Statines et médicaments anticholestérol

Publié il y a 5 mois -


Jusqu’à récem­ment, je n’avais qu’une vague idée des contro­verses sur la pres­crip­tion de sta­tines (lien:23mb) en pré­ven­tion de mala­dies car­dio­vas­cu­laires (lien:59jy) et d’AVC (lien:jrzg). Plus de 10% des Français sont des consom­ma­teurs de sta­tines, mais n’en fai­sant pas par­tie je n’étais pas motivé pour mieux m’informer. Mes lec­tures se limi­taient donc à quelques pages sur l’Internet fran­co­phone et anglo­phone.

La pré­ven­tion pri­maire (avant diag­nos­tic) de ces acci­dents n’était pas non plus à l’ordre du jour : mes taux san­guins de lipo­pro­téines LDL, HDL, tri­gly­cé­rides et cho­les­té­rol total ont été res­pec­ti­ve­ment de 1.21 ± 0.13 g/l, 0.51 ± 0.06 g/l, 0.68 ± 0.16 g/l et 1.85 ± 0.13 g/l entre 2010 et 2016. Dans la même période, le rap­port HDL/LDL était 0.42 ± 0.05 et celui du cho­les­té­rol total/HDL 3.68 ± 0.31 avec une ten­sion arté­rielle sys­to­lique de l’ordre de 135 mmHg. Donc « dans les clous » pour un patient sans anté­cé­dent car­dio­vas­cu­laire (voir les taux recom­man­dés : lien:sx74)… L’adoption de la chro­no­nu­tri­tion en 2009 (voir mon article Chrononutrition - expé­rience) n’avait pas eu d’impact sur mon bilan lipi­dique à l’exception du « bon cho­les­té­rol » HDL passé en un an de 0.29 g/l à 0.51 g/l — au des­sus du seuil recom­mandé 0.4 g/l.

Cette situa­tion a été ren­ver­sée fin novembre 2016 avec le constat de l’occlu­sion totale d’une artère coro­naire (lien:xrt5) par une angio­gra­phie (lien:ty6z) qui a donné lieu à la pose de deux stents (lien:eb7u) (voir mon article Je suis à l’hôpital !). Il s’agit donc main­te­nant pour moi d’éviter une réci­dive qui pour­rait être fatale, ce qu’on désigne tech­ni­que­ment comme la pré­ven­tion secon­daire d’un acci­dent car­dio­vas­cu­laire.

Pour cela, des car­dio­logues m’ont indi­qué une « cible » à atteindre : réduire le taux de LDL en des­sous de 1 g/l ou de 0.7 g/l — selon les avis res­pec­tifs de la Haute auto­rité de santé et de la Société euro­péenne de car­dio­lo­gie…

Quelle que soit la valeur de cet objec­tif à géo­mé­trie variable, “The lower, the bet­ter!” On m’a donc pres­crit « à vie » des sta­tines : ator­vas­ta­tine (lien:9smu) puis pra­vas­ta­tine (lien:a5km).

J’ai voulu en savoir plus.

Contenu de cet article

  1. Question de déon­to­lo­gie
  2. Comment lire les publi­ca­tions ?
  3. Les ouvrages
  4. Les sta­tines sont-elles effi­caces ?
  5. Petits arran­ge­ments…
  6. Les sta­tines sont-elles sans dan­ger ?
  7. Statines et dia­bète
  8. Les sta­tines protègent-elles du can­cer ?
  9. Effets pléio­tropes des sta­tines
  10. Peut-on « sta­bi­li­ser » la plaque d’athérosclérose ?
  11. Que valent les nou­veaux médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol ?
  12. Alors, que faire ?
  13. Note sur la ver­sion papier
  14. Références :

1 - Question de déontologie

Mon scep­ti­cisme sur la pres­crip­tion de sta­tines s’est heurté à un com­por­te­ment infan­ti­li­sant, teinté d’agressivité, auquel je n’avais jamais été exposé dans le monde médi­cal. Il est vrai que cette hopi­ta­li­sa­tion, fin novembre, était ma pre­mière expé­rience, depuis l’âge de 20 ans, de « client du sys­tème de santé » (hor­mis les soins den­taires). Mais je connais, pour avoir long­temps milité dans les asso­cia­tions d’usager-e-s, les humi­lia­tions subies par des femmes qui cherchent à évi­ter une sur­mé­di­ca­li­sa­tion de leur accou­che­ment pour en res­ter « actrices »… Mon enga­ge­ment à leur côté s’est tra­duit par l’acquisition de quelques connais­sances des pra­tiques et du droit médi­cal : créa­tion d’une base de réfé­rences bibio­gra­phiques (lien:hhxr), par­ti­ci­pa­tion à des groupes de tra­vail à la Haute auto­rité de santé, et même publi­ca­tion d’un article dans la revue Prescrire (n°312, 2009 lien:ukh3, p. 792-793) à laquelle je contri­bue occa­sion­nel­le­ment (juillet 2016) en tant que relec­teur.

Source : lien:dec9

Je conçois donc que tout pra­ti­cien hos­pi­ta­lier est tenu de res­pec­ter les pro­to­coles de son ser­vice — d’où l’impression désa­gréable, en l’absence d’explication, que cer­tains fonc­tionnent en « pilo­tage auto­ma­tique », mal­gré leur dévoue­ment et une par­faite maî­trise du métier.

Tout usa­ger est en droit d’accéder aux bases de connais­sances et aux règles éthiques qui sous-tendent la rédac­tion de pro­to­coles médi­caux. Pour cela, en France, des repré­sen­tants des asso­cia­tions d’usagers du sys­tème de santé (agréées par le minis­tère) sont invi­tés à prendre part à l’élaboration de recom­man­da­tions de pra­tique cli­nique (lien:tvc0) dont ces pro­to­coles sont issus. Leur rédac­tion ne va pas de soi : elle est sujette à contro­verse pour tout soin ou stra­té­gie de pré­ven­tion incluant la pres­crip­tion de médi­ca­ments. Les accu­sa­tions de conflit d’intérêt (lien:pdu3) à l’encontre des experts pro­fes­sion­nels de santé par­ti­ci­pant aux tra­vaux sont en effet récur­rentes.

Risque juridique

Les col­lu­sions entre acteurs du sys­tème de santé et indus­triels du médi­ca­ment se réper­cutent à tous les niveaux de l’exercice de la méde­cine. « Les lob­bies sont omni­pré­sents dans les cou­loirs des hôpi­taux », affirme Jean-Sébastien Borde, du Formindep. « Or, le médi­ca­ment pres­crit par le spé­cia­liste aura ten­dance ensuite à être pres­crit par le géné­ra­liste à la sor­tie de l’hôpital » (Lefèvre S, 2016 lien:o8f0). En effet, le méde­cin de ville qui prend l’initiative de reti­rer un médi­ca­ment de la pres­crip­tion d’un centre hos­pi­ta­lier s’expose à un risque, sinon médi­cal du moins juri­dique. On peut en mesu­rer les enjeux, dans une branche par­ti­cu­lière de la méde­cine, en lisant l’ouvrage de Bernard Seguy (2006 lien:s0fb).

Un méde­cin géné­ra­liste décrit le dilemne auquel il est confronté, sur un com­men­taire du blog de Michel de Lorgeril :

Depuis que je me suis inté­ressé à vos tra­vaux et à d’autres, j’ai tenté de sup­pri­mer ces trai­te­ments chaque fois que c’était pos­sible, mais cette démarche est très dif­fi­cile et par­fois je renonce. Il existe un tel dis­cours domi­nant sur la néces­sité de trai­ter le cho­les­té­rol — quand ce n’est pas le car­dio­logue dans son cour­rier, c’est la méde­cine pré­ven­tive qui me signale que j’ai arrêté le trai­te­ment par sta­tine alors que le taux de LDL « athé­ro­gène » (écrit tel quel dans le compte rendu) dépasse les normes — que le doute, voire la peur, se réins­talle chez le patient et par­fois chez moi.

Pour en reve­nir aux car­dio­logues qui me « sui­vaient »… Suivez plu­tôt leur regard : je ne suis pro­ba­ble­ment à leurs yeux qu’un petit vieux qui refuse de prendre ses médocs ! 🙁 On peut com­prendre l’insistance de cer­tains méde­cins fran­çais en consul­tant l’affichage de leurs liens d’intérêts dans la base de don­nées publique Transparence-Santé (lien:5wge).

La relation patient-médecin

Au cours de mes échanges avec les soi­gnants, je me suis rendu compte que ni les 7 mil­lions de consom­ma­teurs de sta­tines en France, ni les soi­gnants qui les pres­crivent, n’avaient des argu­ments solides à ver­ser au débat sur la balance bénéfice-risque (lien:km36) qui devrait être au cœur du dia­logue entre patients et méde­cins. Ceci, dans le res­pect du Code de déon­to­lo­gie de ces der­niers — « en tenant compte des don­nées acquises de la science » (lien:ww0h) — et de l’article L-1111-4 du Code de la Santé Publique« Toute per­sonne prend, avec le pro­fes­sion­nel de santé et compte tenu des infor­ma­tions et des pré­co­ni­sa­tions qu’il lui four­nit, les déci­sions concer­nant sa santé » (lien:422x). Il est ques­tion, plus loin dans ce texte, de « consen­te­ment éclairé  ».

Le but de cet article est pré­ci­sé­ment de contri­buer à cet éclai­rage : où en sont les « don­nées acquises de la science », en 2017, pour ce qui concerne les sta­tines et autres médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol ? Ma réponse est celle d’un tra­vail docu­men­taire, à sai­sir avec pré­cau­tion puisque l’objet étu­dié repose sur un savoir théo­rique qui dépasse mon domaine d’expertise.

➡ Je connais le risque d’extrapoler son his­toire per­son­nelle. Un ami cher­cheur disait : « L’épidémiologie, c’est tout sauf l’histoire de ma voi­sine ! » C’est pour­quoi la suite de cet exposé n’inclut pas de témoi­gnages. L’enjeu prin­ci­pal consiste à inter­ro­ger le contrat de soin (lien:8scblien:5jbl) entre patient et pro­fes­sion­nel de santé, ainsi que l’exactitude et la per­ti­nence des infor­ma­tions à leur dis­po­si­tion.

J’ai consulté de mul­tiples sources afin de ne pas me conten­ter de « cueillette de cerises » (cherry picking, voir mon article  Cerises, bro­coli, pro­téines, pro­pa­gande). Cet article de non-spécialiste est donc un simple work in pro­gress qui sera régu­liè­re­ment amendé et com­plété par d’autres lec­tures.

J’insiste pour que les lec­teurs concer­nés — pres­crip­teurs ou consom­ma­teurs de médi­ca­ments — ne prennent aucune déci­sion avant d’avoir appro­fondi le sujet. Si Michel de Lorgeril conclut avec convic­tion que la pres­crip­tion de sta­tines est à la fois inutile et dan­ge­reuse (2015 lien:588e), il recom­mande par ailleurs de ne pas stop­per son trai­te­ment sans avoir pris l’avis de son méde­cin trai­tant — ne serait-ce que par cour­toi­sie — mais aussi parce qu’il est pré­fé­rable de stop­per la sta­tine pro­gres­si­ve­ment, sur­tout si mal­heu­reu­se­ment on a été traité à fortes doses (de Lorgeril M, 2013 lien:8wtg, p. 199).

2 - Comment lire les publications ?

Le lec­teur sou­cieux de sa santé car­dio­vas­cu­laire — poten­tiel­le­ment, toute per­sonne à par­tir d’un cer­tain âge — devrait prendre le temps de lire les docu­ments lis­tés en réfé­rence. Plusieurs titres d’ouvrages pèchent par sen­sa­tion­na­lisme (choix des édi­teurs ?) au risque d’attirer les adeptes de théo­ries du com­plot qui s’épanchent sur les blogs et réseaux sociaux, « contre Big Pharma  » et plus radi­ca­le­ment « contre la science », tout en dis­sua­dant les lec­teurs édu­qués fai­sant preuve de modé­ra­tion…

J’ai gardé ces livres ran­gés dans ma biblio­thèque jusqu’à ce qu’un besoin d’information m’incite à sur­mon­ter mes réti­cences. Au final, si l’on fait abs­trac­tion de leurs titres, ces ouvrages s’appuient sur des don­nées scien­ti­fiques, sans autre inten­tion que d’amener le lec­teur à repé­rer les inter­pré­ta­tions erro­nées et géné­ra­li­sa­tions abu­sives qui en ont été extraites.

La santé est une marchandise

Intentionnelles ou acci­den­telles, les « erreurs d’interprétation » pro­fitent, il est vrai, aux fabri­cants de médi­ca­ments (et à leurs action­naires). Ce thème est récur­rent dans les écrits, entre autres, de Philippe Pignarre (2004 lien:0cli), Marcia Angell (2005 lien:eht7) et Peter Gøtzsche (2013 lien:nw1n).

Les manœuvres de lob­bies de l’industrie phar­ma­ceu­tique sont fré­quem­ment dénon­cées dans des repor­tages télé­vi­sés, comme Le grand bluff du cho­les­té­rol réa­lisé par Anne Georget et dif­fusé en novembre 2016 sur ARTE — voir le com­men­taire de Dupagne D (2016 lien:7bj9). Je ne fais qu’effleurer le sujet, mal­gré son impact inquié­tant sur des essais cli­niques qui ont fait croître expo­nen­tiel­le­ment la pres­crip­tion de sta­tines.

Consommation de sta­tines dans une pro­por­tion crois­sante de la popu­la­tion aux USA. Source : lien:t3s5

S’il est exact que la vente de médi­ca­ments pour la seule pré­ven­tion de mala­dies car­dio­vas­cu­laires repré­sente une part très impor­tante du gâteau de l’industrie phar­ma­ceu­tique, ce constat devrait inci­ter les patients/citoyens à s’interroger sur la vali­dité des recom­man­da­tions qui ont per­mis l’émergence d’un mar­ché aussi flo­ris­sant.

Le savoir ou la certitude

Un tra­vail docu­men­taire sur les pro­duc­tions de la presse scien­ti­fique fait tou­jours appa­raître un pay­sage en demi-teintes. Les pro­blèmes irré­so­lus, ques­tions ouvertes, erreurs et contro­verses sont nom­breuses… La recherche est le théâtre d’une per­pé­tuelle évo­lu­tion, pro­cé­dant à par­tir d’hypothèses qui font l’objet de véri­fi­ca­tion expé­ri­men­tale, de théo­ri­sa­tion, de géné­ra­li­sa­tion, et tôt ou tard de réfu­ta­tion au béné­fice d’une nou­velle hypo­thèse qui apporte plus de cohé­rence.

Le cycle de vie de la recherche scien­ti­fique ne peut donc pas satis­faire un patient dont la santé, et par­fois la sur­vie, dépendent de la fia­bi­lité du trai­te­ment qui lui a été pres­crit. Michel de Lorgeril (lien:7cuu), un col­lègue « trouble-fête » du CNRS que je cite fré­quem­ment dans mes articles, a clai­re­ment énoncé ce dilemne en pré­face de son livre L’horrible vérité sur les médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol (2015 lien:588e, p. 18) :

Le scien­ti­fique est un scep­tique qui vit dans le doute ; il n’est jamais sûr de rien ; il construit des savoirs et il est tou­jours prêt à faire évo­luer les théo­ries ; c’est son métier ; il est dans le doute sys­té­ma­tique mais rai­son­nable, en ce sens qu’il éva­lue sans cesse la pro­ba­bi­lité qu’il soit dans l’erreur. On ne lui demande pas de prendre des déci­sions.

Le méde­cin, lui, doit quo­ti­dien­ne­ment prendre des déci­sions pour cha­cun de ses patients. Pour être déci­sion­nel, en toute hon­nê­teté avec lui-même et ses confrères, il se construit des cer­ti­tudes ; il en connaît le carac­tère arti­fi­ciel — parce qu’il est au cou­rant des réflexions des scien­ti­fiques qui ne cessent de chan­ger d’avis — et pour se pré­mu­nir des fautes pro­fes­sion­nelles qu’on pour­rait lui repro­cher, il adopte des règles d’éthique qui l’aident dans ses déci­sions qui, sou­vent, sont ris­quées. Mais c’est géné­ra­le­ment après-coup que le méde­cin se dit qu’il aurait dû faire autre­ment ; c’est là que la méde­cine est un art car cer­tains de ces artistes sont par­fois géniaux tan­dis que d’autres sont plus beso­gneux et plus pru­dents.

Les effets pervers de la concurrence

Dans un contexte de pénu­rie de moyens, les contro­verses sont deve­nues un champ de bataille entre des équipes de recherche qui, faute d’un finan­ce­ment récur­rent, doivent lever des fonds publics ou pri­vés pour leurs tra­vaux. En méde­cine, les inté­rêts de l’industrie phar­ma­ceu­tique sont à l’origine de biais de sélec­tion des essais cli­niques pour leur pré­sen­ta­tion dans des confé­rences — spon­so­ri­sées par cette même indus­trie — et de biais de publi­ca­tion (lien:c7vm) dans les jour­naux de réfé­rence, eux aussi spon­so­ri­sés.

Publish or per­ish ! On peut lire sous la plume de Marcia Angell, ancienne rédac­trice en chef du pres­ti­gieux New England Journal of Medicine (2008 lien:cy0h) :

Le fac­teur le plus impor­tant est la pres­sion concur­ren­tielle exis­tant depuis le déve­lop­pe­ment d’une gigan­tesque indus­trie de la recherche, pri­vée et à but lucra­tif, qui concur­rence les centres médi­caux dans l’obtention de contrats de recherche phar­ma­ceu­tique. Ces entre­prises pri­vées, appe­lées SRC (socié­tés de recherche sous contrat [NdT : contract research orga­ni­sa­tions ou CRO]), ont mis en place des réseaux de méde­cins qui four­nissent les patients, et elles ne sont que trop heu­reuses de mener le tra­vail selon les règles éta­blies par les firmes phar­ma­ceu­tiques, puisque celles-ci sont leurs uniques clients.

Les spon­sors pré­fè­re­raient quand même que la recherche cli­nique la plus impor­tante soit menée dans des hôpi­taux uni­ver­si­taires, et cette pré­fé­rence s’explique en par­tie par le pres­tige conféré par ceux-ci. Dans ces condi­tions de concur­rence pour l’obtention des contrats, les centres uni­ver­si­taires se sentent obli­gés d’accepter des règles autre­fois impen­sables ; et il arrive même qu’ils col­la­borent avec des SRC pour mener à bien telle recherche.

En plus des sub­ven­tions pour effec­tuer tel essai cli­nique, les inves­ti­ga­teurs uni­ver­si­taires ont désor­mais d’autres liens finan­ciers avec les spon­sors de leurs recherches. Ils reçoivent des paie­ments pour leurs acti­vi­tés de consul­tants et de membres des conseils consul­ta­tifs ainsi que des spea­kers’ bureaus [NdT : stock de confé­ren­ciers prêts à l’emploi] des firmes. Il n’est pas rare qu’ils pos­sèdent des actions ou des titres de par­ti­ci­pa­tion.

De tels conflits d’intérêts auraient été autre­fois inter­dits par les centres médi­caux, mais la donne a changé de ce côté-là aussi, puisque ces ins­ti­tu­tions ont désor­mais leurs propres liens finan­ciers, sou­vent impor­tants, avec l’industrie. De ce fait, elles ne sont guère en mesure de don­ner des leçons de morale à des uni­ver­si­taires qui font la même chose que la direc­tion des ins­ti­tu­tions.

Les cri­tiques for­mu­lées à l’encontre de tra­vaux biai­sés, par­fois fal­si­fiés, sont de celles qui s’appliquent à une stra­té­gie de recherche médi­cale dénom­mée méde­cine trans­la­tion­nelle (lien:syjl« visant à com­bler le fossé exis­tant entre la science médi­cale fon­da­men­tale et la pra­tique médi­cale cli­nique réelle » . Les limites de cette approche, en termes de qua­lité scien­ti­fique, sont une consé­quence directe de la non-reproductibilité de nom­breux essais cli­niques, exploi­tés mal­gré cela pour le déve­lop­pe­ment et la mise sur le mar­ché de nou­veaux pro­duits. Prinz F et al. (2011 lien:eah7) ont cher­ché les rai­sons de cette non-reproductibilité de résul­tats théo­riques dans les labo­ra­toires indus­triels :

Il y a aussi un biais en faveur de la publi­ca­tion de résul­tats posi­tifs, car il est plus facile d’avoir des résul­tats posi­tifs publiés dans de bonnes revues. Il reste à voir s’il existe effec­ti­ve­ment des obs­tacles à la publi­ca­tion de résul­tats qui contre­disent les don­nées de revues à fort impact, ou l’opinion scien­ti­fique actuel­le­ment éta­blie dans un domaine donné, ce qui pour­rait inci­ter la lit­té­ra­ture à sou­te­nir une hypo­thèse même s’il existe de nom­breuses don­nées (non-publiées) argu­men­tant contre elle. […] Par consé­quent, les erreurs passent sou­vent inaper­çues.

3 - Les ouvrages

Source : lien:cnw5

Les édi­teurs des ouvrages que je cite en réfé­rence (mis à part ceux de Pignarre, Gøtzsche et Seguy) ont fait un tra­vail qui ne me paraît pas à la hau­teur du contenu. Les numé­ros de cha­pitres men­tion­nés dans la table des matières ont dis­paru des en-têtes, ren­dant très incon­for­table le suivi des ren­vois. Mais sur­tout, les entrées biblio­gra­phiques manquent de pré­ci­sion. Chez l’éditeur Souccar, leurs appels sont même absents du corps du texte… Il est vrai qu’un docu­men­ta­liste peut recons­truire les entrées incom­plètes et les com­plé­ter par des liens ou des iden­ti­fiants pérennes, mais ce tra­vail de fourmi m’a pris plu­sieurs semaines. 🙁

Sur ce site, un ser­veur de liens pérennes com­pense l’hétérogénéité et la ver­sa­ti­lité des URLs. Voir en fin d’article la note sur l’utilisation papier.

Les relec­teurs de Souccar et du Cherche Midi auraient dû convaincre leurs auteurs de ne pas se répandre en points d’exclamation, phrases en majus­cules et affir­ma­tions péremp­toires qui déna­turent la teneur scien­ti­fique de leur démons­tra­tion. Je me sou­viens d’avoir été rabroué par les cor­rec­teurs de Cambridge University Press pour avoir osé ten­ter de pla­cer un point d’exclamation dans un de leurs ouvrages !

Enfin, un auteur qui ins­truit un pro­cès à charge contre la cor­rup­tion du sys­tème médi­cal (Even P, 2015 lien:l4hy, livre III p. 411-514) s’expose à un exa­men sans com­plai­sance de ses propres liens d’intérêt (Le Borgne C, 2015 lien:4z0a).

Ces réserves sur la forme mises à part, la lec­ture est abor­dable au plus grand nombre, par­fois même agréable. Mais, sur­tout, les argu­ments sont étayés par des sources fiables : articles de revues scien­ti­fiques à comité de lec­ture. Il est tou­te­fois pru­dent de les consul­ter car cer­taines cita­tions approxi­ma­tives semblent extraites de ver­sions inac­ces­sibles des docu­ments.

4 - Les statines sont-elles efficaces ?

Un aperçu his­to­rique très par­lant de la « bataille du cho­les­té­rol », de l’hypothèse lipi­dique à l’invention des sta­tines, a été publié par Dominique Dupagne (2013 lien:3ekw).

Toutes les sta­tines sont indé­nia­ble­ment effi­caces pour « faire bais­ser le cho­les­té­rol », plus pré­ci­sé­ment dimi­nuer la quan­tité de lipo­pro­téines de basse den­sité (LDL lien:sulv) — cou­ram­ment dési­gnées comme le « mau­vais cho­les­té­rol » — cir­cu­lant dans le sang, sans modi­fier celle des lipo­pro­téines de haute den­sité (HDL lien:2ss4) — le « bon cho­les­té­rol ». Les meilleures sta­tines sont celles qui affichent la plus forte baisse, pierre de touche de la com­pé­ti­tion entre fabri­cants.

Dans les essais cli­niques, cette dimi­nu­tion remar­quable du LDL a un effet col­la­té­ral : elle per­met de devi­ner qu’un sujet est dans le groupe traité ou le groupe pla­cebo, ce qui revient à contour­ner la pro­cé­dure de double aveugle (lien:axd7). Aucun pro­to­cole expé­ri­men­tal ne per­met­tant d’éviter ce biais, nous ver­rons qu’il peut être exploité pour anti­ci­per les résul­tats de l’étude, sor­tir du groupe les « mau­vais sujets » en jouant sur les cri­tères d’évaluation (end points lien:p27t), ou encore acti­ver une pro­cé­dure déter­mi­nant la date de fin de l’essai.

Revenons à la maî­trise des taux de cho­les­té­rol (lien:600f) : se traduit-elle auto­ma­ti­que­ment par une dimi­nu­tion du risque d’accident car­dio­vas­cu­laire et d’AVC ? J’ai men­tionné (dans mon article Pourquoi dimi­nuer le cho­les­té­rol ?) que ce n’était pas le cas d’une réduc­tion des taux pro­vo­quée par un régime ali­men­taire res­tric­tif. En effet, les amé­lio­ra­tions asso­ciées à cer­tains régimes ne sont pas cor­ré­lées au bilan lipi­dique (lien:ei2t), mais plu­tôt à une mul­ti­tude d’autres fac­teurs qui vont de la consom­ma­tion accrue de fibres et d’anti­oxy­dants (lien:tw5h) à une plus saine pro­por­tion des acides gras poly­in­sa­tu­rés (lien:s6oz) oméga-3/oméga-6.

La for­ma­tion de plaque d’athérosclérose (lien:mnd6), cause prin­ci­pale de l’infarc­tus du myo­carde (lien:5m77) et des AVC isché­miques (lien:jrzg), serait plus le résul­tat de réac­tions à une dété­rio­ra­tion de l’épi­thé­lium (lien:2p75) arté­riel que de la simple accu­mu­la­tion d’un cho­les­té­rol (lien:600f) en excès. Les méca­nismes de cette for­ma­tion sont com­plexes, mais ils sont décrits de manière com­pré­hen­sible dans les ouvrages (de Lorgeril M, 2011 lien:ad6o, p. 61-165 ; Even P, 2015 lien:l4hy, p. 91-134).

Loin du rôle de « déchet » qui lui avait été attri­bué lors de sa décou­verte dans la bile au XVIIIe siècle, le cho­les­té­rol (lien:600f) est une molé­cule struc­tu­rante indis­pen­sable aux mem­branes cel­lu­laires, [un] trans­por­teur san­guin et sto­ckeur cel­lu­laire des graisses, [le] pré­cur­seur de mul­tiples hor­mones et des acides biliaires (Even P, 2015 lien:l4hy, p. 112-113).

Des cen­taines d’études semblent pour­tant, à pre­mière lec­ture, jus­ti­fier l’utilisation des sta­tines. La doxa médi­cale pré­co­nise (en 2017) leur usage sys­té­ma­tique aussi bien en pré­ven­tion pri­maire — hyper­cho­les­té­ro­lé­mie (lien:2lfu) — que secon­daire des acci­dents car­dio­vas­cu­laires et des AVC. Les contes­ta­taires sont éti­que­tés comme des mar­gi­naux…

Toutefois, il serait fas­ti­dieux de cata­lo­guer les contro­verses sur l’efficacité de ces trai­te­ments. Leur cri­tique est plus ancienne que ne le laisse croire l’actualité récente. En 2004, l’expert judi­ciaire Marc Girard avait sou­mis un rap­port « tirant à bou­lets rouges » sur le labo­ra­toire Bayer (Non signé, 2004 lien:d41t) au sujet de la céri­vas­ta­tine (lien:xfrt) qui avait été reti­rée du mar­ché en 2001 à cause du taux élevé d’effets secon­daires graves.

Des études biaisées

Un argu­men­taire adressé au lec­teur non-spécialiste est dis­po­nible dans plu­sieurs ouvrages de Michel de Lorgeril (2013 lien:8wtg ; 2015 lien:588e) en com­plé­ment de nom­breux articles que ce cher­cheur a publiés dans la presse scien­ti­fique — par exemple, de Lorgeril M (2009 lien:ptkm). Une enquête minu­tieuse, sur le mode jour­na­lis­tique, de « 14 biais et fal­si­fi­ca­tions des essais cli­niques des sta­tines » se trouve dans le livre volu­mi­neux de Philippe Even (2015 lien:l4hy, p. 151-175). On lira avec inté­rêt (op.cit., p. 164-167) son exposé sur le flou des cri­tères d’évaluation (lien:p27t).

Premier biais signalé : la popu­la­tion cible des essais cli­niques devrait se situer dans la tranche d’âge (au delà de 70 ans) où sur­viennent la plu­part des mala­dies car­diaques. Selon Even P (2015 lien:l4hy, p. 111) :

Il fau­drait, pour mesu­rer exac­te­ment l’efficacité des sta­tines, des essais por­tant sur des dizaines de mil­liers de malades, puisque les pour­cen­tages de ceux qui meurent sont très faibles, et pour­sui­vis dix à vingt ans entre 65 et 80 ans, puisque la plu­part des acci­dents se pro­duisent après 70 ans. Situation inso­luble pour des rai­sons de coût, de qua­lité de suivi et de temps, aucune firme ne pou­vant attendre quinze ans les résul­tats de trai­te­ments qui ne seraient plus pro­té­gés par des bre­vets à la fin des essais et qui, d’ailleurs, pour­raient voir sur­gir à tout moment des molé­cules plus effi­caces.

D’où la grande fai­blesse des essais ran­do­mi­sés et com­pa­ra­tifs sur les sta­tines. Tous n’ont été conduits que sur des périodes de temps de deux à sept ans, sur au mieux 2000 à 20 000 patients (en moyenne 7000), sur des sujets en moyenne de 59 ± 10 ans, pour­sui­vis jusqu’à 64 ± 10 et inter­rom­pus bien avant l’âge moyen des com­pli­ca­tions car­diaques. Évaluer les sta­tines de 60 à 65 ans, c’est lan­cer la mouche où les truites ne sont pas. Clairement, ces essais cli­niques condam­nés d’avance sont menés pour ouvrir un mar­ché, pas pour répondre à une véri­table ques­tion scien­ti­fique. Il s’agit de créer un buzz média­tique, pas de démon­trer quoi que ce soit. Du vent.

Il existe une dif­fé­rence notable entre les conclu­sions des essais cli­niques, selon que leurs résul­tats ont été divul­gués avant ou après la mise en place de la nou­velle règle­men­ta­tion qui a suivi le scan­dale sani­taire du médi­ca­ment Vioxx (lien:xrjt) en 2004. (Voir dis­cus­sion sur Bollapragada SS et al., 2007 lien:c6hw et suivre les liens sur lien:rxuy). Quelques points essen­tiels :

      • Toute étude cli­nique doit être décla­rée aux auto­ri­tés com­pé­tentes avec des dates pré­cises de début et de fin, et ses résul­tats ren­dus publics dans les mois qui suivent la fin de l’étude (cf. ClinicalTrials​.gov lien:3s44).
      • Les résul­tats d’un essai doivent être publiés, que l’hypo­thèse pri­maire (lien:vu9f) — l’efficacité du trai­te­ment — ait été véri­fiée ou non.
      • Tous les auteurs doivent affi­cher dans la publi­ca­tion leurs liens d’intérêt avec l’industrie phar­ma­ceu­tique.
Résultats com­pa­rés des essais cli­niques sur les sta­tines avant et après 2004 (mise en place de la nou­velle règle­men­ta­tion). Les flèches indiquent la réduc­tion (par­fois l’augmentation) abso­lue du risque d’accident car­dio­vas­cu­laire en fonc­tion de la dimi­nu­tion du LDL-C pro­vo­quée par la sta­tine. Source : lien:xjv8

Sur la figure ci-dessus, l’origine de chaque flèche indique en abs­cisse le taux de LDL cal­culé et en ordon­née le risque absolu d’accident car­dio­vas­cu­laire des sujets du groupe pla­cebo, et l’extrémité de la flèche ceux du groupe traité. Les flèches sont toutes diri­gées vers la gauche, puisque la sta­tine dimi­nue le cho­les­té­rol dans tous les cas, et elles devraient aller vers le bas si l’effet annoncé est véri­fié. En tenant compte d’un chan­ge­ment d’échelle ver­ti­cale qui accen­tue la dif­fé­rence, on voit que l’effet est moins mar­qué pour les essais pos­té­rieurs à 2004, et même néga­tif (flèches mon­tantes) pour ASPEN, ILLUMINATE et ENHANCE.

Conflits d’intérêts

De manière signi­fi­ca­tive, les preuves de l’efficacité d’un médi­ca­ment anti­cho­les­té­rol en pré­ven­tion d’accidents car­dio­vas­cu­laires deviennent moins tan­gibles, par­fois inexis­tantes, lorsqu’il a fait l’objet d’un essai cli­nique après 2004… Ce qui sug­gère, à divers degrés, un dys­fonc­tion­ne­ment dans les études anté­rieures à 2004, qui pou­vait aller de biais de sélec­tion à la fal­si­fi­ca­tion de don­nées. Angell M (2008 lien:cy0h) pro­jette ce doute sur la recherche cli­nique en géné­ral, dont les sta­tines ne sont qu’une par­tie :

Compte tenu des conflits d’intérêts qui imprègnent la démarche de recherche cli­nique, il n’est pas sur­pre­nant d’apprendre qu’il existe des preuves solides du fait que les résul­tats de la recherche spon­so­ri­sée par les firmes sont favo­rables aux médi­ca­ments des com­man­di­taires. Cela s’explique d’une part par la non publi­ca­tion des résul­tats défa­vo­rables, et d’autre part par le fait que les résul­tats favo­rables font l’objet de publi­ca­tions répé­tées, sous forme à peine dif­fé­rente. Sans par­ler de la réécri­ture qui fait paraître sous un jour favo­rable même des résul­tats néga­tifs de la recherche sur un médi­ca­ment.

Les don­nées brutes n’étant pas acces­sibles, car pro­té­gées par le secret indus­triel, seule une ana­lyse appro­fon­die des articles per­met d’en détec­ter les fal­si­fi­ca­tions. Parmi les plus citées pour légi­ti­mer la cor­ré­la­tion entre taux de cho­les­té­rol et mor­ta­lité par acci­dent coro­naire majeur, les publi­ca­tions du Clinical Trial Service Unit d’Oxford (CTSU) au Royaume-Uni (Baigent C et al., 2005 lien:1w5b, p. 1271 ; Prospective Studies Collaborators, 2007 lien:m3p5 et 2010 lien:y54d) sont un cas typique de pré­sen­ta­tion « arran­gée » des don­nées, décrypté par Even P (2015 lien:l4hy, p. 126-132) et par Goldstein MR et al. (2008 lien:yh1o).

Il n’est pas ano­din de signa­ler que le CTSU (lien:mlow) est financé à 95% par l’industrie phar­ma­ceu­tique, alors que les auteurs de ces études, qui en sont ses sala­riés, déclarent l’absence de tout lien d’intérêt avec cette indus­trie !

Sir Richard Thompson, pré­sident du Royal College of Physicians et huit autres col­lègues (Thompson R et al., 2014 lien:2ifm) ont pro­testé dans une lettre ouverte :

Nous crai­gnons que le CTSU puisse être perçu comme ayant un conflit d’intérêts majeur dans le domaine de la pré­ven­tion des mala­dies car­dio­vas­cu­laires et de la régu­la­tion des lipides, ce qui a un impact sur l’objectivité per­çue de l’Unité. […]

Les CTT font par­tie de l’Unité de ser­vice des essais cli­niques (CTSU) d’Oxford, qui a effec­tué de nom­breuses études très impor­tantes sur les sta­tines et d’autres agents de modi­fi­ca­tion des lipides avec le sou­tien des socié­tés phar­ma­ceu­tiques, et a reçu des cen­taines de mil­lions de fonds au fil des ans. Prenons pour exemple une seule de ces études : REVEAL, finan­cée par Merck Sharp & Dohme qui a déve­loppé l’ana­ce­tra­pib [lien:c8lf]. Une sub­ven­tion de 96 mil­lions de livres Sterling a été accor­dée à l’Université d’Oxford pour le coût de cette étude de plu­sieurs mil­lions de dol­lars.

Nous crai­gnons que des conflits d’intérêts finan­ciers et des biais com­mer­ciaux impor­tants aient cor­rompu la base de don­nées sur les sta­tines, ce qui a entraîné une sous-estimation de l’incidence des effets secon­daires des sta­tines.

Falsification

Courbes de mor­ta­lité toutes causes
Version 2008 lien:x9y7
Courbes de mor­ta­lité toutes causes
Version 2009 lien:gmfp

De Lorgeril M (2013 lien:8wtg, p. 210-211 ; 2012 lien:api1) cite comme exemple de fal­si­fi­ca­tion, cette fois à l’Université d’Harvard aux USA, deux publi­ca­tions sur l’étude JUPITER. Les courbes de mor­ta­lité géné­rale qui ont été sou­mises à la Food and Drug Administration (FDA) lors de la demande de mise sur le mar­ché (Ridker PM et al., 2008 lien:x9y7) ne sont pas iden­tiques à celles publiées un an plus tard (Ridker PM, 2009 lien:gmfp) : une conver­gence au bout de quatre ans entre les courbes du pla­cebo et de la sta­tine (rosu­vas­ta­tine ou Crestor® lien:ax0h) a été « rec­ti­fiée »…

Serait-ce parce que l’auteur, confronté à des cri­tiques, avait besoin de « faits alter­na­tifs » pour convaincre son audi­toire ? La courbe ini­tiale rend compte de l’inefficacité de cette sta­tine sur le long terme (de Lorgeril M, 2013 lien:8wtg, p. 210-211).

Là où cer­tains ne voient que des contro­verses, d’autres affirment qu’il s’agit de fraudes volon­taires et on les accuse de polé­mi­quer… Dans d’autres domaines que la bio­mé­de­cine, des articles pré­sen­tant des don­nées déli­bé­ré­ment fal­si­fiées feraient l’objet de rétrac­ta­tions, leurs auteurs ne pou­vant par la suite conti­nuer à exer­cer que sous l’accoutrement de zom­bie scien­tists (Schneider L, 2016 lien:4l0w). Faut-il en conclure que l’usage aca­dé­mique n’est pas le même pour ce qui touche au savoir médi­cal ?

Autres manipulations

Les mani­pu­la­tions de cher­cheurs sou­cieux de prou­ver l’efficacité d’un médi­ca­ment (pour satis­faire leurs spon­sors) se pré­sentent sous de mul­tiples formes. Toujours dans JUPITER (lien:ck62), l’interruption de l’essai après un suivi moyen par patient de 1.9 ans au lieu des 4 ans ini­tia­le­ment pré­vus pose pro­blème, dans la mesure où il s’agissait d’évaluer un médi­ca­ment en pré­ven­tion pri­maire, autre­ment dit chez des patients sus­cep­tibles de l’utiliser pen­dant plu­sieurs décen­nies.

Le motif réel de cette inter­rup­tion pour­rait être la sur­ve­nue de nom­breux dia­bètes parmi les sujets trai­tés. En tout cas, elle rend inopé­rante toute véri­fi­ca­tion de l’hypo­thèse pri­maire (lien:vu9f) de l’étude. Après avoir mini­misé l’incidence des dia­bètes dans leur pre­mière publi­ca­tion (Ridker PM et al., 2008 lien:x9y7) — sous pré­texte qu’ils avaient seule­ment été « signa­lés » par les méde­cins trai­tants mais pas « vali­dés par le comité scien­ti­fique » en fin d’étude — les inves­ti­ga­teurs de JUPITER ont admis une aug­men­ta­tion du risque de 28% dans leur essai, mais en arguant que cela s’était pro­duit sur une période de 5 ans — alors que l’effet fut inter­rompu après moins de 2 ans… (de Lorgeril M, 2013 lien:8wtg, p. 213)

Trois autres essais du même Crestor® (lien:ax0h) : CORONA (Kjekshus J et al., 2007 lien:xamh) et GISSI-HF (Tavazzi L et al., 2008 lien:cm84) avec des patients âgés en insuf­fi­sance car­diaque, AURORA (Fellström BC et al., 2009 lien:o3k9) avec des insuf­fi­sants rénaux, ont éga­le­ment échoué à démon­trer l’efficacité de cette sta­tine, cette fois en pré­ven­tion secon­daire (de Lorgeril M, 2013 lien:8wtg, p. 216-218). Pour GISSI-HF, les auteurs concluent par une for­mule ellip­tique :

La rosu­vas­ta­tine [lien:ax0h] à rai­son de 10 mg par jour n’a pas d’incidence sur les résul­tats cli­niques de patients souf­frant d’insuffisance car­diaque chro­nique d’aucune cause, pour qui le médi­ca­ment était sans dan­ger (in whom the drug was safe).

Aucune statine n’a fait mieux

Ces résul­tats contre­disent la pen­sée domi­nante selon laquelle la dimi­nu­tion du cho­les­té­rol par admi­nis­tra­tion de sta­tines serait d’autant plus béné­fique que le risque d’infarctus est plus élevé… De par sa plus grande effi­ca­cité dans la dimi­nu­tion du cho­les­té­rol, le Crestor® était la sta­tine la plus qua­li­fiée pour prou­ver cette théo­rie.

Comme le montre l’exemple ci-dessous extrait de l’étude OMS/MONICA (Dujardin JJ & Cambou JP, 2005 lien:85v6), l’augmentation consi­dé­rable de la consom­ma­tion de sta­tines (+18.9% par an en moyenne) ne s’est pas tra­duite par une dimi­nu­tion sen­sible des évé­ne­ments coro­naires chez les hommes et femmes d’âge moyen.

Évolution com­pa­rée de la consom­ma­tion de sta­tines en France et des taux d’événements coro­naires chez l’homme et la femme âgés de 35 à 64 ans, à Lille, Strasbourg et Toulouse, les trois centres de l’étude OMS/MONICA. Source : lien:3zig

5 - Petits arrangements…

La plu­part des publi­ca­tions uti­li­sées aujourd’hui pour jus­ti­fier l’utilisation de sta­tines sont des méta-analyses por­tant sur une sélec­tion d’études. Par exemple, celle de Baigent C et al. (2005 lien:1w5b) porte sur 14 essais dont les auteurs recon­naissent qu’aucun isolé n’était assez concluant, ni au niveau des résul­tats, ni sur une caté­go­rie par­ti­cu­lière de par­ti­ci­pant. Une méta-analyse per­met de faire un sau­pou­drage de don­nées en contour­nant les aléas des tirages au sort — fon­de­ment de la méde­cine fac­tuelle — grâce à l’extraction de sous-groupes de par­ti­ci­pants dans une série d’essais qui ont été au préa­lable sélec­tion­nés pour vali­der l’hypothèse de départ (le fameux p < 0.05 des sta­tis­ti­ciens)… Dans la méta-analyse de Baigent C et al., les essais, tous anté­rieurs à 2005, pou­vaient aussi conte­nir des don­nées fal­si­fiées.

Il faut ajou­ter que qua­si­ment toutes les méta-analyses sont faus­sées par l’extrême hété­ro­gé­néité des popu­la­tions étu­diées et la grande varia­bi­lité de style de vie des patients, recru­tés dans à peu près tous les pays du monde occi­den­tal, en Amérique du Sud et au Japon, des bûche­rons de Carélie aux pêcheurs nor­vé­giens et aux par­le­men­taires de Washington et leurs épouses, dans des cen­taines de centres, par des inves­ti­ga­teurs allant de quelques dizaines à plus de 1500 selon les essais (Even P, 2015 lien:l4hy, p. 155-156).

Comment éliminer un concurrent…

Giovanni F.M. Strippoli & Jonathan C. Craig ont publié dans le New England Journal of Medicine un édi­to­rial au titre pro­vo­ca­teur : Le cré­pus­cule des sta­tines après AURORA ? (2009 lien:fuhq). Ils posent la ques­tion de l’efficacité des sta­tines en pré­ven­tion des acci­dents car­dio­vas­cu­laires chez des patients insuf­fi­sants rénaux, mais leur souci pre­mier est en réa­lité de réha­bi­li­ter les sta­tines. Quitte à rem­pla­cer le Crestor® (du labo­ra­toire AstraZeneca) par la sim­vas­ta­tine (lien:5r9w) com­mer­cia­li­sée par leur spon­sor Merck Sharp & Dohme ? Nous allons voir com­ment ils s’y prennent…

Ils sug­gèrent en pre­mier que l’essai AURORA n’avait pas une puis­sance sta­tis­tique suf­fi­sante, mais leur argu­men­ta­tion s’appuie sur la méta-analyse de Baigent C et al. (2005 lien:1w5b) dont nous venons de sou­li­gner la fai­blesse.

JC Craig est en réa­lité l’auteur prin­ci­pal de SHARP, un essai de plus grande enver­gure (à l’initiative de Merck Sharp & Dohme) sur une popu­la­tion simi­laire rece­vant un trai­te­ment d’ézé­ti­mibe (lien:cthb) com­bi­née avec de la sim­vas­ta­tine (lien:5r9w). La pre­mière publi­ca­tion sur cet essai (2010 lien:t8b9) se limite à rap­pe­ler l’hypothèse pri­maire… L’année sui­vante (2011 lien:ugag), ils affichent les résul­tats concluant à une dimi­nu­tion de 17% du risque de grave acci­dent car­dio­vas­cu­laire. Précision : il s’agit d’une dimi­nu­tion rela­tive (en réa­lité 16%) car le risque absolu est des­cendu de 13.4% dans le groupe pla­cebo à 11.3% dans le groupe traité. Par ailleurs, aucune inci­dence sur la mor­ta­lité géné­rale n’a été mesu­rée signi­fi­ca­ti­ve­ment. Dans la mesure où 50% des graves acci­dents car­dio­vas­cu­laires conduisent à un décès, on peut conclure à une plus grande mor­ta­lité des patients trai­tés attri­buable à d’autres causes — autre­ment dit, des effets indé­si­rables. Mais les auteurs se gardent de le men­tion­ner, un « oubli » fré­quem­ment ren­con­tré dans les études sur les effets des sta­tines. Est-il avan­ta­geux pour un patient d’éviter un acci­dent car­dio­vas­cu­laire mor­tel si c’est pour avoir un risque égal de mou­rir d’une autre affec­tion pro­vo­quée ou aggra­vée par le trai­te­ment ?

L’étude SHARP est cri­ti­quée par Berthold HK et al. (2011 lien:na9g) qui sou­lignent que l’association d’ézétimibe et de sim­vas­ta­tine ne pro­cure aucune infor­ma­tion sur l’effet d’un des médi­ca­ments. L’essai ne démontre pas l’efficacité de la sta­tine. Une approche scien­ti­fique rigou­reuse aurait exigé la sépa­ra­tion des patients en 4 groupes : un groupe ézé­ti­mibe, un groupe sim­vas­ta­tine, un groupe ézétimibe/simvastatine et un groupe pla­cebo. C’est seule­ment à cette condi­tion qu’on aurait pu conclure à la supé­rio­rité du trai­te­ment com­biné, en com­pa­rai­son avec chaque médi­ca­ment isolé.

➡ Seul un lec­teur mal­in­ten­tionné pour­rait remar­quer que la sim­vas­ta­tine (lien:5r9w) était deve­nue un géné­rique alors que la com­bi­nai­son ézétimibe/simvastatine (lien:t3m6) a été bre­ve­tée et com­mer­cia­li­sée par Merck Sharp & Dohme…

Dans une publi­ca­tion ulté­rieure (Palmer C et al., 2012 lien:qk3n) — de nou­veau une méta-analyse, cette fois sur 80 essais — JC Craig et ses col­lègues annoncent que le trai­te­ment par sta­tines serait sans effet sur des patients dya­li­sés ou ayant eu une greffe de rein, et concluent à une faible (bien que sta­tis­ti­que­ment signi­fi­ca­tive) réduc­tion de mor­ta­lité car­dio­vas­cu­laire et de mor­ta­lité glo­bale chez des patients en début d’insuffisance rénale. Ils recon­naissent tou­te­fois que les effets indé­si­rables n’ont pas été éva­lués dans plus de la moi­tié des études.

Jouer avec les statistiques

Dans son article sur les « fal­si­fi­ca­tions » (fal­la­cies) de la méde­cine moderne, Miller DW (2015 lien:rlre, p. 54) montre à quel point la pré­sen­ta­tion de résul­tats (exacts) peut en biai­ser l’interprétation :

Pfizer, dans une publi­cité, pro­clame : « Le Lipitor réduit le risque de crise car­diaque de 36% », sur la base des résul­tats d’un grand essai ran­do­misé (ASCOT-LLA) [Sever P et al., 2004 lien:bkbh] dans lequel 10 305 per­sonnes ont été dési­gnées pour prendre du Lipitor ou un pla­cebo. L’essai a mon­tré que 1.9% des per­sonnes pre­nant du Lipitor ont subi une crise car­diaque contre 3% du groupe pla­cebo.

En termes de réduc­tion du « risque rela­tif », le pour­cen­tage indi­qué par Pfizer dans l’annonce est cor­rect. (Il est cal­culé en sous­trayant 1.9 de 3 et en divi­sant la dif­fé­rence, 1.1, par 3, ce qui donne 36%.) Mais, de manière plus réa­liste, l’essai a mon­tré que le Lipitor ne réduit le « risque absolu » d’avoir une crise car­diaque que d’un minus­cule 1.1% (1.9% dans le groupe des sta­tines com­paré à 3% dans le groupe pla­cebo). Les enquê­teurs de l’essai sur les sta­tines mettent en exergue une réduc­tion du risque rela­tif (géné­ra­le­ment de 20 à 40% dans ces essais) plu­tôt que la faible réduc­tion du risque dans le monde réel (1-2% chez ceux qui prennent des sta­tines).

Les enquê­teurs affichent le risque rela­tif pour valo­ri­ser l’efficacité des sta­tines. Par contre, ils rap­portent les effets indé­si­rables en termes de risque absolu, afin de mini­mi­ser leur ampleur. Par exemple, si 6% du groupe des sta­tines souffrent de dia­bète au cours d’un essai, com­pa­rés à 2% du groupe pla­cebo, ils diront que la prise de sta­tines aug­mente le risque d’acquérir le dia­bète de 4%, et non pas un risque rela­tif de 66% de subir cet effet indé­si­rable.

La dis­tinc­tion entre réduc­tion rela­tive et réduc­tion abso­lue per­met de mieux situer les mes­sages de méde­cine pré­ven­tive adres­sés au public. Par exemple, il est plus encou­ra­geant — bien que stric­te­ment équi­valent — d’entendre dire que le dépis­tage du can­cer colo­rec­tal dimi­nue de 20% le risque de mou­rir de cette mala­die, que d’apprendre qu’il réduit la mor­ta­lité « seule­ment » de 3% à 2.4%.

L’utilisation de la réduc­tion rela­tive de risque (RRR, Relative Risk Reduction) pour carac­té­ri­ser le béné­fice d’un trai­te­ment, et de la réduc­tion abso­lue de risque (ARR, Absolute Risk Reduction) pour carac­té­ri­ser (en les mini­mi­sant) ses effets indé­si­rables, est un biais sys­té­ma­tique des résu­més d’articles décri­vant les essais cli­niques de sta­tines, comme l’ont mon­tré Diamond DM & Ravnskov U (2015 lien:ek5v). Ils ajoutent, en citant JUPITER (op.cit. p. 2) :

En outre, l’ARR de 0.41 point de pour­cen­tage était la com­bi­nai­son de crises car­diaques mor­telles et non fatales. On a peu prêté atten­tion au fait que plus de gens étaient morts d’une crise car­diaque dans le groupe de trai­te­ment. Même des cher­cheurs expé­ri­men­tés ont peut-être négligé cette consta­ta­tion parce que les chiffres n’étaient pas expli­ci­te­ment men­tion­nés dans le rap­port. Il faut sous­traire le nombre de mala­dies coro­na­riennes non fatales du nombre de « n’importe quel infarc­tus du myo­carde » pour voir qu’il y avait 11 crises car­diaques fatales dans le groupe de trai­te­ment, et seule­ment 6 dans le groupe témoin.

Malgré les effets minus­cules de la rosu­vas­ta­tine rap­por­tés dans la publi­ca­tion, les résul­tats de JUPITER ont été pré­sen­tés dans les médias comme très impres­sion­nants. Dans un article du maga­zine Forbes, John Kastelein, co-auteur de l’étude, pro­cla­mait : « C’est spec­ta­cu­laire… Nous avons enfin des don­nées solides » mon­trant qu’une sta­tine pro­tège d’une pre­mière crise car­diaque.

L’utilité cli­nique (ou effi­cience) d’un médi­ca­ment dans une stra­té­gie de pré­ven­tion devrait en réa­lité être expri­mée par le NNT (Number Needed to Treat lien:dey8) qui repré­sente le nombre de patients à trai­ter pour évi­ter un acci­dent par an. Dans l’essai JUPITER, une ARR de 0.41% cor­res­pond donc à un NNT de 100 / 0.41 = 244 patients.

Philippe Even publie dans son ouvrage (2015 lien:l4hy, p. 179-201) les sta­tis­tiques recal­cu­lées de manière cohé­rente dans la méta-analyse de 26 essais cli­niques, afin de les com­pa­rer à celles publiées par le CTSU, qui servent de réfé­rence à toutes les recom­man­da­tions offi­cielles. Les publi­ca­tions des essais ne men­tionnent jamais le nombre de patients à trai­ter (NNT). Selon ses cal­culs, il serait de 100 à 1000 patients ou plus pour écar­ter un acci­dent par an, et en moyenne 330 (décès : 2000 en pré­ven­tion pri­maire, 350 en pré­ven­tion secon­daire ; AVC : 900 en PP, 2000 en PS ; acci­dent car­dio­vas­cu­laire majeur : 300 en PP, 150 en PS) (op.cit., p. 182). À rai­son de 500 à 700 euros de trai­te­ment par an pour chaque patient, on peut éva­luer l’incidence éco­no­mique de cette pré­ven­tion en France.

Interruption d’un essai

Pour ce qui concerne l’essai cli­nique ASCOT-LLA (Sever P et al., 2004 lien:bkbh), l’interruption de l’essai sous pré­texte que l’atorvastatine avait prouvé son effi­ca­cité (après 3 ans au lieu de 5) sou­lève un grave pro­blème métho­do­lo­gique (Devroey D, 2003 lien:ax9f). Cette pra­tique est fré­quente. D’aucuns la com­parent à une course de che­vaux [dont on aurait] arrêté la course quand le favori des orga­ni­sa­teurs de la course est en tête de course et pas à la fin de la dis­tance totale à par­cou­rir (de Lorgeril M, 2013 lien:8wtg, p. 317)… Diminuer la durée de l’essai per­met aussi d’assurer un pro­fit maxi­mal sur toute la période de vali­dité du bre­vet.

Nous avons vu que l’avantage annoncé de 36% dans l’essai ASCOT-LLA cor­res­pon­dait en réa­lité à une réduc­tion abso­lue de risque (ARR) de 1.1%. De plus, dans cet essai, aucun béné­fice n’avait été observé chez les patients à haut risque d’accident car­dio­vas­cu­laire, y com­pris ceux qui avaient du dia­bète, de l’hypertrophie du ven­tri­cule gauche et une mala­die vas­cu­laire anté­rieure, ou pour les patients jusqu’à 50 ans, ceux qui souf­fraient de dys­fonc­tion rénale ou qui pré­sen­taient un syn­drome méta­bo­lique. Aucun béné­fice non plus pour les femmes (Diamond DM & Ravnskov U, 2015 lien:ek5v, p. 3).

De Lorgeril M (2013 lien:8wtg, p. 317-321) ana­lyse les condi­tions de réa­li­sa­tion de Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) (Pedersen TR et al., 1994 lien:y4nb), l’essai cli­nique mul­ti­cen­trique (94 centres) le plus fré­quem­ment cité comme preuve « irré­fu­table » — mais jamais confir­mée dans 24 essais ulté­rieurs — de l’efficacité de la sim­vas­ta­tine (lien:5r9w) en pré­ven­tion secon­daire : la mor­ta­lité car­dio­vas­cu­laire en 5 ans avait baissé de 9.3% à 6.1% et la mor­ta­lité glo­bale de 11.5% à 8.2% pour des patients dont les taux de cho­les­té­rol total étaient de 2.12 à 3.09 g/l (1993 lien:4j5b). Ici encore, l’essai a été inter­rompu avant la date pré­vue, et cela dans des condi­tions qui n’étaient pas liées à une hypo­thèse pré-établie. De Lorgeril écrit (op.cit. p. 317) :

Cette façon de pro­cé­der est inac­cep­table. Le doute devient un soup­çon quand je lis sur Internet, sous la plume du prin­ci­pal inves­ti­ga­teur, que l’arrêt de l’essai fut décidé après qu’un nombre pré­cis de décès avaient été atteints. Dans ce cas, les ana­lyses inter­mé­diaires com­pa­ra­tives étaient par­fai­te­ment inutiles. Cela sug­gère que ce nombre de décès (chif­fré [à 440] selon une pro­cé­dure incon­nue) aurait été décidé a pos­te­riori. Nous ne sau­rons jamais le fin mot de l’histoire.

Poursuivant son ana­lyse (op.cit. p. 318), de Lorgeril évoque la pos­si­bi­lité que, plu­tôt qu’une réduc­tion de la mor­ta­lité dans le groupe traité, il ait eu sur­mor­ta­lité dans le groupe témoin :

Dans 4S on doit aussi envi­sa­ger l’hypothèse que cer­tains centres avec sur­mor­ta­lité aient été sur­re­pré­sen­tés dans le groupe témoin. Cela n’est pas impos­sible car il y a des gra­dients de mor­ta­lité très impor­tants en Scandinavie. […] Si les centres recru­teurs à faible mor­ta­lité sont sur­re­pré­sen­tés dans le groupe traité, on obtient auto­ma­ti­que­ment moins de décès parmi les patients trai­tés sans que le médi­ca­ment n’y soit pour rien. L’asymétrie des centres d’investigation est un biais clas­sique en recherche cli­nique (on en a un exemple extra­or­di­naire avec l’essai ILLUMINATE) et pour s’en pré­mu­nir il est géné­ra­le­ment exigé de « stra­ti­fier » le tirage au sort en fonc­tion des centres recru­teurs de façon à ce que les nombres de patients trai­tés par le pla­cebo ou le médi­ca­ment soient abso­lu­ment équi­va­lents dans chaque centre recru­teur.

À noter que, le 19 mars 2010, la Food and Drugs Administration aux USA a décon­seillé l’utilisation à haute dose (80 mg) de la sim­vas­ta­tine (lien:5r9w) — qui fai­sait l’objet de l’essai cli­nique 4S — en rai­son du risque trop élevé de déclen­che­ment de myo­pa­thies (2011 lien:egyj). On peut aussi rap­pe­ler que la logis­tique et l’analyse sta­tis­tique de l’étude 4S étaient assu­rées par l’industriel Merck lour­de­ment impli­qué dix ans plus tard dans le pro­cès du Vioxx (lien:xrjt).

La recherche de consensus

La pres­sion du mar­ché de l’industrie phar­ma­ceu­tique est très forte, comme l’illustre entre autres cette ten­ta­tive de Novartis de récom­pen­ser finan­ciè­re­ment les études les plus « par­lantes » de ses pro­duits en car­dio­lo­gie : son comité inter­na­tio­nal de 11 car­dio­logues experts (world-class peer review panel) s’est auto-dissous par démis­sion de ses membres lorsque l’absence d’éthique a été dénon­cée publi­que­ment (Huston L, 2016 lien:wawu).

Il n’est pas sur­pre­nant que les experts des groupes de tra­vail de socié­tés savantes char­gées de la rédac­tion de guides de bonnes pra­tiques, qui se contentent sou­vent de balayer un grand nombre de publi­ca­tions en ne lisant que leurs résu­més, par­viennent à un « consen­sus » en phase avec les « élé­ments de lan­gage » des indus­triels de la phar­ma­cie — avec les­quels beau­coup entre­tiennent des liens d’intérêt. On com­prend encore mieux pour­quoi la plu­part des pra­ti­ciens de santé qui ne lisent aucune publi­ca­tion scien­ti­fique (à sup­po­ser qu’ils connaissent l’anglais) se résignent à appli­quer les recom­man­da­tions sans aucun regard cri­tique.

L’idée de fixer une « cible » de 1.0 g/l pour le cho­les­té­rol LDL chez les patients à faible risque car­dio­vas­cu­laire, ou 0.7 g/l chez ceux à très haut risque, ne repose pas sur une base scien­ti­fique, comme l’ont mon­tré Hayward RA et al. (2006 lien:lxjs ; 2012 lien:5h50). La méta-analyse de Ravnskov, U et al. (2016 lien:z8ku) révèle même qu’au-delà de 60 ans, la mor­ta­lité serait en asso­cia­tion inverse avec le taux de LDL-C. François Pesty écri­vait sur le blog Voix médi­cales (2011 lien:3zig) :

En pre­mier lieu, l’Afssaps elle-même rap­pelle dans l’argumentaire de ses recom­man­da­tions, que « les valeurs de la LDL-cholestérolémie (rete­nues comme objec­tifs thé­ra­peu­tiques) ne sont pas des valeurs expé­ri­men­tales défi­nies par des essais d’intervention ni par des ana­lyses coût-bénéfice. Elles ont été fixées consen­suel­le­ment (avis d’experts et recom­man­da­tions euro­péennes et inter­na­tio­nales actuelles) ». Or, les recom­man­da­tions basées sur des avis d’experts pré­sentent un niveau de preuve très infé­rieur à celles fon­dées sur des études cli­niques.

Angell M (2008 lien:cy0h) dévoile le des­sous des cartes :

On peut prendre pour exemple le groupe d’experts qui a recom­mandé de bais­ser dras­ti­que­ment les valeurs dites « nor­males » de la lipo­pro­téine à basse den­sité [LDL cho­les­té­rol] : il s’agit du National Cholesterol Education Program, spon­so­risé par les National Institutes of Health (NIH), avec le concours de l’American Heart Association et de l’American College of Cardiology. Il s’est avéré par la suite que 9 experts sur 10 avaient des liens finan­ciers avec les firmes qui com­mer­cia­lisent des sta­tines.

6 - Les statines sont-elles sans danger ?

Un essai cli­nique est sup­posé confir­mer ou infir­mer une hypo­thèse pri­maire (lien:vu9f) qui ne peut être que la pré­dic­tion de l’efficacité d’un trai­te­ment médi­cal. Il serait contraire à l’éthique (et à la loi) de conduire un essai visant à mesu­rer la toxi­cité d’un médi­ca­ment : on ne peut pas empoi­son­ner déli­bé­ré­ment des sujets, même consen­tants ! Il s’ensuit que la toxi­cité, les effets indé­si­rables des médi­ca­ments, ne sont connus qu’en marge d’essais mesu­rant leur effi­ca­cité, ou plus tard à par­tir de plaintes des patients auprès de leurs méde­cins pres­crip­teurs. Un dis­po­si­tif de phar­ma­co­vi­gi­lance (lien:h2nb) a pour objet de faire remon­ter ces signa­le­ments aux auto­ri­tés com­pé­tentes qui les trans­mettent aux fabri­cants d’un médi­ca­ment, exi­geant le cas échéant son retrait du mar­ché.

Exclusion de participants

Dans le cadre d’une étude cli­nique, les sujets « pré­dis­po­sés » à cer­tains effets indé­si­rables du médi­ca­ment sont extraits de l’étude avant le tirage au sort. En géné­ral, on ne peut pas en esti­mer la pro­por­tion puisque les don­nées cli­niques brutes res­tent inac­ces­sibles (secret indus­triel) même aux agences sani­taires. Sylvain Duval, du Formindep, écrit dans un com­men­taire de l’article de Dupagne D (2013 lien:3ekw) :

Les patients rete­nus pour l’essai, qui déjà ne sont plus repré­sen­ta­tifs du tout d’un patient fran­çais, vont être re-sélectionnés, lors d’une période de “run in”. Cela per­met de trier encore les fra­giles, les non-observants, les bons répon­deurs au médi­ca­ment.

La pro­por­tion de sujets « into­lé­rants » ainsi exclus de l’étude peut appro­cher les 20-30% : elle était de 26% dans l’étude British Heart Protection (HPS) sur la sim­vas­ta­tine (Diamond DM & Ravnskov U, 2015 lien:ek5v, p. 4)… Ce qui per­met de com­prendre que les effets indé­si­rables des sta­tines ne sont en rien négli­geables, bien que déli­bé­ré­ment igno­rés ou sous-évalués. Sylvain Duval (2013 lien:3ekw) signale aussi un biais fré­quent sur les effets indé­si­rables :

Pour trom­per les méde­cins, le pro­to­cole va éta­blir des règles extrêmes : le moindre petit inci­dent sera uti­lisé pour une sor­tie de l’essai. Cela per­met qu’il y ait presque autant d’effets secon­daires dans le groupe « trai­te­ment » que dans le groupe « pla­cebo » (ou contrôle).

Souvent même, comble de l’arnaque, on trouve même plus d’incidents dans le groupe « pla­cebo ».

Description inadéquate des symptômes

Un exposé sur la mesure inadé­quate des effets indé­si­rables est pré­senté par Philippe Even (2015 lien:l4hy, p. 235-239). Il signale entre autres, lors des essais cli­niques, une sur­veillance médi­cale insuf­fi­sante, sou­vent seule­ment par télé­phone, avec des visites seule­ment tous les six mois, un recen­se­ment des com­pli­ca­tions par ques­tion­naires écrits à cocher ou télé­pho­niques […] sans claire indi­ca­tion quan­ti­ta­tive des symp­tômes, et des défi­ni­tions dis­pa­rates de ces effets secon­daires ôtant toute valeur à la com­pa­rai­son de dif­fé­rents essais. La pro­cé­dure du double aveugle étant facile à contour­ner, comme nous l’avons vu — parce que le bilan lipi­dique per­met de déce­ler les patients sous sta­tine — ces inco­hé­rences servent à avan­ta­ger les sujets trai­tés et inno­cen­ter le médi­ca­ment. Parfois même en comp­ta­bi­li­sant plus d’effets indé­si­rables dans le groupe pla­cebo… Even jette un pavé dans la mare (op.cit., p. 239) :

On croit rêver ! 20 ou 30% de com­pli­ca­tions sont la moi­tié obli­geant à arrê­ter les trai­te­ments seraient aussi plus fré­quentes sous pla­cebo ! Qui peut y croire, sauf un car­dio­logue ?

Comment croire que 30% des hommes et des femmes croi­sés dans la rue souffrent de myla­gies, myo­pa­thies, troubles neu­ro­lo­giques, comme les patients sous pla­cebo des essais cli­niques, pour­tant sélec­tion­nés en reje­tant ceux qui s’en plaignent ?

Marc Girard (2013 lien:20qi), sur le même sujet :

On met ce qu’on veut dans une base infor­ma­tique, depuis les morts rebap­ti­sés en « per­dus de vue » (ce qui est effec­ti­ve­ment une façon de voir les choses…) aux effets indé­si­rables graves « impu­tables au pla­cebo » (mais oui !) : pour se recen­trer sur les sta­tines, que dire de ces patients (voire : de ces volon­taires sains) sub-claquants avec des CPK [lien:v738] à 15 000 ou plus codées « élé­va­tion enzy­ma­tique », « dou­leurs mus­cu­laires », voire « trouble de la fonc­tion rénale » (ce qui est une autre façon de voir les choses) – bref de toutes ces mani­pu­la­tions qui per­mettent de conclure un déve­lop­pe­ment catas­tro­phique d’emblée en sou­te­nant sans rire (et sans faire rire les auto­ri­tés) qu’il y a eu MOINS de rhab­do­myo­lyses [lien:1f49] sous pro­duit actif que sous pla­cebo ?

Un repentir de courte durée…

Le direc­teur de l’étude HPS, sir Rory Collins, une som­mité en matière d’essais cli­niques sur les sta­tines, a reconnu en février 2015 (lien:piwr) que les experts avaient « négligé » d’étudier les effets indé­si­rables des sta­tines. Il admet­tait donc qu’il fau­drait repar­tir des don­nées brutes de tous les essais, et que le rap­port bénéfices/risques devrait être cor­rigé à la lumière de cette révi­sion.

Ce n’était tou­te­fois qu’un vœu pieux… Un an plus tard, Collins publie dans The Lancet une méta-analyse cosi­gnée par 27 auteurs (2016 lien:akas) — dont la plu­part affichent des liens avec l’industrie phar­ma­ceu­tique. Cette ana­lyse vise à décré­di­bi­li­ser les études concluant à un rap­port bénéfices/risques défa­vo­rable des trai­te­ments par sta­tines. L’article a fait l’objet de vives cri­tiques par un groupe d’experts inter­na­tio­naux, parmi les­quels le car­dio­logue Aseem Malhotra (lien:3d2a, voir l’article Malhotra A et al., 2016 lien:8mxt).

Pas de suivi à long terme

Une autre dif­fi­culté pour l’évaluation de la toxi­cité d’un médi­ca­ment réside dans la durée d’exposition. De Lorgeril M (2015 lien:588e, p. 68-69) écrit :

La durée moyenne d’un essai cli­nique est de 4 ou 5 ans. Si cette durée peut suf­fire pour mon­trer l’efficacité (y com­pris tran­si­toire) d’un médi­ca­ment, elle est beau­coup trop brève pour faire appa­raître un dia­bète ou un can­cer. Il ne fau­dra pas moins de 10 années, voire 20 ans, pour qu’une dif­fé­rence signi­fi­ca­tive appa­raisse entre le groupe traité et le groupe pla­cebo. […]

Seules l’épi­dé­mio­lo­gie d’observation [lien:cfir] et la phar­ma­co­vi­gi­lance [lien:h2nb] per­mettent, après un cer­tain temps, de conclure qu’un médi­ca­ment a peu (ou pas) d’effets toxiques.

De Lorgeril pour­suit (op.cit. p. 71-72) en expli­quant pour­quoi la toxi­cité des sta­tines fait l’objet de vives contro­verses, notam­ment en ce qui concerne le risque de can­cer. Le cho­les­té­rol (lien:600f) est un élé­ment indis­pen­sable à notre méta­bo­lisme :

[A]voir un cho­les­té­rol élevé … est asso­cié à une forme de pro­tec­tion contre dif­fé­rentes mala­dies. Or, après 2 ou 3 ans d’exposition à la sta­tine, on pro­clame que les sta­tines pro­tègent de nom­breuses mala­dies (du can­cer par exemple). […]

Cette pro­tec­tion n’est qu’apparente, ce que l’on mesure en réa­lité c’est la pro­tec­tion dont les per­sonnes béné­fi­cient grâce à des décen­nies pas­sées avec un cho­les­té­rol élevé.

Quelques années plus tard, la « pro­tec­tion » a dis­paru, selon de Lorgeril, et fina­le­ment, après 7, 8 ou 9 ans d’exposition à la sta­tine, l’effet toxique de la sta­tine peut plei­ne­ment s’exprimer aux yeux des épi­dé­mio­lo­gistes (op.cit. p. 73).

Les mêmes pro­ces­sus et biais d’interprétation s’appliquent à des troubles cog­ni­tifs et des mala­dies neu­ro­dé­gé­né­ra­tives comme Alzheimer et Parkinson (op.cit. p. 138-140).

C’est normal à votre âge !

Les sta­tines étant le plus sou­vent pres­crites à des per­sonnes âgées, leurs effets indé­si­rables, notam­ment les dou­leurs mus­cu­laires (jusqu’à 30% des cas) qui peuvent aller de simples myal­gies (lien:6lok) à des ten­di­nites (lien:u1zr) ou des dou­leurs arti­cu­laires, sont le plus sou­vent attri­buées à « l’âge ». Selon Even P (2015 lien:l4hy, p. 244) :

Ces com­pli­ca­tions sont pro­ba­ble­ment liées aux efforts de ten­sion des cel­lules mus­cu­laires, à la fra­gi­li­sa­tion de leurs mem­branes et à l’inhibition de la voie du méva­lo­nate [lien:9wow], avec pour consé­quence l’altération de la syn­thèse de la créa­tine kinase [lien:v738] et de l’ubi­qui­none [lien:u5h3] et de la four­ni­ture d’énergie.

Quand le lien avec la pres­crip­tion de sta­tine est reconnu, suite à l’interruption du trai­te­ment ou la dimi­nu­tion de son dosage, on accepte ces dou­leurs comme le prix à payer pour l’effet mira­cu­leux de réduc­tion du risque d’accident car­dio­vas­cu­laire… Or de nom­breux cas de rhab­do­myo­lyse (lien:1f49) (sévère nécrose des muscles se com­pli­quant fré­quem­ment d’insuffisance rénale) sont rap­por­tés. Ils sont à l’origine de décès pour la plu­part clas­sés parmi les décès cau­sés par une insuf­fi­sance rénale aiguë (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 84).

De manière géné­rale, tout trai­te­ment entraî­nant des dou­leurs mus­cu­laires met en péril la mobi­lité du patient, indis­pen­sable à son main­tien en bonne santé. Cette perte d’autonomie est fré­quem­ment sous-estimée chez une per­sonne « car­diaque » car elle est attri­buée à son âge et son han­di­cap car­dio­vas­cu­laire plu­tôt qu’aux effets indé­si­rables du trai­te­ment « pro­tec­teur ». La dimi­nu­tion de l’activité phy­sique entraîne une fonte mus­cu­laire — une sar­co­pé­nie (lien:2fso) — qui accen­tue l’invalidité et pro­voque des chutes sou­vent fatales chez les per­sonnes âgées (voir mon article Vivre bien et long­temps).

Par manque d’exercice, la per­sonne peut souf­frir d’hypertension arté­rielle et de troubles du rythme, notam­ment la fibril­la­tion auri­cu­laire (lien:isyw) qui est une cause fré­quente d’acci­dent vas­cu­laire céré­bral (lien:jrzg) (op.cit. p. 90, 143-144).

Un article de Golomb BA & Evans MA (2008 lien:pnfb) passe en revue la lit­té­ra­ture sur les effets indé­si­rables des sta­tines, met­tant en évi­dence un méca­nisme mito­chon­drial [lien:alc0] dans ces effets :

Des preuves conver­gentes appuient une fon­da­tion mito­chon­driale pour les effets indé­si­rables mus­cu­laires asso­ciées aux sta­tines, et des consi­dé­ra­tions théo­riques et empi­riques sug­gèrent que la dys­fonc­tion mito­chon­driale peut éga­le­ment sous-tendre de nom­breux effets indé­si­rables non mus­cu­laires des sta­tines.

Les mito­chon­dries (lien:alc0) sont des orga­nites (lien:g2gs) que l’on trouve dans le cyto­plasme (lien:7gdc) de toutes les cel­lules du corps, à l’exception des cel­lules san­guines (voir mon article Cancer - trai­te­ment). Elles jouent un rôle vital de « pou­mons éner­gé­tiques » de nos cel­lules. Un effet indé­si­rable des sta­tines, encore peu docu­menté, est d’en accé­lé­rer le vieillis­se­ment.

Les mala­dies ocu­laires ne sont pas épar­gnées : dans l’étude de Leuschen J et al. (2013 lien:bv17) por­tant sur 46 249 patients de 30 à 85 ans, la consom­ma­tion de sta­tines a aug­menté de 27% l’incidence de cata­ractes (lien:ghg8). La ques­tion de la dégé­né­res­cence macu­laire liée à l’âge (DMLA lien:fij6) reste ouverte, les conclu­sions des études étant diver­gentes (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 146-147).

Les effets se révé­lant tar­di­ve­ment peuvent être assi­mi­lés à une forme de démence sénile. Le député Claude Malhuret s’insurge : « Le jour où toutes ces per­sonnes âgées qui consomment des sta­tines et autres som­ni­fères vont mou­rir d’un acci­dent médi­ca­men­teux, per­sonne ne va s’en occu­per ou bien même s’en sou­cier. Elles seront mortes de vieillesse, comme tout le monde ! » (Lefèvre S, 2016 lien:o8f0). Ce constat a été repris par les médias grand public, bien que de manière sélec­tive — et de facto favo­rable aux nou­veaux médi­ca­ments — car on l’a réduit à une agi­ta­tion de sur­face autour d’affaires média­ti­sées comme celle du Mediator. Marc Girard (2011 lien:0g7l) ajoute :

Au constat des innom­brables effets indé­si­rables pro­vo­qués par des thé­ra­peu­tiques d’intérêt plus qu’incertain, on s’empresse d’ajouter d’autres médi­ca­ments cen­sé­ment « cor­rec­teurs » et qui aggravent encore l’ensemble. […]

Pour un pro­fes­sion­nel de santé, il est utile de savoir que, le plus sou­vent, une « dépres­crip­tion » de sta­tine chez un patient en soin pal­lia­tif amé­liore la qua­lité du temps qui lui reste à vivre (Kutner JS et al., 2015 lien:7fzk), selon le score de McGill (Cohen SR et al., 1995 lien:wh8k).

Maladies neurodégénératives

La ques­tion du déclen­che­ment de neu­ro­pa­thies (lien:j7u1) sous l’effet des sta­tines reste ouverte (Lei Q et al., 2014 lien:3dsq) :

De plus en plus de preuves indiquent que les sta­tines peuvent avoir des effets néga­tifs poten­tiels sur les mala­dies asso­ciées au sys­tème ner­veux, y com­pris les myo­pa­thies, la neu­ro­pa­thie péri­phé­rique, l’hémorragie intra­cé­ré­brale (HIC) et d’autres mala­dies du sys­tème ner­veux cen­tral (défi­cience cog­ni­tive, dépres­sion, troubles du som­meil, cau­che­mars et maux de tête).

Ce constat peut être étendu à des désordres cog­ni­tifs tels que la dépres­sion, le sui­cide ou l’agres­si­vité. Dans une méta-analyse, Muldoon MF et al. (1990 lien:vavm) ont mesuré une aug­men­ta­tion signi­fi­ca­tive des décès par acci­dent, sui­cide ou actes vio­lents des per­sonnes trai­tées. Ils ont aussi observé le com­por­te­ment plus agres­sif de singes chez qui on avait dimi­nué le cho­les­té­rol.

L’étude rétros­pec­tive de Huang X et al. (2015 lien:mkhq) a mon­tré que :

[…] l’administration de sta­tines était asso­ciée à une aug­men­ta­tion signi­fi­ca­tive du risque de mala­die de Parkinson (odd ratio = 2.39) [dans les 9 années] après ajus­te­ment sur le cho­les­té­rol glo­bal et autres fac­teurs de confu­sion. Réciproquement, un taux de cho­les­té­rol plus élevé était asso­cié à un moindre risque de mala­die de Parkinson après ajus­te­ment sur l’utilisation de sta­tines et autres fac­teurs de confu­sion. […] Ces don­nées contre­disent l’hypothèse que les sta­tines pro­tè­ge­raient contre la mala­die de Parkinson.

D’autres exemples illus­trant des troubles des sys­tèmes ner­veux cen­tral et péri­phé­rique sont décrits par Diamond DM & Ravnskov U (2015 lien:ek5v, p. 6-7) ainsi que Graveline D (2015 lien:42sx, p. 8-9). Malheureusement, ces désordres sont clas­sés dans de mul­tiples caté­go­ries, ce qui per­met d’afficher pour cha­cun une faible pro­ba­bi­lité.

Les myo­pa­thies sont l’effet indé­si­rable le plus fré­quent chez les sujets trai­tés avec des sta­tines. Diamond DM & Ravnskov U écrivent (2015 lien:ek5v, p. 5-6) :

Cependant, dans presque tous les rap­ports des essais de sta­tine il est dit que les dété­rio­ra­tions de muscles se pro­duisent chez moins de 1% des sujets trai­tés. Pour atteindre ce chiffre, les auteurs n’ont enre­gis­tré que des lésions mus­cu­laires chez les patients pré­sen­tant une forte créa­tine kinase (CK) [lien:v738], et une CK éle­vée est défi­nie comme une valeur 10 fois supé­rieure à la limite supé­rieure nor­male dans deux déter­mi­na­tions suc­ces­sives. Une ques­tion per­ti­nente est ce qui se passe après de nom­breuses années de trai­te­ment par sta­tine avec les muscles de per­sonnes dont la CK est « seule­ment » neuf fois plus éle­vée que la nor­male ? De plus, les per­sonnes atteintes de sta­tines peuvent avoir des pro­blèmes mus­cu­laires bien que leur CK soit nor­male […] et même les per­sonnes sous sta­tines sans symp­tômes peuvent avoir des signes micro­sco­piques de lésions mus­cu­laires.

Des obser­va­tions sur les effets indé­si­rables des sta­tines sont col­lec­tées sur un site de l’Université de Californie (lien:yupz) construit dans le pro­lon­ge­ment de l’étude ran­do­mi­sée Statin Effects Study sur la popu­la­tion de San Diego, avec le sou­tien finan­cier du National Institute of Health.

Les points essen­tiels et réfé­rences impor­tantes sur ce sujet ont été résu­més par Donald W Miller (2015 lien:rlre) dans le Journal of American Physicians and Surgeons et en fran­çais par Sylvain Duval sur le site du Formindep (2015 lien:30vx).

La pomme et le médecin…

Source : lien:qo0u

Des études ran­do­mi­sées menées avec rigueur ont conduit à des com­pa­rai­sons amu­santes (citées dans Even P, 2015 lien:l4hy, p. 147) entre l’efficacité des sta­tines et celles d’ingrédients ordi­naires d’un mode de vie sain : boire quelques verres d’eau ou man­ger une pomme. Briggs ADM et al. (2013 lien:5fay) concluent par exemple, avec un sens bri­tan­nique du second degré :

Nous esti­mons que 5,2 mil­lions de per­sonnes sont admis­sibles au trai­te­ment par sta­tine au Royaume-Uni, avec un sup­plé­ment de 17,6 mil­lions de per­sonnes qui serait offert si elle était recom­man­dée comme mesure de pré­ven­tion pri­maire pour tous les adultes de plus de 50 ans. Plus d’adultes se tra­dui­rait par une réduc­tion du nombre annuel de décès vas­cu­laires de 9400 (inter­valle de confiance à 95% de 7000 à 12 500).

Le tableau 2 montre le régime quo­ti­dien de base et le régime ali­men­taire après l’inclusion d’une pomme par jour (en sup­po­sant que la consom­ma­tion de calo­ries ne soit pas modi­fiée). En appli­quant ce régime à […] 70% des 22 mil­lions de per­sonnes au Royaume-Uni âgées de plus de 50 ans, nous esti­mons le nombre annuel de décès vas­cu­laires évi­tés ou retar­dés à 8500 (inter­valle de confiance à 95% de 6200 à 10 800). On pré­voit que la pres­crip­tion de sta­tines chez les per­sonnes de plus de 50 ans entraîne 1200 cas de myo­pa­thie en excès, 200 cas de rhab­do­myo­lyse [lien:1f49] et 12 300 diag­nos­tics de dia­bète sucré. Le coût total du trai­te­ment par sta­tines à par­tir du médi­ca­ment seul est estimé à 180 mil­lions de livres (217 mil­lions d’euros, 295 mil­lions de dol­lars) contre 260 mil­lions de livres pour les pommes.

Les effets indé­si­rables (myo­pa­thie etc.) des sta­tines comp­ta­bi­li­sés de manière for­tuite ne sont donc que le « ver dans le fruit »… À médi­ter avec cette conclu­sion de Philippe Even (2015 lien:l4hy, p. 234) :

Leurs effets néga­tifs sont presque aussi peu visibles que les effets posi­tifs qu’on leur prête. Pas de molé­cule dont il soit aussi dif­fi­cile d’établir le rap­port bénéfice-risque. Surtout quand on ne sou­haite pas le faire.

La balle est dans le camp des méde­cins géné­ra­listes qui suivent les patients sous trai­te­ment et qui les connaissent, eux, leur envi­ron­ne­ment et leur his­toire. Rien à attendre des car­dio­logues et des méde­cins hospitalo-universitaires. Seuls des géné­ra­listes, infor­més des risques, pour­ront poser les ques­tions et y répondre. C’est de l’interaction d’un patient avec son envi­ron­ne­ment phy­sique, men­tal et affec­tif qu’il s’agit. Ce ne sont pas les RCT [essais ran­do­mi­sés contrô­lés] ni les hôpi­taux qui y répon­dront. Il y a un bel ave­nir pour la recherche cli­nique des géné­ra­listes. À eux de le sai­sir, dans l’intérêt de leurs malades, à l’image de la thèse récente de Fr. Stambach, diri­gée par Ph. Nicot sur les dia­bètes induits par les sta­tines [2014 lien:vip2]. Un exemple pour tous. En par­ti­cu­lier pour les dia­bé­to­logues, tel le Pr Grimaldi, et pour la HAS.

7 - Statines et diabète

Dans l’étude JUPITER citée plus haut, l’effet dia­bé­to­gène de la rosu­vas­ta­tine (Crestor® lien:ax0h) a été mis en évi­dence avec une telle inten­sité qu’il pour­rait être la véri­table rai­son de l’interruption anti­ci­pée de l’essai cli­nique. Nous avons vu que Cederberg H et al. (2015 lien:vod1) avaient éva­lué à 46% l’augmentation rela­tive de nou­veaux dia­bètes avec d’autres sta­tines. Cette aug­men­ta­tion a été de 87% dans l’étude rétros­pec­tive TRICARE sur 25 970 jeunes mili­taires amé­ri­cains, qui signale par ailleurs 2.5 fois plus de com­pli­ca­tions (Mansi I et al., 2015 lien:ayz3). La thèse de Frédérick Stambach (2014 lien:vip2) est consa­crée aux effets dia­bé­to­gènes des sta­tines. Il écrit dans sa conclu­sion :

À notre connais­sance il n’y a eu aucune infor­ma­tion déli­vrée aux pro­fes­sion­nels de santé au sujet de ce nou­vel effet indé­si­rable, de la part des auto­ri­tés sani­taires fran­çaises. […] La décou­verte de cet effet secon­daire après 25 ans de com­mer­cia­li­sa­tion (alors qu’il s’agit des molé­cules les plus ven­dues au monde), à par­tir de don­nées qui n’avaient pas été publiées, inter­roge sur de poten­tiels conflits d’intérêts, et rap­pelle la néces­sité d’avoir accès à toutes les don­nées brutes. […] Une actua­li­sa­tion com­plète de l’information dis­po­nible pour les pro­fes­sion­nels de santé et les patients serait néces­saire.

➡ Si votre méde­cin trai­tant ne lit pas l’anglais, signalez-lui pour com­men­cer la thèse de Stambach (2014 lien:vip2)

Il est édi­fiant d’énumérer les euphé­mismes dans une recom­man­da­tion de l’Agence natio­nale de sécu­rité du médi­ca­ment (ANSM, 2014 lien:3q2q) qui évoque sans la nom­mer une asso­cia­tion entre la prise de sta­tines et le déclen­che­ment d’un dia­bète :

Certaines don­nées sug­gèrent que les sta­tines en tant que classe phar­ma­co­lo­gique, aug­men­te­raient la gly­cé­mie. Chez cer­tains patients à risque élevé de sur­ve­nue d’un dia­bète, les sta­tines peuvent entraî­ner une hyper­gly­cé­mie néces­si­tant l’instauration d’un trai­te­ment anti­dia­bé­tique.

Cet argu­ment est repro­duit à l’identique par Jean-Luc Harousseau, pré­sident de la Haute auto­rité de santé, dans une com­mu­ni­ca­tion que Philippe Even (2015 lien:l4hy, p. 261) qua­li­fie d’ « aussi jésuite que cour­te­li­nesque ».

L’épidémie de dia­bète de type 2 (lien:a3u9) qui sévit dans les pays indus­tria­li­sés pour­rait donc être en par­tie accen­tuée par la pres­crip­tion sys­té­ma­tique de sta­tines. N’oublions pas que le dia­bète est un fac­teur de risque de patho­lo­gies rénales et ocu­laires (prin­ci­pale cause de cécité) ainsi que de can­cer. De plus, on com­mence à voir appa­raître dans les études épi­dé­mio­lo­giques de popu­la­tions trai­tées par sta­tines d’autres patho­lo­gies favo­ri­sées par le dia­bète : les dépres­sions, les patho­lo­gies osseuses et les déclins cog­ni­tifs du vieillis­se­ment, voire les états démen­tiels (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 109).

En dépit de ces constats, de nom­breux dia­bé­to­logues — à l’instar de l’ANSM (lien:wtej) en France — conti­nuent à pos­tu­ler que les sta­tines seraient « pro­tec­trices » du dia­bète de type 2, s’appuyant entre autres sur l’étude mul­ti­fac­to­rielle STENO-2 de Gæde P et al. (2003 lien:385p) qui cou­vrait seule­ment 160 sujets sur de mul­tiples stra­té­gies pré­ven­tives, parmi les­quels l’arrêt du tabac, la pra­tique d’exercice et des conseils nutri­tion­nels…

Les sta­tines sont aussi res­pon­sables de syn­dromes pré­dia­bé­tiques comme l’insu­li­no­ré­sis­tance (lien:dlmy) (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 108), ainsi que d’hypo­go­na­disme (lien:rad8) (défi­cit en tes­to­sté­rone lien:awy2) à la source de troubles de l’érection et de chute de libido chez les hommes mais aussi chez les femmes (op.cit., p. 117-118). En dimi­nuant le cho­les­té­rol, elles peuvent aggra­ver une carence de vita­mine D, avec pour consé­quence une aug­men­ta­tion des fac­teurs de risques de nom­breuses mala­dies chro­niques (voir mon article Vitamine D).

8 - Les statines protègent-elles du cancer ?

La détec­tion directe d’un effet can­cé­ri­gène (ou pro­tec­teur) des sta­tines en expé­ri­men­ta­tion humaine exi­ge­rait un suivi sur plu­sieurs décen­nies qui n’est pas com­pa­tible avec des études cli­niques menées sur 3 à 5 ans. Toutefois, l’analyse minu­tieuse des taux de mor­ta­lité par can­cer dans cer­tains essais cli­niques de sta­tines révèle une aug­men­ta­tion dans le groupe d’intervention (par rap­port au groupe pla­cebo) sug­gé­rant que ces patients ont pu être vic­times de la pro­gres­sion d’une tumeur « dor­mante », sans mani­fes­ta­tion cli­nique déce­lée avant l’essai.

Les pages 165 à 184 de l’ouvrage de Michel de Lorgeril (2015 lien:588e) révèlent les ten­ta­tives infruc­tueuses de réha­bi­li­ta­tion des médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol (sta­tines et ézé­ti­mibe) dans des méta-analyses qui fal­si­fient l’interprétation des résul­tats des études citées. Nous avons déjà cité l’essai SHARP (2010 lien:t8b9 et 2011 lien:ugag) com­bi­nant l’ézétimibe et la sim­vas­ta­tine. Comparés avec SEAS et IMPROVE-IT dans l’espoir de réha­bi­li­ter l’ézétimibe, les chiffres des trois essais montrent néan­moins une aug­men­ta­tion de la mor­ta­lité par can­cer, en moins de 3 ans, chez les patients trai­tés (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 170).

Quatre autres exemples d’essais cli­niques de sta­tines affi­chant dans leurs résul­tats une plus grande inci­dence de can­cers chez les sujets trai­tés sont ana­ly­sés dans Diamond DM & Ravnskov U (2015 lien:ek5v, p. 4-5) : CARE, PROSPER, HPS, SEAS.

Au début des années 2000, des études affir­maient que « les sta­tines dimi­nuent le risque de can­cer » (jusqu’à 50% pour le can­cer colo­rec­tal), mais l’impossibilité de repro­duire cet effet a fait dire par la suite (tou­jours sur la base de méta-analyses) que « les sta­tines n’ont pas d’effet sur le risque de can­cer » (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 172). Des essais cli­niques conti­nuaient tou­te­fois à signa­ler une aug­men­ta­tion de la mor­ta­lité par can­cer (op.cit. p. 174) :

Le pre­mier essai tes­tant une sta­tine (la pra­vas­ta­tine) et qui ait révélé son effet can­cé­ri­gène est l’essai CARE. Il y eut plus de can­cers du sein [4%] dans le groupe traité avec la sta­tine. Les inves­ti­ga­teurs pré­ten­dirent que c’était un effet du hasard et que d’ailleurs d’autres essais en cours (avec la même sta­tine) n’émettaient pas le même signal. Les autres essais en cours avaient inclus très peu de femmes et n’avaient donc aucune chance de détec­ter un « signal can­cer » du sein ! La ficelle est si grosse qu’on se demande com­ment la com­mu­nauté médi­cale a pu ava­ler de telles cou­leuvres…

[…] Depuis CARE, une femme ayant eu un can­cer du sein ne sera jamais recru­tée dans un essai cli­nique tes­tant des médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol ; même si elle est consi­dé­rée gué­rie.

Incidence des can­cers en fonc­tion du taux de cho­les­té­rol LDL-C
Source : Alsheikh-Ali, AA et al. (2008 lien:3w92)

La méta-analyse de Alsheikh-Ali AA et al. (2008 lien:3w92) mérite une atten­tion par­ti­cu­lière pour son inter­pré­ta­tion des résul­tats (voir figure ci-contre). J’emprunte quelques com­men­taires à de Lorgeril M (2015 lien:588e, p. 177-179).

Les cher­cheurs ont affi­ché la rela­tion entre le taux de lipo­pro­téines LDL-C (le « mau­vais » cho­les­té­rol) et l’incidence de can­cers dans 15 essais cli­niques de sta­tines. Les aires des cercles cor­res­pondent aux nombres de par­ti­ci­pants et reflètent donc l’importance rela­tive de chaque essai. Les résul­tats pour les patients sous sta­tine sont affi­chés en noir, et ceux des groupes pla­cebo en rouge. Il est clair que, dans les deux cas, un plus grand taux de LDL-C cor­res­pond à une moindre inci­dence de can­cers — autre­ment dit, le « mau­vais cho­les­té­rol » est pro­tec­teur du can­cer, que l’on soit ou non sous sta­tine, ce qui est maté­ria­lisé en moyenne par l’inclinaison des droites noire et rouge. Mais les auteurs rai­sonnent dif­fé­rem­ment : puisque la courbe du groupe sta­tine (en noir) n’est pas dépla­cée vers le haut par rap­port à celle du groupe pla­cebo (en rouge), ils se contentent d’écrire que les sta­tines « n’augmentent pas le risque de can­cer »…

Chacun voit midi à sa porte ! Car l’effet can­cé­ri­gène n’avait qua­si­ment aucune chance d’être mesuré dans des études cli­niques conduites sur 0.9 à 6.1 années (lien:3w92, p. 1143). Dans une ver­sion anté­rieure de cette ana­lyse (2007 lien:t3m3), les auteurs avaient eu le cou­rage de conclure que les béné­fices car­dio­vas­cu­laires de l’abaissement du taux de LDL-C [par des sta­tines] sont en par­tie annu­lés par l’augmentation de risque de can­cer.

L’effet can­cé­ri­gène des trai­te­ments visant à abais­ser le cho­les­té­rol appa­raît clai­re­ment, et de manière inquié­tante, dans les études récentes cor­res­pon­dant à une expo­si­tion aux sta­tines pen­dant plus d’une dizaine d’années. De Lorgeril M (2015 lien:588e, p. 181-183) cite les publi­ca­tions de McDougall JA et al. (2013 lien:glj5) pour deux formes de can­cer du sein, Nordström T et al. (2015 lien:pofy) pour le can­cer (grave) de la pros­tate, et Hung SH et al. (2014 lien:aiyk) pour le can­cer de la thy­roïde (chez les femmes seule­ment). Sur une période de dix ans, le risque de can­cer du sein est presque dou­blé, celui de grave can­cer de la pros­tate aug­menté de 25% en cinq ans, et celui de can­cer de la thy­roïde chez les femmes de 43%.

9 - Effets pléiotropes des statines

Effet pléio­trope d’un médi­ca­ment : qui se mani­feste indé­pen­dam­ment de son prin­ci­pal effet.

Les recom­man­da­tions récentes de l’American Heart Association (2013 lien:3jl7) pré­co­nisent de ne plus tenir compte des taux de cho­les­té­rol pour la pres­crip­tion de sta­tines ; elle devrait se faire au cas par cas, cer­taines sta­tines cor­res­pon­dant mieux à cer­tains pro­fils cli­niques :

Pour les patients pre­nant des sta­tines, les recom­man­da­tions disent qu’ils n’ont plus besoin de cibler leur cho­les­té­rol LDL vers un taux spé­ci­fique — une dif­fé­rence impor­tante avec la façon dont les méde­cins ont traité le cho­les­té­rol pen­dant des années. Alors que la recherche montre clai­re­ment que l’abaissement des LDL dimi­nue le risque de crise car­diaque et d’accident vas­cu­laire céré­bral, il n’y a aucune preuve pour prou­ver qu’une valeur de cible est la meilleure.

Le mes­sage impli­cite est que les sta­tines exer­ce­raient un effet pro­tec­teur des mala­dies car­dio­vas­cu­laires quelle que soit la dimi­nu­tion du LDL. On parle donc ici d’effets pléio­tropes.

On recon­naît ainsi aux sta­tines un effet anti-inflammatoire, invo­quant une expli­ca­tion par­ti­cu­lière du méca­nisme de l’athérosclérose. Miller DW (2015 lien:rlre, p. 55) écrit à ce sujet :

Russell a démon­tré que l’athé­ro­sclé­rose [lien:mnd6] est un pro­ces­sus inflam­ma­toire chro­nique et fibro­pro­li­fé­ra­tif, qui n’est pas fon­da­men­ta­le­ment dif­fé­rent de celui qu’on retrouve dans la cir­rhose, l’arthrite rhu­ma­toïde et la pan­créa­tite chro­nique. Le faible béné­fice conféré par les sta­tines en termes de mala­die car­dio­vas­cu­laire athé­ro­sclé­ro­tique est dû à leurs effets anti-inflammatoires non hypo­li­pi­dé­miants. Parmi ceux-ci, on retrouve en par­ti­cu­lier leur capa­cité à sup­pri­mer le fac­teur nucléaire kappa B (NF-κB lien:jxk2), un fac­teur de trans­crip­tion consis­tant à inten­si­fier la réponse inflam­ma­toire.

Rohilla A et al. dési­gnent les effets pléio­tropes comme un bou­le­vard pour la car­dio­pro­tec­tion en citant un grand nombre de tra­vaux (2016 lien:fmn7)… Un pro­blème majeur est que ces études mettent en exergue des effets mar­gi­naux de pro­tec­tion sans véri­fier l’incidence sur l’espérance de vie des patients, ce qui était le plus attendu en matière de car­dio­pro­tec­tion. Elles tiennent en effet pour acquis que les sta­tines sont effi­caces pour dimi­nuer la mor­ta­lité géné­rale. D’autre part, nous l’avons vu, elles font l’impasse sur les effets indé­si­rables de ces mêmes sta­tines.

Prenons l’exemple d’une sta­tine (pra­vas­ta­tine, lien:a5km) qui m’a été pres­crite mal­gré un taux de LDL infé­rieur à 1.2 g/l le jour de la pres­crip­tion. Le seul essai de cette sta­tine mené à grande échelle par un labo­ra­toire indé­pen­dant (ALLHAT-LLT, 2002 lien:ksap) ne consta­tait aucune dif­fé­rence signi­fi­ca­tive entre la pra­vas­ta­tine et les groupes de soins habi­tuels dans la mor­ta­lité toutes causes confon­dues ou la mor­ta­lité par mala­die car­dio­vas­cu­laire incluant mor­telle et non mor­telle. Justification qui m’a été don­née : les effets pléio­tropes de ce médi­ca­ment. Or, ceux-ci n’ont été détec­tés qu’en expé­ri­men­ta­tion ani­male — rats et lapins (Rohilla A et al., 2016.lien:fmn7) — et donc en l’absence d’essai ran­do­misé contrôlé avec groupe témoin sur des humains… Alors que ses effets secon­daires sont consi­dé­rables. Selon les sources offi­cielles (Cerner Multum et Bristol-Myers Squibb, lien:vlz1) : dou­leurs mus­cu­laires (jusqu’à 24.9% des patients), nau­sées et vomis­se­ments (jusqu’à 10.5%), dou­leurs dans la poi­trine (jusqu’à 10%), maux de tête et ver­tiges (jusqu’à 10%), infec­tion des voies res­pi­ra­toires (jusqu’à 21.2%), der­ma­tites (jusqu’à 10%), angine de poi­trine (jusqu’à 10%), vision trou­blée (jusqu’à 10%), insom­nie, anxiété et dépres­sion (jusqu’à 10%), infec­tions du canal uri­naire (jusqu’à 10%) etc.

La notice de l’ANSM (lien:wueo) repro­duit cette liste d’effets indé­si­rables, mais sans sta­tis­tiques, avec pour tout aver­tis­se­ment : « La plu­part des effets indé­si­rables rap­por­tés sont peu fré­quents » !

Il y a quand même une bonne nou­velle… si l’on peut dire : cette sta­tine n’est pas de celles les plus à risque de déclen­che­ment de dia­bète de type 2 — aug­men­ta­tion rela­tive de risque jusqu’à 46% pour d’autres, selon Cederberg H et al. (2015 lien:vod1).

10 - Peut-on « stabiliser » la plaque d’athérosclérose ?

Source : lien:b76u

Au cha­pitre des effets pléio­tropes de la rosu­vas­ta­tine (lien:ax0h), on pour­rait ver­ser l’essai cli­nique ASTEROID (Chhatriwalla AK et al., 2006 lien:o3vz) selon lequel l’administration d’une forte dose (40 mg/jour) de cette sta­tine pen­dant deux ans aurait fait régres­ser la plaque d’athérosclérose (lien:mnd6)… si cet essai avait été conduit en double aveugle, condi­tion mini­male pour lui appor­ter la moindre cré­di­bi­lité !

Ce résul­tat est d’ailleurs contra­dic­toire de ceux d’autres études (Puri R et al., 2015 lien:w2le) qui concluent à l’inverse que les sta­tines contri­buent à une cal­ci­fi­ca­tion de la plaque d’athérosclérose — élé­gam­ment bap­ti­sée « sta­bi­li­sa­tion ».

L’article de Shaw, LJ et a. (2015 lien:opln) inter­roge la contra­dic­tion entre cal­ci­fi­ca­tion et régres­sion, sou­li­gnant que ces études n’ont pas for­mel­le­ment prouvé que la cal­ci­fi­ca­tion induite par l’administration de sta­tines condui­rait à une dimi­nu­tion sur le long terme du risque car­dio­vas­cu­laire.

La cal­ci­fi­ca­tion des artères coro­naires est bien au contraire un pré­dic­teur de mala­dies car­dio­vas­cu­laires : dans l’étude multi-ethnique de Detrano R et al (2008 lien:ocbj), un dou­ble­ment du score cal­cique (lien:nhfa) mesuré par tomo­den­si­to­mé­trie (CT scan, lien:gz6h) est asso­cié à une aug­men­ta­tion de 15 à 35% du risque d’accident coro­naire grave, et 18 à 39% de celui d’un acci­dent coro­naire en géné­ral. L’étude de Valenti V et al. (2015 lien:il9k) confirme qu’un score cal­cique de 0 offre le meilleur pro­nos­tic de sur­vie à 15 ans, que le sujet soit à faible ou à haut risque d’accident car­dio­vas­cu­laire. Par contre, un score cal­cique supé­rieur à 100 (athé­rome coro­naire débu­tant) mul­ti­plie par plus de 3 le risque de décès pen­dant cette période, et plus de 7 pour un score supé­rieur à 1000 (Valenti V et al., 2015 lien:il9k, table 3). Selon Cho I et al. (2017 lien:46os), le pro­nos­tic de mala­die coro­na­rienne peut être éva­lué par le score cal­cique bien avant l’apparition des lésions sté­no­santes hémo­dy­na­mi­que­ment signi­fi­ca­tives, qui ne sont qu’une étape de la mala­die parmi bien d’autres.

Le score cal­cique coro­naire est supé­rieur aux ano­ma­lies lipi­diques pour éva­luer le risque d’événements car­dio­vas­cu­laires (lien:nhfa). L’observation de deux effets contra­dic­toires des sta­tines a donné lieu à une inter­pré­ta­tion déli­rante, citée sur le blog de Michel de Lorgeril (2015 lien:y2hv) qu’il résume ainsi : « Le cal­cium dans les artères est “très bien” puisque ce sont les sta­tines qui font le job ! »

Dans mon article Overdose d’exercice ➜ dan­ger, j’ai signalé que la cal­ci­fi­ca­tion des artères pou­vait aussi tou­cher les mara­tho­niens confir­més, comme cela a été observé par Möhlenkamp S et al. (2008 lien:zugb) sur des sujets âgés de plus de 50 ans. Chez les ath­lètes pra­ti­quant de l’entraînement de haute inten­sité, un dur­cis­se­ment des parois des artères a pu être observé (Otsuki T et al., 2007 lien:o8hq), mais ils peuvent l’éviter en aug­men­tant pro­gres­si­ve­ment l’intensité de l’effort sans agir sur le volume (Casey DP, 2007 lien:r6os), ce qui cor­res­pond à une bonne pra­tique de réha­bi­li­ta­tion car­dio­vas­cu­laire, voir mon article Entraînement frac­tionné de haute inten­sité – pra­tique.

11 - Que valent les nouveaux médicaments anticholestérol ?

De nou­veaux médi­ca­ments voient le jour en rem­pla­ce­ment des sta­tines, en par­tie pour satis­faire les patients qui se plaignent d’effets indé­si­rables de ces der­nières, mais aussi pour assu­rer les pro­fits de l’industrie à mesure que les molé­cules exis­tantes tombent dans le domaine public.

Je laisse au lec­teur le loi­sir de décou­vrir dans de Lorgeril M (2015 lien:588e, p. 192-211) les arcanes des médi­ca­ments injec­tables anti-PCSK9 (lien:hh6x), Evolocumab® et Alirocumab®, ainsi que des essais cli­niques ODYSSEY puis OSLER qui ont servi à leur éva­lua­tion. Pour le pre­mier (Robinson JG et al., 2015 lien:g2dp), les auteurs se sont livrés à une ana­lyse a pos­te­riori (lien:7b0e) plu­tôt que de for­mu­ler une hypo­thèse a priori, concluant à une réduc­tion de 50% du risque de com­pli­ca­tions car­dio­vas­cu­laires dans le groupe traité à l’Alirocumab®. Quant au second (Sabatine MS et al., 2015 lien:u1j5), mené à la hâte car Amgen cher­chait à rat­tra­per Sanofi, il a été conduit sans pro­cé­dure de double aveugle, et le groupe témoin ne rece­vant pas de pla­cebo, ce qui lui ôte toute cré­di­bi­lité.

Une pré­sen­ta­tion détaillée de nou­veaux médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol se trouve dans Even P (2015 lien:l4hy, p. 271-289) : anti-PCSK9 (lien:hh6x), anti-NPC1 (lien:hkbp) et Darapladib® (lien:4flm). Sur ce der­nier — un inhi­bi­teur de la Lp-PLA2 (lien:r00x) — les études géné­tiques se sont révé­lées contra­dic­toires et les essais cli­niques pilo­tés par GSK (SOLID-TIMI.52 et STABILITY) ont abouti à des échecs. Philippe Even conclut (op.cit., p. 286) : « Telle est la triste his­toire de thé­ra­peu­tiques “ciblées” contre un cho­les­té­rol inno­cent… »

Dans les essais ODYSSEY et OSLER, la fré­quence des effets indé­si­rables est alar­mante (de Lorgeril M, 2015 lien:588e, p. 196-197), qui vont de syn­dromes mus­cu­laires à des AVC (pour ODYSSEY), en pas­sant par des troubles neu­ro­cog­ni­tifs et ocu­laires (pour les deux). Après les avoir décrits et com­men­tés, Even P (2015 lien:l4hy, p. 288-289) conclut :

Ainsi, après avoir conquis une grande part des trai­te­ments cura­tifs courts, sur quelques mois, en par­ti­cu­lier en rhu­ma­to­lo­gie et onco­lo­gie, et déjà coûté des mil­liards d’euros […], voici que les mono­clo­naux à l’équivalent de 50 euros/jour s’attaquent au mar­ché bien plus lucra­tif des trai­te­ments pré­ven­tifs au long cours des acci­dents car­dio­vas­cu­laires, mal­gré des com­pli­ca­tions par­fois très graves. Plus qu’un non-sens scien­ti­fique, ce serait — et ce sera pro­ba­ble­ment — un scan­dale de santé publique de plus et le nau­frage éco­no­mique, comme pro­grammé, de notre sys­tème de pro­tec­tion sociale et d’assurance mala­die.

On peut dou­ter de l’utilité de tout nou­veau médi­ca­ment visant à dimi­nuer le cho­les­té­rol, dans la mesure où les tra­vaux récents contri­buent à prou­ver qu’un faible taux de cho­les­té­rol serait asso­cié à une aug­men­ta­tion de risque de mala­dies chro­niques — ou que, de manière équi­va­lente, le cho­les­té­rol serait pro­tec­teur de ces mêmes mala­dies. En marge d’une étude sur l’Evacetrapib® (lien:ze3o), l’auteur Stephen Nicholls consta­tait : « Au terme de cet essai, nous cher­chons à com­prendre com­ment un médi­ca­ment qui paraît faire tout ce qui est bien en termes de taux san­guin de cho­les­té­rol ne réus­sit pas à réduire les évé­ne­ments cli­niques » (Communiqué de presse, Casteel B, 2016 lien:lgxy).

Un point posi­tif pour l’anti-PCSK9 (lien:hh6x) serait le trai­te­ment des hyper­cho­les­té­ro­lé­mies fami­liales (lien:qanw) que l’on ren­contre dans une nais­sance par mil­lion pour les formes homo­zy­gotes, et une sur cinq cents pour les formes hété­ro­zy­gotes. On leur recon­naît des effets bio­lo­giques [réduc­tion du LDL], mais aucune étude n’a mesuré d’éventuels effets sur les dépôts lipi­diques et les acci­dents vas­cu­laires (Even P, 2015 lien:l4hy, p. 281).

12 - Alors, que faire ?

À ce stade de la lec­ture, je peux sup­po­ser que le pres­crip­teur ou consom­ma­teur de sta­tines et autres médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol est averti de la dan­ge­ro­sité de ces trai­te­ments et de leur inca­pa­cité à dimi­nuer les risques de décès pour toute cause, y com­pris les acci­dents car­dio­vas­cu­laires et les AVC. La ques­tion sub­si­diaire est de trou­ver d’autres moyens de pro­tec­tion contre ces acci­dents.

Il est clair par ailleurs qu’on peut écar­ter a priori toute solu­tions « natu­relle » pré­sen­tée comme pro­tec­trice d’accidents car­dio­vas­cu­laires alors que le seul effet obser­vable serait une amé­lio­ra­tion du « bilan lipi­dique ». C’est le cas par exemple d’associations de pro­bio­tiques et extraits de plantes (Kumar M et al., 2013 lien:x1lu). Il se peut que ces com­plé­ments ali­men­taires aient des effets béné­fiques, mais il est hasar­deux (en tout cas non prouvé par l’étude) qu’ils amé­liorent la santé car­dio­vas­cu­laire.

La solu­tion la plus rai­son­nable n’est pas du domaine de la pres­crip­tion médi­ca­men­teuse. Elle appelle une amé­lio­ra­tion de la qua­lité de vie, à com­men­cer par les fac­teurs de risque modi­fiables qui aug­mentent l’espé­rance de vie en bonne santé (lien:kxnn). Comme je l’ai exposé dans mon article Vivre bien et long­temps — et plus géné­ra­le­ment sur ce site — ces fac­teurs de risque ont un impact sur toutes les mala­dies chro­niques (lien:9pg4) qui figurent au pre­mier plan des dépenses de soin et de pré­ven­tion dans les pays indus­tria­li­sés, avec une réponse jusqu’ici majo­ri­tai­re­ment médi­ca­men­teuse.

Pour ce qui concerne la santé car­dio­vas­cu­laire, l’essai cli­nique Lyon Diet Heart Study (de Lorgeril M et al., 1999 lien:gqpv) a prouvé qu’une pra­tique nutri­tion­nelle proche du régime médi­ter­ra­néen (lien:6edf) asso­ciée à de l’exercice dimi­nuait signi­fi­ca­ti­ve­ment les effets dra­ma­tiques de l’athérosclérose (Campbell D., 2015 lien:4ig4). Ce régime est décrit dans l’ouvrage Prévenir l’infarctus et l’accident vas­cu­laire céré­bral (de Lorgeril M, 2011 lien:ad6o, p. 261-341) com­plété par Le Nouveau Régime Méditerranéen (2015 lien:ui6w). Un fac­teur déter­mi­nant du régime médi­ter­ra­néen est son équi­libre plus favo­rable des acides gras poly­in­sa­tu­rés (lien:s6oz) oméga-3/oméga-6. Des tra­vaux récents ont révélé que cet équi­libre était per­turbé par la consom­ma­tion de sta­tines (de Lorgeril M. et al., 2013 lien:7u5c).

Les variantes adap­tées à d’autres cli­mats et cou­tumes ali­men­taires sont nom­breuses, et de nou­velles don­nées signi­fi­ca­tives ont émergé depuis la publi­ca­tion de cette étude en 1999. Je pense notam­ment aux effets de carences en vita­mine D (voir mon article Vitamine D et Intermountain Medical Center, 2016 lien:ekhq) mais aussi aux recherches en chro­no­bio­lo­gie de la nutri­tion (voir ma biblio­gra­phie Chrononutrition - publi­ca­tions) et sur le micro­biome (lien:qqfe) qui syn­thé­tise des pro­téines, dont des hor­mones et des neu­ro­trans­met­teurs, et, éga­le­ment des pro­téines de l’inflammation pou­vant pas­ser dans la cir­cu­la­tion san­guine et affec­ter la santé humaine (Margent P, 2016 lien:8fca).

La pres­crip­tion de « régime sans sel » mérite aussi un exa­men cri­tique. En évi­tant les ali­ments trans­for­més on réduit déjà consi­dé­ra­ble­ment l’apport de sodium. Certains ali­ments « natu­rels » comme les fro­mages affi­nés peuvent néan­moins conte­nir une quan­tité impor­tante de sel. S’ils sont au menu, il est donc pré­fé­rable d’éviter l’ajout de sel dans les autres plats, sans oublier tou­te­fois que le sel non raf­finé est aussi une source de magné­sium et de divers oligo-éléments. Le plus impor­tant pour la santé car­diaque serait donc de réta­blir un meilleur équi­libre sodium/potassium en com­pen­sant une carence en potas­sium plu­tôt qu’un excès de sodium. Voir à ce sujet les apports jour­na­liers recom­man­dés et sources ali­men­taires de potas­sium (lien:gw91).

En ce qui concerne l’exercice, les pra­tiques inten­sives de courte durée (voir mon article Entraînement frac­tionné de haute inten­sité) méritent notre atten­tion, à l’heure où la seule recom­man­da­tion de pro­fes­sion­nels de santé for­més à la vieille école serait de « faire du sport ».

On ne peut que déplo­rer l’immense inves­tis­se­ment finan­cier et humain — aux frais des contri­buables et des patients-consommateurs — dans une soixan­taine d’essais cli­niques visant à prou­ver l’efficacité des sta­tines en pré­ven­tion des acci­dents car­dio­vas­cu­laires. Philippe Even écrit (2015 lien:l4hy, p. 151) écrit : « Aucune des grandes thé­ra­peu­tiques du passé n’a donné lieu à une telle débauche de RCT [essais ran­do­mi­sés contrô­lés] pen­dant tant d’années […]  »

Il me semble que, si seule­ment une par­tie infime de cette manne avait été attri­buée à des tra­vaux visant à réduire ou éli­mi­ner la plaque d’athérosclérose (lien:mnd6), la mor­ta­lité par acci­dent car­dio­vas­cu­laire aurait encore plus régressé, sans pour cela induire une mor­bi­dité liée aux effets indé­si­rables des médi­ca­ments, et faus­se­ment attri­buée à « l’âge ».

Je pense, entre autres, à la piste des enzymes fibri­no­ly­tiques qui avait été ouverte par Hans Alfred Nieper (lien:01nl) — voir sa lettre à Townsend Letter for Doctors and Patients (1997 lien:qoyf) et la page A Silky Solution to Heart Disease (lien:70zv). Ce méde­cin uti­li­sait la ser­ra­pep­tase (lien:qgxr), une enzyme pro­duite dans l’intestin des vers à soie qui a pour pro­priété de dis­soudre les cel­lules du cocon dont il a besoin de se libé­rer. Cette dis­so­lu­tion peut être utile pour détruire des agré­gats ou des plaques, la com­po­si­tion chi­mique de la fibrine (lien:xpgm) étant proche de celle de la soie. Les tra­vaux de Nieper font l’objet de contro­verses en rai­son de l’absence de preuves de l’efficacité de trai­te­ments qu’il pro­po­sait pour le can­cer et la sclé­rose en plaque, mais la ques­tion du soin de l’athérosclérose reste ouverte. Un article de Kotb E (2014 lien:54yk) pré­sente les enzymes fibri­no­ly­tiques en trai­te­ment et en pré­ven­tion de mala­dies car­dio­vas­cu­laires. Certaines enzymes qui peuvent être effi­caces se trouvent dans les pré­pa­ra­tions fer­men­tées de la cui­sine asia­tique, comme le nattō au Japon (lien:utfj). Leur seul défaut est de ne pas être des molé­cules bre­ve­tables, ce qui pour­rait expli­quer l’absence d’intérêt des acteurs de l’expérimentation cli­nique. 🙁

La foca­li­sa­tion actuelle sur un contrôle médi­ca­men­teux des taux de lipides et autres para­mètres vitaux masque l’urgence d’une prise de conscience, au niveau indi­vi­duel et ins­ti­tu­tion­nel, des véri­tables fac­teurs de main­tien en bonne santé. Ceci concerne par­ti­cu­liè­re­ment les enfants. Interrogés sur la per­ti­nence de trai­te­ment par sta­tines de l’hyper­cho­les­té­ro­li­mie fami­liale (lien:qanw), Sarah de Ferranti et David S. Ludwig ont déclaré (2008 lien:gm8p) :

La cou­ver­ture média­tique intense de la nou­velle poli­tique des sta­tines a peut-être éclairé le pro­fond déca­lage cultu­rel entre notre volonté de trai­ter la mala­die avec des médi­ca­ments, et notre réti­cence à mettre en place des mesures pré­ven­tives de santé publique. Ces mesures inclu­ront la régle­men­ta­tion de la com­mer­cia­li­sa­tion des ali­ments pour les enfants, l’amélioration de la qua­lité de la nutri­tion à l’école, la pro­mo­tion de l’activité phy­sique à l’école et ailleurs, et le finan­ce­ment de pro­grammes de pré­ven­tion et de trai­te­ment de l’obésité. Si les recom­man­da­tions de l’American Academy of Pediatrics ont aidé à mettre en lumière cette décon­nexion, alors leur plus grand effet ne peut pas être sur les enfants qui rece­vront un trai­te­ment phar­ma­co­lo­gique pour l’hypercholestérolémie, mais plu­tôt sur les adultes qui sont res­pon­sables du monde dans lequel nos enfants vivent.

13 - Note sur la version papier

Les liens per­mettent d’atteindre faci­le­ment les pages web aux­quels ils font réfé­rence. Par exemple, pour visi­ter « lien :0bim » il suf­fit de taper l’adresse « http://​leti​.lt/0bim » dans un navi­ga­teur. On peut aussi consul­ter le ser­veur de liens :
https://​leti​.lt/​l​i​ens.

14 - Références

Articles

  • ALLHAT Collaborative Research Group (2002 lien:ksap). Major Outcomes in Moderately Hypercholesterolemic, Hypertensive Patients Randomized to Pravastatin vs Usual Care. JAMA, 288, 23 : 2998-3007.
  • Alsheikh-Ali, AA et al. (2007 lien:t3m3). Effect of the Magnitude of Lipid Lowering on Risk of Elevated Liver Enzymes, Rhabdomyolysis, and Cancer. Insights From Large Randomized Statin Trials. Journal of the American College of Cardiology 50, 5 : 409-418.
  • Alsheikh-Ali, AA et al. (2008 lien:3w92). Statins, low-density lipo­pro­tein cho­les­te­rol, and risk of can­cer. Journal of the American College of Cardiology, 52, 14 : 1141 – 1147.
  • Angell, M (2008 lien:bitk). Industry-Sponsored Clinical Research : A Broken System. JAMA, 300, 9:1069-1071. Version fran­çaise : Marcia Angell dénonce la mani­pu­la­tion de la recherche cli­nique et le contrôle de l’information médi­cale par l’industrie phar­ma­ceu­tique (2008 lien:cy0h).
  • ANSM (2014 lien:3q2q). Statines et risque de dia­bète : le rap­port bénéfice/risque reste tou­jours posi­tif. Point d’Information.
  • Baigent, C et al. (2005 lien:1w5b). Efficacy and safety of cholesterol-lowering treat­ment : pros­pec­tive meta-analysis of data from 90,056 par­ti­ci­pants in 14 ran­do­mi­sed trials of sta­tins. Lancet, 366, 9493:1 267-1278.
  • Baigent, C et al. (2011 lien:ugag). The effects of lowe­ring LDL cho­les­te­rol with sim­vas­ta­tin plus eze­ti­mibe in patients with chro­nic kid­ney disease (Study of Heart and Renal Protection): a ran­do­mi­sed placebo-controlled trial. Lancet, 377, 9784:2181-92.
  • Berthold, HK et al. (2011 lien:na9g). Lipid lowe­ring in patients with chro­nic kid­ney disease : a SHARP turn in the wrong direc­tion ? Eur J Cardiovasc Prev Rehabil., 18, 6 : 858-861.
  • Bollapragada, SS et al. (2007 lien:c6hw). Review of new regu­la­tions for the conduct of cli­ni­cal trials of inves­ti­ga­tio­nal medi­ci­nal pro­ducts. BJOG, July.
  • Borland, S (2015 lien:piwr). Statins expert to put drugs’ side-effects under the micro­scope : Professor to study thou­sands of patient records to dis­co­ver how many may have suf­fe­red issues. MailOnline, 16 February.
  • Briggs, ADM et al. (2013 lien:5fay). A sta­tin a day keeps the doc­tor away : com­pa­ra­tive pro­verb assess­ment model­ling study. BMJ, 347 : f7267.
  • Campbell, D. (2015 lien:4ig4). Mediterranean diet ‘as effec­tive as sta­tins’ in redu­cing heart attack risk. The Guardian (article en ligne).
  • Casey DP (2007 lien:r6os). Progressive resis­tance trai­ning without volume increases does not alter arte­rial stiff­ness and aor­tic wave reflec­tion. Exp Biol Med (Maywood), 232, 9 : 1228-1235.
  • Casteel, B (2016 lien:lgxy). Evacetrapib Fails to Reduce Major Adverse Cardiovascular Events. Press release, American College of Cardiology, 3d April.
  • Cederberg, H et al. (2015 lien:vod1). Increased risk of dia­betes with sta­tin treat­ment is asso­cia­ted with impai­red insu­lin sen­si­ti­vity and insu­lin secre­tion : a 6 year follow-up study of the METSIM cohort. Diabetologia, 58 : 1109.
  • Chhatriwalla, AK et al. (2006 lien:o3vz). The ASTEROID trial : coro­nary plaque regres­sion with high-dose sta­tin the­rapy. Future Cardiol., 2, 6 : 651-654.
  • Cho, I et al. (2017 lien:46os). Prognostic impli­ca­tions of coro­nary artery cal­cium in the absence of coro­nary artery lumi­nal nar­ro­wing. Atherosclerosis, 262 : 185-190.
  • Cohen, SR et al. (1995 lien:wh8k). The McGill Quality of Life Questionnaire : a mea­sure of qua­lity of life appro­priate for people with advan­ced disease : a pre­li­mi­nary study of vali­dity and accep­ta­bi­lity. Palliative Medicine, 9, 3 : 207-219.
  • Collins, R et al. (2016 lien:akas). Interpretation of the evi­dence for the effi­cacy and safety of sta­tin the­rapy. The Lancet, 388, 10059 : 2532 – 2561.
  • De Ferranti, S ; Ludwig, DS (2008 ien:gm8p). Storm over Statins — The Controversy Surrounding Pharmacologic Treatment of Children. N Engl J Med, 359 : 1309-1312.
  • de Lorgeril, M et al. (1999 lien:gqpv). Mediterranean Diet, Traditional Risk Factors, and the Rate of Cardiovascular Complications After Myocardial Infarction. Circulation, 99 : 779-785.
  • de Lorgeril, M (2009 lien:ptkm). Disappointing recent cholesterol-lowering drug trials : is it not time for a full reap­prai­sal of the cho­les­te­rol theory ? World Rev Nutr Diet., 100 : 80-89.
  • de Lorgeril, M (2012 lien:api1). The JUPITER and sta­tin contro­versy. Conférence invi­tée (dia­po­rama), American Heart Association, Los Angeles, November 4.
  • de Lorgeril, M (2015 lien:y2hv). Score cal­cique, infarc­tus et sta­tines. Article du blog michel​.delor​ge​ril​.info
  • de Lorgeril, M. et al. (2013 lien:7u5c). Recent fin­dings on the health effects of omega-3 fatty acids and sta­tins, and their inter­ac­tions : do sta­tins inhi­bit omega-3 ? BMC Medicine, Jan. 4, 11 : 5.
  • Detrano, R et al. (2008 lien:ocbj). Coronary Calcium as a Predictor of Coronary Events in Four Racial or Ethnic Groups. N Engl J Med, 358 : 1336-1345.
  • Devroey, D (2003 lien:ax9f). ASCOT-LLA : ques­tions about the bene­fits of ator­vas­ta­tin. The Lancet 361, 9373 : 1986.
  • Diamond, DM ; Ravnskov, U (2015 lien:ek5v). How sta­tis­ti­cal decep­tion crea­ted the appea­rance that sta­tins are safe and effec­tive in pri­mary and secon­dary pre­ven­tion of car­dio­vas­cu­lar disease. Expert Review of Clinical Pharmacology, 8, 2 : 201-210. (Texte inté­gral : https://​xa​.yimg​.com/​k​q​/​g​r​o​u​p​s​/​3​2​0​5​1​6​2​0​/​1​6​1​4​3​7​2​0​2​1​/​n​a​m​e​/​D​i​a​m​o​n​d​+​2​0​1​5​+​H​o​w​+​s​t​a​t​i​s​t​i​c​a​l​+​d​e​c​e​p​t​i​o​n​+​c​r​e​a​t​e​d​.​pdf)
  • Dupagne, D (2013 lien:3ekw). La saga du cho­les­té­rol. Blog Atoute​.org.
  • Dupagne, D (2016 lien:7bj9). Le grand bluff du cho­les­té­rol. Blog Atoute​.org.
  • Dujardin, JJ ; Cambou, JP (2005 lien:85v6). Épidémiologie de l’infarctus du myo­carde. EMC - Cardiologie-Angéiologie, 2, 4 : 375-387.
  • Duval, S (2015 lien:30vx). Des conflits d’intérêts cachés devant un mil­lion de télé­spec­ta­teurs. Site du Formindep.
  • Fellström, BC et al. (2009 lien:o3k9). Rosuvastatin and Cardiovascular Events in Patients Undergoing Hemodialysis. N Engl J Med, 360 : 1395-1407.
  • Gæde, P et al. (2003 lien:385p). Multifactorial inter­ven­tion and car­dio­vas­cu­lar disease in patients with type 2 dia­betes. N Engl J Med, 348 : 383-393.
  • Girard, M (2011 lien:0g7l). Médicaments dan­ge­reux chez les per­sonnes âgées. Site Web du Dr Marc Girard.
  • Girard, M (2013 lien:20qi). Le débat sur la trans­pa­rence des essais cli­niques. Site Web du Dr Marc Girard.
  • Goldstein, MR et al. (2008 lien:yh1o). Cholesterol, sta­tins, and mor­ta­lity. Correspondence in The Lancet, 371, 9619 : 1161 ; author reply : 1162-3.
  • Golomb, BA ; Evans, MA (2008 lien:pnfb). Statin adverse effects : a review of the lite­ra­ture and evi­dence for a mito­chon­drial mecha­nism. Am J Cardiovasc Drugs, 8 : 373-418.
  • Graveline, D (2015 lien:42sx). Adverse Effects of Statin Drugs : a Physician Patient’s Perspective. Journal of American Physicians and Surgeons, 20, 1 : 7-11.
  • Hayward, RA et al. (2006 lien:lxjs). Narrative Review : Lack of Evidence for Recommended Low-Density Lipoprotein Treatment Targets : A Solvable Problem. Annals of Internal Medecine, 145, 7 : 520-530.
  • Hayward, RA ; Krumholz, HM (2012 lien:5h50). Three Reasons to Abandon Low-Density Lipoprotein Targets. An Open Letter to the Adult Treatment Panel IV of the National Institutes of Health. Cardiovascular Quality and Outcomes, 5 : 2-5.
  • Huang, X et al. (2015 lien:mkhq). Statins, plasma cho­les­te­rol, and risk of Parkinson’s disease : A pros­pec­tive study. Movement Disorders, January, 30, 4 : 552-559.
  • Hung, SH et al. (2014 lien:aiyk). Statin use and thy­roid can­cer : a population-based case-control study. Clin Endocrinol (Oxf), 83, 1 : 111-116.
  • Huston, L (2016 lien:wawu). Novartis Contest Rewards Positive Peer Review Articles About Entresto. Site Cardio Brief.
  • Intermountain Medical Center (2016 lien:ekhq). Low levels of two com­po­nents of vita­min D can help pre­dict risk of heart attack. ScienceDaily, 3 April.
  • Kjekshus, J et al. (2007 lien:xamh). Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure. N Engl J Med, 357 : 2248-2261.
  • Kotb, E (2014 lien:54yk). The bio­tech­no­lo­gi­cal poten­tial of fibri­no­ly­tic enzymes in the dis­so­lu­tion of endo­ge­nous blood thrombi. Biotechnol Prog., 30, 3 : 656-672.
  • Kutner, JS et al. (2015 lien:7fzk). Safety and Benefit of Discontinuing Statin Therapy in the Setting of Advanced, Life-Limiting Illness. A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med., 175, 5 : 691-700.
  • Le Borgne, C (2015 lien:4z0a). Conflits d’intérêts : Pr Even, l’arroseur arrosé. Site Egora​.fr.
  • Lefèvre, S (2016 lien:o8f0). Les cinq méthodes de l’industrie phar­ma­ceu­tique pour nous bour­rer de médi­ca­ments inutiles. Site Reporterre.
  • Lei, Q et al. (2014 lien:3dsq). Statins in ner­vous system-associated diseases : angels or devils ? Pharmazie, 69, 6 : 448-454.
  • Leuschen, J et al. (2013 lien:bv17). Association of Statin Use With Cataracts : A Propensity Score – Matched Analysis. JAMA Ophtalmol., 131, 11 : 1427-1434.
  • Malhotra, A et al. (2016 lien:8mxt). Opinion : More cla­rity nee­ded on the true bene­fits and risks of sta­tins. Prescriber, November.
  • Mansi, I et al. (2015 lien:ayz3). Statins and new-onset dia­betes mel­li­tus and dia­be­tic com­pli­ca­tions : a retrops­pec­tive cohort study of US heal­thy adults. Journal of General Internal Medicine, 30, 11 : 1599 – 1610.
  • Margent, P (2016 lien:8fca). Quel impact du micro­biome sur le risque d’obésité et de dia­bète ? Journal International de Médecine (en ligne).
  • McDermott, N (2016 lien:3d2a). Millions are ‘need­lessly’ taking sta­tins to ward off heart attack, due to ‘FLAWED’ evi­dence of bene­fits. The Sun, 25 November.
  • McDougall, JA et al. (2013 lien:glj5). Long-Term Statin Use and Risk of Ductal and Lobular Breast Cancer among Women 55 to 74 Years of Age. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 22, 9 : 1529-1537.
  • Miller, DW (2015 lien:rlre). Fallacies in Modern Medicine : Statins and the Cholesterol-Heart Hypothesis. Journal of American Physicians and Surgeons, 20, 2 : 54-56.
  • Möhlenkamp S et al. (2008 lien:zugb). Running : the risk of coro­nary events †: Prevalence and pro­gnos­tic rele­vance of coro­nary athe­ros­cle­ro­sis in mara­thon run­ners. Eur Heart J, 29, 15 : 1903-1910.
  • Muldoon, MF et al. (1990 lien:vavm). Lowering cho­les­te­rol concen­tra­tions and mor­ta­lity : a quan­ti­ta­tive review of pri­mary pre­ven­tion trials. BMJ, 301 : 309-314.
  • No author (1993 lien:4j5b). Design and base­line results of the Scandinavian Simvastatin Survival Study of patients with stable angina and/or pre­vious myo­car­dial infarc­tion. Am J Cardiol., 71, 5 : 393-400.
  • Non signé (2004 lien:d41t). Marc Girard, un expert judi­ciaire en ter­rain miné. Le Moniteur des phar­ma­cies, 2562, cahier 1.
  • Nordström, T et al. (2015 lien:pofy). The risk of pros­tate can­cer for men on aspi­rin, sta­tin or anti­dia­be­tic medi­ca­tions. European Journal of Cancer, 51, 6 : 725 – 733.
  • Otsuki T et al. (2007 lien:o8hq). Relationship Between Arterial Stiffness and Athletic Training Programs in Young Adult Men. Am J Hypertens, 20, 9 : 967-973.
  • Palmer, C et al. (2012 lien:qk3n). Benefits and Harms of Statin Therapy for Persons With Chronic Kidney Disease : A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med., 157, 4 : 263-275.
  • Pedersen, TR et al. (1994 lien:y4nb). Randomised trial of cho­les­te­rol lowe­ring in 4444 patients with coro­nary heart disease : the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). The Lancet, 344, 8934 : 1383-1389.
  • Pesty, F (2011 lien:3zig). Statine en pré­ven­tion ? Réalités ou mar­ke­ting ?
    Blog Voix médi­cales.
  • Prinz, F et al. (2011 lien:eah7). Believe it or not : how much can we rely on publi­shed data on poten­tial drug tar­gets ? Nature Reviews Drug Discovery, 10, 712.
  • Prospective Studies Collaborators (2007 lien:m3p5). Blood cho­les­te­rol and vas­cu­lar mor­ta­lity by age, sex, and blood pres­sure : a meta-analysis of indi­vi­dual data from 61 pros­pec­tive stu­dies with 55 000 vas­cu­lar deaths. The Lancet, 370, 9602 : 1829 – 1839.
  • Prospective Studies Collaborators (2010 lien:y54d). Efficacy and safety of more inten­sive lowe­ring of LDL cho­les­te­rol : a meta-analysis of data from 170 000 par­ti­ci­pants in 26 ran­do­mi­sed trials. Lancet, 376, 9753 : 1670-1681.
  • Puri, R et al. (2015 lien:w2le). Impact of sta­tins on serial coro­nary cal­ci­fi­ca­tion during athe­roma pro­gres­sion and regres­sion. J Am Coll Cardiol., 65, 13 : 1273-1282.
  • Ravnskov, U et al. (2016 lien:z8ku). Lack of an asso­cia­tion or an inverse asso­cia­tion bet­ween low-density-lipoprotein cho­les­te­rol and mor­ta­lity in the elderly : a sys­te­ma­tic review. BMJ Open, 6, 6 : e010401.
  • Ridker, PM et al. (2008 lien:x9y7). Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med 2008 ; 359 : 2195-2207.
  • Ridker, PM (2009 lien:gmfp). The JUPITER trial : results, contro­ver­sies, and impli­ca­tions for pre­ven­tion. Cardiovascular Quality and Outcomes, 2 : 279-285.
  • Robinson, JG et al. (2015 lien:g2dp). Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med, 372 : 1489-1499.
  • Rohilla A, et al. (2016 lien:fmn7). Pleiotropic effects of sta­tins : A bou­le­vard to car­dio­pro­tec­tion. Arabian Journal of Chemistry, 9, Supplement 1, September : S21 – S27.
  • Sabatine, MS et al. (2015 lien:u1j5). Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med, 372 : 1500-1509.
  • Schneider, L (2016 lien:4l0w). Zombie scien­tists. Blog For Better Science.
  • Sever, P et al. (2004 lien:bkbh). Prevention of coro­nary and stroke events with ator­vas­ta­tin in hyper­ten­sive patients who have ave­rage or lower-than-average cho­les­te­rol concen­tra­tions, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Drugs, 64, Suppl 2 : 43-60.
  • Sharp Collaborative Group (2010 lien:t8b9). Study of Heart and Renal Protection (SHARP): ran­do­mi­zed trial to assess the effects of lowe­ring low-density lipo­pro­tein cho­les­te­rol among 9,438 patients with chro­nic kid­ney disease. Am Heart J., 160, 5 : 785-794.
  • Shaw, LJ et al. (2015 lien:opln). The Never-Ending Story on Coronary Calcium : Is it Predictive, Punitive, or Protective ? Journal of the American College of Cardiology, 65, 13 : 1283 – 1285.
  • Stambach, F (2014 lien:vip2). L’effet dia­bé­to­gène des sta­tines : Premières noti­fi­ca­tions et revue de la lit­té­ra­ture. Thèse de méde­cine, le 20 mai. Université de Limoges (France).
  • Strippoli, GFM ; Craig, JC (2009 lien:fuhq). Sunset for Statins after AURORA ? N Engl J Med, 360 : 1455-1457.
  • Tavazzi, L et al. (2008 lien:cm84). Effect of rosu­vas­ta­tin in patients with chro­nic heart fai­lure (the GISSI-HF trial): a ran­do­mi­sed, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 372, 9645 : 1231-1239.
  • Thompson, R et al. (2014 lien:2ifm). Concerns about the latest NICE draft gui­dance on sta­tins. Lettre au pré­sident du National Institute for Health and Care Excellence et au Secrétaire d’État à la Santé (Secretary of State for Health), Londres, 10 juin.
  • Valenti, V et al. (2015 lien:il9k). A 15-Year Warranty Period for Asymptomatic Individuals Without Coronary Artery Calcium : A Prospective Follow-Up of 9,715 Individuals. JACC : Cardiovascular Imaging, 8, 8 : 900-909.

Ouvrages et rapports

  • Angell, M (2005 lien:eht7). La vérité sur les com­pa­gnies phar­ma­ceu­tiques : Comment elles nous trompent et com­ment les contre­car­rer. Le Mieux-être. Trad. P. Even.
  • de Lorgeril, M (2011 lien:ad6o). Prévenir l’infarctus et l’accident vas­cu­laire céré­bral. Thierry Souccar. ➡ Éviter la ver­sion Kindle qui est mal codée.
  • de Lorgeril, M (2013 lien:8wtg). Cholestérol, men­songes et pro­pa­gande. Thierry Souccar. ➡ Éviter la ver­sion Kindle qui est mal codée.
  • de Lorgeril, M (2015 lien:588e). L’horrible vérité sur les médi­ca­ments anti cho­les­té­rol - Comment les sta­tines empoi­sonnent en silence. Thierry Souccar. ➡ Éviter la ver­sion Kindle qui est mal codée.
  • de Lorgeril, M (2015 lien:ui6w). Le Nouveau Régime Méditerranéen. Terre Vivante.
  • Even, P (2015 lien:l4hy). Corruptions et cré­du­lité en méde­cine : Stop aux sta­tines et autres dan­gers. Le Cherche Midi.
  • FDA Drug Safety Communication (2011 lien:egyj). New res­tric­tions, contrain­di­ca­tions, and dose limi­ta­tions for Zocor (sim­vas­ta­tin) to reduce the risk of muscle injury. U.S. Food & Drug Administration.
  • Gøtzsche, P (2013 lien:nw1n). Deadly Medicines and Organised Crime : How Big Pharma Has Corrupted Healthcare. Radcliffe.
  • Seguy, B (2006 lien:s0fb). Prévenir le risque juri­dique en obs­té­trique. Masson.
  • Union Européenne (2014 lien:rxuy). Clinical trials - Regulation EU No 536/2014.
  • Pignarre, P (2004 lien:0cli). Le grand secret de l’industrie phar­ma­ceu­tique. La Découverte/Poche.

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