par mala­die car­dio­vas­cu­laire incluant mor­telle et non mor­telle.

Justification qui m’a été donnée : les effets pléio­tropes de ce médi­ca­ment. Or, ceux-ci n’ont été détec­tés qu’en expé­ri­men­ta­tion ani­male — rats et lapins (Rohilla A et al., 2016.lien:fmn7) — et donc en l’ab­sence d’es­sai ran­do­misé contrôlé avec groupe témoin sur des humains… Alors que ses effets secon­daires sont consi­dé­rables. Selon les sources offi­cielles (Cerner Multum et Bristol-Myers Squibb, lien:vlz1) : dou­leurs mus­cu­laires (jus­qu’à 24.9% des patients), nau­sées et vomis­se­ments (jus­qu’à 10.5%), dou­leurs dans la poi­trine (jus­qu’à 10%), maux de tête et ver­tiges (jus­qu’à 10%), infec­tion des voies res­pi­ra­toires (jus­qu’à 21.2%), der­ma­tites (jus­qu’à 10%), angine de poi­trine (jus­qu’à 10%), vision trou­blée (jus­qu’à 10%), insom­nie, anxiété et dépres­sion (jus­qu’à 10%), infec­tions du canal uri­naire (jus­qu’à 10%) etc.

La notice de l’ANSM (lien:wueo) repro­duit cette liste d’ef­fets indé­si­rables, mais sans les taux d’in­ci­dence, avec pour tout aver­tis­se­ment : « La plu­part des effets indé­si­rables rap­por­tés sont peu fré­quents » !

Il y a quand même une bonne nou­velle… si l’on peut dire : cette sta­tine n’est pas de celles les plus à risque de déclen­che­ment de dia­bète de type 2 (lien:a3u9) — aug­men­ta­tion rela­tive de risque jus­qu’à 46% pour d’autres, selon Cederberg H et al. (2015 lien:vod1).

Les mar­chands de sta­tines ne baissent jamais la garde, car récem­ment la presse s’est fait lar­ge­ment écho d’une « pro­lon­ga­tion » de l’é­tude WOSCOP (No authors, 1996 lien:u96l) sur la pra­vas­ta­tine qui conclut qu’en pré­ven­tion pri­maire, les sta­tines réduisent la mor­ta­lité coro­na­rienne de 28 % chez les hommes ayant un taux élevé de LDL-cholestérol (lien:j0jl). À noter que le scoop sur cette « étude récente » sent le réchauffé car elle avait été publiée trois ans plus tôt (O’Riordan M, 2014 lien:41og)…

Voici un com­men­taire de Dr. L. Vercoustre publié sur Le Quotidien du Médecin (09/09/2017) :

Encore une intox au sujet des sta­tines. Voilà qu’on exhume une vieille étude. Je rap­pelle que l’é­tude WOSCOP date de 1991. C’est la seule étude qui a montré l’efficacité des sta­tines sur la mor­ta­lité car­dio­vas­cu­laire.

Cette étude avait été réa­li­sée bien avant l’affaire du VIOXX. Après l’épisode VIOXX, plus aucune ne mon­trera l’efficacité des sta­tines pour dimi­nuer la mor­ta­lité CV, de nou­velles règles de contrôle des études ayant été impo­sées après l’affaire du VIOXX.
L’étude WOSCOP avait été sévè­re­ment cri­ti­quée.

Environ 30% des patients inclus dans l’es­sai ont été perdus de vue. Les taux cumu­la­tifs de retrait du trai­te­ment dans les groupes pla­cebo et Pravastatine étaient res­pec­ti­ve­ment de 14,9 % et 15,5 % res­pec­ti­ve­ment la 1ere année ; à 19,1 % et 19,4 % la 2eme année ; 22,5 % et 22,7 % la 3eme année ; 25,2 % et 24,7 % la 4eme année 4 puis 30,8 % et 29,6 % la 5eme année. Sans que les auteurs de l’é­tude puissent four­nir une expli­ca­tion convain­cante. Ceci est un biais majeur qui dimi­nue for­te­ment l’in­té­rêt de cette étude car en sciences, tout ce qui n’est pas expli­qué (même par un début de piste) est hau­te­ment sus­pect.

Par ailleurs depuis l’étude WOSCOP d’autres études relatent une aug­men­ta­tion des cas de can­cers dus aux sta­tines en géné­ral, et à la pra­vas­ta­tine en par­ti­cu­lier, … Notamment des can­cers de la pros­tate.

Autre effet secon­daire indé­si­rable de l’étude WOSCOP, une aug­men­ta­tion de plus de 43% dans le groupe pra­vas­ta­tine des décès par AVC

Michel de Lorgeril com­mente sur son blog :

Cette étude publiée dans la revue offi­cielle de la Société Américaine de Cardiologie (AHA), cosi­gnée par de « pres­ti­gieux » auteurs et que per­sonne dans la Nomenklatura uni­ver­si­taire ici et ailleurs ne conteste est un magni­fique témoi­gnage… de ce que nous savions déjà : ils ne com­prennent rien aux sciences médi­cales, en par­ti­cu­lier à l’essai cli­nique, pierre angu­laire des sciences médi­cales car seul moyen de démon­trer des cau­sa­li­tés.

Ci-dessous la réponse que j’ai faite récem­ment […]

Such a study is just stupid and non scien­ti­fic.
As you know, when you decide to test a medi­cal drug, you must orga­nise a ran­do­mi­sed trial (RCT).
Any RCT is based on a pri­mary hypo­the­sis. What is it ?
It is the cal­cu­la­tion of the sample size and dura­tion of follow-up needed to test a given reduc­tion of the risk of a well defi­ned end­point.
The pri­mary hypo­the­sis is like a horse race pro­to­col. Before star­ting, the jockeys must know the star­ting and the finish lines in the hip­po­drome and the number of laps to go.
Once the finish line has been cros­sed by the winner, the race is over, the horses should go and rest… And the public go to the the coun­ter to get the win­nings of their bet…
Imagine that some jockeys decide to keep on run­ning… until the next day or week.
Why not ? Would you take them seriously ?
The only dif­fe­rence bet­ween the horse race and a RCT is that in prin­ciple there are seve­ral horses whe­reas in a RCT there are two groups only, one being the pla­cebo.
Please put Woscop in the trash…
Except if you need some (non scien­ti­fic) data for your stu­dents’ thesis… oops !
This is the today medi­cal science !

10 – Peut-on « stabiliser » la plaque d’athérosclérose ?

Source : lien:b76u

Au cha­pitre des effets pléio­tropes de la rosu­vas­ta­tine (lien:ax0h), on pour­rait verser l’es­sai cli­nique ASTEROID (Chhatriwalla AK et al., 2006 lien:o3vz) selon lequel l’ad­mi­nis­tra­tion d’une forte dose (40 mg/jour) de cette sta­tine pen­dant deux ans aurait fait régres­ser la plaque d’a­thé­ro­sclé­rose (lien:mnd6)… si cet essai avait été conduit en double aveugle, condi­tion mini­male pour lui accor­der la moindre cré­di­bi­lité !

Ce résul­tat est d’ailleurs contra­dic­toire de ceux d’autres études (Puri R et al., 2015 lien:w2le) qui concluent à l’in­verse que les sta­tines contri­buent à une cal­ci­fi­ca­tion de la plaque d’a­thé­ro­sclé­rose — élé­gam­ment bap­ti­sée « sta­bi­li­sa­tion ».

L’article de Shaw, LJ et a. (2015 lien:opln) inter­roge la contra­dic­tion entre cal­ci­fi­ca­tion et régres­sion, sou­li­gnant que ces études n’ont pas for­mel­le­ment prouvé que la cal­ci­fi­ca­tion induite par l’ad­mi­nis­tra­tion de sta­tines condui­rait à une dimi­nu­tion sur le long terme du risque car­dio­vas­cu­laire.

La cal­ci­fi­ca­tion des artères coro­naires est bien au contraire un pré­dic­teur de mala­dies car­dio­vas­cu­laires : dans l’é­tude multi-ethnique de Detrano R et al (2008 lien:ocbj), un dou­ble­ment du score cal­cique (lien:nhfa) mesuré par tomo­den­si­to­mé­trie (CT scan lien:gz6h) est asso­cié à une aug­men­ta­tion de 15 à 35% du risque d’ac­ci­dent coro­naire grave, et 18 à 39% de celui d’un acci­dent coro­naire en géné­ral. L’étude de Valenti V et al. (2015 lien:il9k) confirme qu’un score cal­cique de 0 offre le meilleur pro­nos­tic de survie à 15 ans, que le sujet soit à faible ou à haut risque d’ac­ci­dent car­dio­vas­cu­laire. Par contre, un score cal­cique supé­rieur à 100 (athé­rome coro­naire débu­tant) mul­ti­plie par plus de 3 le risque de décès pen­dant cette période, et plus de 7 pour un score supé­rieur à 1000 (Valenti V et al., 2015 lien:il9k, table 3). Selon Cho I et al. (2017 lien:46os), le pro­nos­tic de mala­die coro­na­rienne peut être évalué par le score cal­cique bien avant l’apparition des lésions sté­no­santes hémo­dy­na­mi­que­ment signi­fi­ca­tives, qui ne sont qu’une étape de la mala­die parmi bien d’autres. L’étude multi-ethnique de Malik S et al. (2017 lien:yseg) montre que le score cal­cique joue aussi à lui seul un rôle signi­fi­ca­tif dans la pré­dic­tion d’ac­ci­dents car­dio­vas­cu­laires chez des per­sonnes souf­frant de dia­bète de type 2 (lien:a3u9) ou plus géné­ra­le­ment d’af­fec­tions caté­go­ri­sées dans le syn­drome méta­bo­lique (lien:kpej).

Le score cal­cique coro­naire est supé­rieur aux ano­ma­lies lipi­diques pour éva­luer le risque d’événements car­dio­vas­cu­laires (lien:nhfa). L’observation de deux effets contra­dic­toires des sta­tines a donné lieu à une inter­pré­ta­tion déli­rante des mar­chands de sta­tines, signa­lée sur le blog de Michel de Lorgeril (2015 lien:y2hv) et qu’il résume ainsi : « Le cal­cium dans les artères est “très bien” puisque ce sont les sta­tines qui font le job ! »

Dans mon article Overdose d’exercice ➜ danger, j’ai signalé que la cal­ci­fi­ca­tion des artères pou­vait aussi tou­cher les mara­tho­niens confir­més, comme cela a été observé par Möhlenkamp S et al. (2008 lien:zugb) sur des sujets âgés de plus de 50 ans. Chez les ath­lètes pra­ti­quant de l’en­traî­ne­ment de haute inten­sité, un dur­cis­se­ment des parois des artères a pu être observé (Otsuki T et al., 2007 lien:o8hq), mais ils peuvent l’é­vi­ter en aug­men­tant pro­gres­si­ve­ment l’in­ten­sité de l’ef­fort sans agir sur le volume (Casey DP, 2007 lien:r6os), ce qui cor­res­pond à une bonne pra­tique de réha­bi­li­ta­tion car­dio­vas­cu­laire, voir mon article Entraînement fractionné de haute intensité – pratique.

11 – Que valent les nouveaux médicaments anticholestérol ?

De nou­veaux médi­ca­ments voient le jour en rem­pla­ce­ment des sta­tines, en partie pour satis­faire les patients qui se plaignent d’ef­fets indé­si­rables de ces der­nières, mais aussi pour assu­rer les pro­fits de l’in­dus­trie à mesure que les molé­cules exis­tantes tombent dans le domaine public.

Je laisse au lec­teur le loisir de décou­vrir dans de Lorgeril M (2015 lien:588e, p. 192–211) les arcanes des médi­ca­ments injec­tables anti-PCSK9 (lien:hh6x), Evolocumab® et Alirocumab®, ainsi que des essais cli­niques ODYSSEY puis OSLER qui ont servi à leur éva­lua­tion. Pour le pre­mier (Robinson JG et al., 2015 lien:g2dp), les auteurs se sont livrés à une ana­lyse a pos­te­riori (lien:7b0e) plutôt que de for­mu­ler une hypo­thèse a priori, concluant à une réduc­tion de 50% du risque de com­pli­ca­tions car­dio­vas­cu­laires dans le groupe traité à l’Alirocumab®. Quant au second (Sabatine MS et al., 2015 lien:u1j5), mené à la hâte car Amgen cher­chait à rat­tra­per Sanofi, il a été conduit sans pro­cé­dure de double aveugle, et le groupe témoin ne rece­vant pas de pla­cebo, ce qui lui ôte toute cré­di­bi­lité.

Une pré­sen­ta­tion détaillée de nou­veaux médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol se trouve dans Even P (2015 lien:l4hy, p. 271–289) : anti-PCSK9 (lien:hh6x), anti-NPC1 (lien:hkbp) et Darapladib® (lien:4flm). Sur ce der­nier — un inhi­bi­teur de la Lp-PLA2 (lien:r00x) — les études géné­tiques se sont révé­lées contra­dic­toires et les essais cli­niques pilo­tés par GSK (SOLID-TIMI.52 et STABILITY) ont abouti à des échecs. Philippe Even conclut (op.cit., p. 286) : « Telle est la triste his­toire de thé­ra­peu­tiques “ciblées” contre un cho­les­té­rol inno­cent… »

Dans les essais ODYSSEY et OSLER, la fré­quence des effets indé­si­rables est alar­mante (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 196–197), qui vont de syn­dromes mus­cu­laires à des AVC (pour ODYSSEY), en pas­sant par des troubles neu­ro­cog­ni­tifs et ocu­laires (pour les deux). Après les avoir décrits et com­men­tés, Even P (2015 lien:l4hy, p. 288–289) conclut :

Ainsi, après avoir conquis une grande part des trai­te­ments cura­tifs courts, sur quelques mois, en par­ti­cu­lier en rhu­ma­to­lo­gie et onco­lo­gie, et déjà coûté des mil­liards d’eu­ros […], voici que les mono­clo­naux à l’é­qui­valent de 50 euros/jour s’at­taquent au marché bien plus lucra­tif des trai­te­ments pré­ven­tifs au long cours des acci­dents car­dio­vas­cu­laires, malgré des com­pli­ca­tions par­fois très graves. Plus qu’un non-sens scien­ti­fique, ce serait — et ce sera pro­ba­ble­ment — un scan­dale de santé publique de plus et le nau­frage éco­no­mique, comme pro­grammé, de notre sys­tème de pro­tec­tion sociale et d’as­su­rance mala­die.

On peut douter de l’u­ti­lité de tout nou­veau médi­ca­ment visant à dimi­nuer le cho­les­té­rol, dans la mesure où les tra­vaux récents contri­buent à prou­ver qu’un faible taux de cho­les­té­rol serait asso­cié à une aug­men­ta­tion de risque de mala­dies chro­niques — ou, de manière équi­va­lente, que le cho­les­té­rol serait pro­tec­teur de ces mêmes mala­dies. En marge d’une étude sur l’Evacetrapib® (lien:ze3o), l’au­teur Stephen Nicholls consta­tait : « Au terme de cet essai, nous cher­chons à com­prendre com­ment un médi­ca­ment qui paraît faire tout ce qui est bien en termes de taux san­guin de cho­les­té­rol ne réus­sit pas à réduire les évé­ne­ments cli­niques » (Communiqué de presse, Casteel B, 2016 lien:lgxy).

Un résul­tat attendu pour les anti-PCSK9 (lien:hh6x) était le trai­te­ment des hyper­cho­les­té­ro­lé­mies fami­liales (lien:qanw) que l’on ren­contre dans une nais­sance par mil­lion pour les formes homo­zy­gotes, et une sur 500 pour les formes hété­ro­zy­gotes. On leur recon­naît des effets bio­lo­giques [réduc­tion du LDL], mais aucune étude n’a mesuré d’é­ven­tuels effets sur les dépôts lipi­diques et les acci­dents vas­cu­laires (Even P, 2015 lien:l4hy, p. 281). Les cinq essais cli­niques ODYSSEY sur l’Alirocumab n’ont donné aucun résul­tat signi­fi­ca­tif dans le trai­te­ment des hyper­cho­les­té­ro­lé­mies fami­liales (Ravnskov U et al., 2018 lien:sbw5).

12 – Alors, que faire ?

À ce stade de la lec­ture, je peux sup­po­ser que le pres­crip­teur ou consom­ma­teur de sta­tines et autres médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol est pré­venu de la dan­ge­ro­sité de ces trai­te­ments et de leur inca­pa­cité à dimi­nuer les risques de décès pour toute cause, y com­pris les infarc­tus du myo­carde et les AVC. La ques­tion sub­si­diaire est celle de l’exis­tence d’autres moyens de pro­tec­tion en pré­ven­tion pri­maire ou secon­daire.

Ces moyens font l’ob­jet de mon article Soigner ses artères.

On ne peut que déplo­rer l’im­mense inves­tis­se­ment finan­cier et humain — aux frais des contri­buables et des patients-consommateurs — dans une soixan­taine d’es­sais cli­niques visant à prou­ver l’ef­fi­ca­cité des sta­tines en pré­ven­tion des acci­dents car­dio­vas­cu­laires. Philippe Even écrit (2015 lien:l4hy, p. 151) écrit : « Aucune des grandes thé­ra­peu­tiques du passé n’a donné lieu à une telle débauche de RCT [essais ran­do­mi­sés contrô­lés] pen­dant tant d’an­nées […] »

Il me semble que, si seulement une partie infime de cette manne avait été attri­buée à des tra­vaux visant à réduire ou éli­mi­ner la plaque d’a­thé­ro­sclé­rose (lien:mnd6), la mor­ta­lité par acci­dent car­dio­vas­cu­laire aurait encore plus régressé, sans pour cela induire une mor­bi­dité liée aux effets indé­si­rables des médi­ca­ments, et faus­se­ment attri­buée à « l’âge ».

Dans son article Homéopathie, méde­cine et anti-médecine (2019 lien:gt4z), Laurent Vercoustre prend acte de la déci­sion du dérem­bour­se­ment des médi­ca­ments homéo­pa­thiques, en France, sur la base d’ab­sence de preuves de leur effi­ca­cité. Il sug­gère que la Haute Autorité de Santé démontre la même intran­si­geance à l’égard d’une classe de médi­ca­ments sur laquelle pèse depuis déjà long­temps une redou­table sus­pi­cion [… les] sta­tines. […] Le mon­tant des rem­bour­se­ments s’élevant à 1,2 mil­liard d’euros par an. Comparé aux sta­tines, le coût de l’homéopathie, autour de 100 mil­lions d’euros, est une goutte d’eau. C’est effec­ti­ve­ment la classe de médi­ca­ments contri­buant le plus à la crois­sance du marché phar­ma­ceu­tique.

La foca­li­sa­tion actuelle sur un contrôle médi­ca­men­teux des taux de lipides et autres para­mètres vitaux masque l’ur­gence d’une prise de conscience, au niveau indi­vi­duel et ins­ti­tu­tion­nel, des véri­tables fac­teurs de main­tien en bonne santé. Ceci concerne notam­ment les enfants. Interrogés sur la per­ti­nence de trai­te­ment par sta­tines de l’hyper­cho­les­té­ro­li­mie fami­liale (lien:qanw), Sarah de Ferranti et David S. Ludwig ont déclaré (2008 lien:gm8p) :

La cou­ver­ture média­tique intense de la nou­velle poli­tique des sta­tines a peut-être éclairé le pro­fond déca­lage cultu­rel entre notre volonté de trai­ter la mala­die avec des médi­ca­ments, et notre réti­cence à mettre en place des mesures pré­ven­tives de santé publique. Ces mesures inclu­ront la régle­men­ta­tion de la com­mer­cia­li­sa­tion des ali­ments pour les enfants, l’a­mé­lio­ra­tion de la qua­lité de la nutri­tion à l’é­cole, la pro­mo­tion de l’ac­ti­vité phy­sique à l’é­cole et ailleurs, et le finan­ce­ment de pro­grammes de pré­ven­tion et de trai­te­ment de l’o­bé­sité. Si les recom­man­da­tions de l’American Academy of Pediatrics ont aidé à mettre en lumière cette décon­nexion, alors leur plus grand effet ne peut pas être sur les enfants qui rece­vront un trai­te­ment phar­ma­co­lo­gique pour l’hy­per­cho­les­té­ro­lé­mie, mais plutôt sur les adultes qui sont res­pon­sables du monde dans lequel nos enfants vivent.

13 – Notes

Cet article a été rédigé avant que j’aie pris connais­sance du blog de Pascal Raton (2017 lien:tdbc) : Maladies car­dio­vas­cu­laires, cho­les­té­rol et sta­tines : le grand men­songe dont le contenu me paraît en plein accord avec celui de cette page.

14 – Références

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Article créé le 15/03/2017 – modi­fié le 8/02/2020

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