Cardiovasculaires

Statines et médicaments anticholestérol

• Bookmarks: 1303978


Jusqu’à une époque récente, je n’a­vais qu’une vague connais­sance de contro­verses sur la pres­crip­tion de sta­tinesN1 en pré­ven­tion de mala­dies car­dio­vas­cu­lairesN2 et d’AVCN3. Plus de 10% des Français sont consom­ma­teurs de ces médi­ca­ments, mais n’en fai­sant pas partie je n’é­tais pas motivé à mieux m’in­for­mer. Mes lec­tures se limi­taient donc à quelques pages sur l’Internet fran­co­phone et anglo­phone.

La pré­ven­tion pri­maire (avant diag­nos­tic) de ces acci­dents n’é­tait pas non plus à l’ordre du jour : mes taux san­guins de lipo­pro­téines LDL, HDL, tri­gly­cé­rides et cho­les­té­rol totalN4 ont été res­pec­ti­ve­ment de 1.21 ± 0.13 g/l, 0.51 ± 0.06 g/l, 0.68 ± 0.16 g/l et 1.85 ± 0.13 g/l entre 2010 et 2016. Dans la même période, le rap­port HDL/LDL était 0.42 ± 0.05 et celui du cho­les­té­rol total/HDL 3.68 ± 0.31 avec une ten­sion arté­rielle sys­to­lique de l’ordre de 135 mmHg. Ces para­mètres étaient « dans les clous » pour un patient sans anté­cé­dent car­dio­vas­cu­laire (voir les taux recom­man­dés : N5)… L’adoption de la chro­no­nu­tri­tion en 2009 (voir mon article Chrononutrition - expérience) n’a­vait pas eu d’im­pact sur mon bilan lipi­dique, à l’ex­cep­tion du « bon cho­les­té­rol » HDL passé de 0.29 g/l à 0.51 g/l — fran­chis­sant la barre du taux mini­mum recom­mandé 0.4 g/l.

Source : N6

Cette situa­tion a été ren­ver­sée fin novembre 2016 par le constat de l’occlu­sion totale d’une artère coro­naireN7 lors d’une angio­gra­phieN8 qui a donné lieu à la pose de deux stentsN9 (voir mon article Je suis à l’hôpital !). Il s’agit donc pour moi d’é­vi­ter une réci­dive qui pour­rait être fatale, ce qu’on désigne tech­ni­que­ment comme la pré­ven­tion secon­daire d’un acci­dent car­dio­vas­cu­laire.

Pour cela, plu­sieurs car­dio­logues m’ont indi­qué une « cible » à atteindre : réduire le taux de LDL en des­sous de 1 g/l ou de 0.7 g/l — selon les avis res­pec­tifs de la Haute auto­rité de santé et de la Société euro­péenne de car­dio­lo­gie

Quelle que soit la valeur de cet objec­tif à géo­mé­trie variable, “The lower, the better!” On m’a donc pres­crit « à vie » des sta­tines : ator­vas­ta­tineN10 puis pra­vas­ta­tineN11, et pour finir rosu­vas­ta­tineN12.

J’ai voulu en savoir plus…

Sommaire

1 – Question de déontologie

Mon scep­ti­cisme sur la pres­crip­tion de sta­tines s’est heurté à un com­por­te­ment infan­ti­li­sant, par­fois teinté d’a­gres­si­vité, auquel je n’a­vais pas encore été exposé dans le monde médi­cal. Il est vrai que l’hos­pi­ta­li­sa­tion fin novembre 2016 était ma pre­mière expé­rience, depuis l’âge de 20 ans, de « client du sys­tème de santé » — hormis les soins den­taires. Mais je connais, pour avoir long­temps milité dans les asso­cia­tions d’usager·e·s, les humi­lia­tions subies par des femmes qui cherchent à éviter une sur­mé­di­ca­li­sa­tion de leur accou­che­ment pour en rester « actrices »… Mon enga­ge­ment à leur côté s’est tra­duit par l’ac­qui­si­tion de quelques connais­sances des pra­tiques et de la déon­to­lo­gie : créa­tion d’une base de réfé­rences biblio­gra­phiquesN13, par­ti­ci­pa­tion à des groupes de tra­vail à la Haute auto­rité de santé, et même publi­ca­tion d’un article dans la revue Prescrire (n°312, 2009N14, p. 792–793) à laquelle je contri­bue occa­sion­nel­le­ment (juillet 2016) en tant que relec­teur.

Source : N15

Je conçois donc que tout pra­ti­cien hos­pi­ta­lier est tenu de res­pec­ter les pro­to­coles de son ser­vice — d’où l’im­pres­sion désa­gréable, en l’ab­sence d’ex­pli­ca­tion, que cer­tains fonc­tionnent en « pilo­tage auto­ma­tique » malgré leur dévoue­ment et une par­faite maî­trise du métier.

Tout usager est en droit d’ac­cé­der aux bases de connais­sances et aux règles éthiques qui sous-tendent la rédac­tion de pro­to­coles médi­caux. Pour cela, en France, des repré­sen­tants des asso­cia­tions d’u­sa­gers du sys­tème de santé (agréées par le minis­tère) sont invi­tés à prendre part à l’é­la­bo­ra­tion de recom­man­da­tions de pra­tique cli­niqueN16 dont ces pro­to­coles sont issus. Leur rédac­tion ne va pas de soi : elle est sujette à contro­verse pour tout soin ou stra­té­gie de pré­ven­tion incluant la pres­crip­tion de médi­ca­ments. Les soup­çons de conflits d’in­té­rêtsN17 sont en effet récur­rents à l’en­contre des experts pro­fes­sion­nels de santé par­ti­ci­pant aux tra­vaux.

Risque juridique

Les col­lu­sions entre acteurs du sys­tème de santé et indus­triels du médi­ca­ment se réper­cutent à tous les niveaux de l’exer­cice de la méde­cine. « Les lob­bies sont omni­pré­sents dans les cou­loirs des hôpi­taux », affirme Jean-Sébastien Borde, du Formindep. « Or, le médi­ca­ment pres­crit par le spé­cia­liste aura ten­dance ensuite à être pres­crit par le géné­ra­liste à la sortie de l’hôpital » (Lefèvre S, 2016A58). En effet, tout méde­cin de ville qui pren­drait l’i­ni­tia­tive de reti­rer un médi­ca­ment de la pres­crip­tion d’un centre hos­pi­ta­lier s’ex­po­se­rait à un risque, sinon médi­cal du moins juri­dique. On peut en mesu­rer les enjeux, dans une branche par­ti­cu­lière de la méde­cine, en lisant l’ouvrage de Bernard Seguy (2006B13).

Un méde­cin géné­ra­liste décrit le dilemne auquel il est confronté, sur un com­men­taire du blog de Michel de Lorgeril :

Depuis que je me suis inté­ressé à vos tra­vaux et à d’autres, j’ai tenté de sup­pri­mer ces trai­te­ments chaque fois que c’était pos­sible, mais cette démarche est très dif­fi­cile et par­fois je renonce. Il existe un tel dis­cours domi­nant sur la néces­sité de trai­ter le cho­les­té­rol — quand ce n’est pas le car­dio­logue dans son cour­rier, c’est la méde­cine pré­ven­tive qui me signale que j’ai arrêté le trai­te­ment par sta­tine alors que le taux de LDL « athé­ro­gène » (écrit tel quel dans le compte rendu) dépasse les normes — que le doute, voire la peur, se réins­talle chez le patient et par­fois chez moi.

Pour en reve­nir aux car­dio­logues qui m’ont « suivi »… Suivez plutôt leur regard : je ne suis aux yeux de certain·e·s qu’un petit vieux qui refuse de prendre ses médocs ! 🙁 On peut com­prendre l’in­sis­tance de méde­cins fran­çais en véri­fiant leurs liens d’in­té­rêts avec l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique dans la base de don­nées publique Transparence-SantéC7.

La relation patient-médecin

Au cours de mes échanges avec les soi­gnants, je me suis rendu compte que ni les 7 mil­lions de consom­ma­teurs de sta­tines en France, ni les soi­gnants qui les pres­crivent, n’a­vaient des argu­ments solides à verser au débat sur la balance bénéfice-risqueN18 qui devrait être au cœur du dia­logue entre patients et méde­cins. Ceci, dans le res­pect du Code de déon­to­lo­gie de ces der­niers — « en tenant compte des don­nées acquises de la science » N19 — et de l’article L‑1111–4 du Code de la Santé Publique : « Toute per­sonne prend, avec le pro­fes­sion­nel de santé et compte tenu des infor­ma­tions et des pré­co­ni­sa­tions qu’il lui four­nit, les déci­sions concer­nant sa santé« N20. Il est ques­tion, plus loin dans ce même texte, de « consen­te­ment éclairé ».

Le but de cet article est pré­ci­sé­ment de contri­buer à cet éclai­rage : où en sont les « don­nées acquises de la science », en 2017, pour ce qui concerne les sta­tines et autres médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol ? Ma contri­bu­tion est celle d’un tra­vail docu­men­taire, à prendre avec pré­cau­tion puisque l’ob­jet étudié repose sur un savoir théo­rique et tech­nique hors de mon domaine d’ex­per­tise.

➡ Je connais le risque d’ex­tra­po­ler son his­toire per­son­nelle. Un ami cher­cheur disait : « L’épidémiologie, c’est tout sauf l’his­toire de ma voi­sine ! » C’est pour­quoi la suite de cet exposé n’in­clut pas de témoi­gnages. L’enjeu prin­ci­pal consiste à inter­ro­ger le contrat de soin (N21 ; autreN22) entre patient et pro­fes­sion­nel de santé, ainsi que l’exac­ti­tude et la per­ti­nence des infor­ma­tions à leur dis­po­si­tion.

J’ai consulté de mul­tiples sources afin de ne pas me conten­ter de « cueillette de cerises » (cherry picking, voir mon article Cerises, brocoli, protéines, propagande). Cet article de non-spécialiste est donc simple work in pro­gress régu­liè­re­ment amendé et com­plété par d’autres lec­tures.

J’insiste pour que les lec­teurs concer­nés — pres­crip­teurs ou consom­ma­teurs de médi­ca­ments — ne prennent aucune déci­sion avant d’a­voir appro­fondi le sujet. Si Michel de Lorgeril conclut avec convic­tion que la pres­crip­tion de sta­tines est à la fois inutile et dan­ge­reuse (2015B7), il recom­mande par ailleurs de ne pas stop­per son trai­te­ment sans avoir pris l’avis de son méde­cin trai­tant — ne serait-ce que par cour­toi­sie — mais aussi parce qu’il est pré­fé­rable de stop­per la sta­tine pro­gres­si­ve­ment, sur­tout si mal­heu­reu­se­ment on a été traité à fortes doses (de Lorgeril M, 2013B5, p. 199).

2 – Comment lire les publications ?

Les grandes études de pré­ven­tion pri­maire (Woscops, AfCaps/TexCaps) et secon­daire (4S, Care, Lipid, Avert, Miracl) de la morbi-mortalité car­dio­vas­cu­laire ont par­fai­te­ment démon­tré que l’u­ti­li­sa­tion des inhi­bi­teurs de l’HMG-CoA réduc­tase (sta­tines) rédui­sait la mor­ta­lité et la fré­quence des patho­lo­gies vas­cu­laires d’en­vi­ron 30 p. 100 chez les patients hyper­cho­les­té­ro­lé­miques et même chez ceux dont la cho­les­té­ro­lé­mie est consi­dé­rée comme nor­male. Cependant, l’u­sage géné­ra­lisé des sta­tines est contro­versé. La ques­tion est abor­dée dans le der­nier cha­pitre de cet article.

Fruchart JC & Duriez P (2017A38) — Encyclopedia Universalis

Le lec­teur sou­cieux de sa santé car­dio­vas­cu­laire — poten­tiel­le­ment, toute per­sonne à partir d’un cer­tain âge — devrait prendre le temps de lire tous les docu­ments listés en réfé­rence de cet article. Plusieurs titres pèchent par sen­sa­tion­na­lisme — choix des édi­teurs ? — au risque d’at­ti­rer les adeptes de théo­ries du com­plot qui s’é­panchent sur les blogs et réseaux sociaux, « contre Big Pharma » et plus radi­ca­le­ment « contre la science », tout en dis­sua­dant les lec­teurs capables de faire preuve d’es­prit cri­tique…

J’ai laissé ces livres dans ma biblio­thèque jus­qu’à ce qu’un besoin impé­rieux d’in­for­ma­tion m’in­cite à sur­mon­ter mes réti­cences. Au final, si l’on fait abs­trac­tion de leurs titres agui­cheurs, ces ouvrages s’ap­puient sur des don­nées scien­ti­fiques, sans autre ambi­tion que celle d’ai­der le lec­teur à repé­rer les inter­pré­ta­tions erro­nées et les géné­ra­li­sa­tions abu­sives qui en ont été extraites.

La santé est une marchandise

Intentionnelles ou acci­den­telles, les « erreurs d’in­ter­pré­ta­tion » pro­fitent, il est vrai, aux fabri­cants de médi­ca­ments (et à leurs action­naires). Ce thème est récur­rent dans les écrits, entre autres, de Philippe Pignarre (2004B12), Marcia Angell (2005B2) et Peter Gøtzsche (2013B10).

Les manœuvres de lob­bies de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique sont fré­quem­ment dénon­cées dans des repor­tages audio­vi­suels, comme Le grand bluff du cho­les­té­rol réa­lisé par Anne Georget et dif­fusé en novembre 2016–2017 sur ARTE. Voir aussi le com­men­taire de Dominique Dupagne (2016A34), la vidéo d’Émilie Aubry (2017A6) et une émis­sion La Méthode scien­ti­fique sur France Culture (Martin N, 2017C6). Christian Lehmann et Martin Winckler avaient déjà lancé l’a­lerte en 2003 dans un article non publié (2003A59). À signa­ler aussi, la plainte dépo­sée en France par l’as­so­cia­tion ANTICOR contre six membres d’un groupe d’expertise sur le cho­les­té­rol à la Haute Autorité de santé (HAS) pour avoir négligé de décla­rer les liens finan­ciers qu’ils entre­te­naient avec des labo­ra­toires phar­ma­ceu­tiques (Santi P et Motet L, 2018A93).

La lec­ture d’ou­vrages et d’ar­ticles cri­tiques néces­site une com­pré­hen­sion de base des biais, acci­den­tels ou inten­tion­nels, qui entachent les études cli­niques. Je recom­mande vive­ment pour cela le livre d’Alexis Clapin : Enquêtes médi­cales & éva­lua­tion des médi­ca­ments : de l’er­reur invo­lon­taire à l’art de la fraude (Clapin A, 2018B3).

Dans cet article, je ne fais qu’ef­fleu­rer le sujet malgré les alertes lan­cées sur les essais cli­niques qui ont fait croître expo­nen­tiel­le­ment la pres­crip­tion de sta­tines en l’ab­sence de preuve de leur contri­bu­tion à la dimi­nu­tion de la mor­ta­lité par acci­dent car­dio­vas­cu­laire dans les pays indus­tria­li­sés.

Consommation de sta­tines dans une pro­por­tion crois­sante de la popu­la­tion aux USA. Source : N23

S’il est exact que la vente de médi­ca­ments pour la seule pré­ven­tion des mala­dies car­dio­vas­cu­laires repré­sente une part très impor­tante du gâteau de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique, ce constat devrait inci­ter les patients/citoyens à s’in­ter­ro­ger sur la vali­dité des recom­man­da­tions qui ont permis l’é­mer­gence d’un marché aussi flo­ris­sant.

Le savoir ou la certitude

Un tra­vail docu­men­taire sur les pro­duc­tions de la presse scien­ti­fique fait tou­jours appa­raître un pay­sage en demi-teintes. Les pro­blèmes irré­so­lus, ques­tions ouvertes, erreurs et contro­verses sont nom­breuses… La recherche est le théâtre d’une per­pé­tuelle évo­lu­tion, pro­cé­dant à partir d’hypothèses qui font l’objet de véri­fi­ca­tion expé­ri­men­tale, de théo­ri­sa­tion, de géné­ra­li­sa­tion, et tôt ou tard de réfu­ta­tion au béné­fice d’une nou­velle hypo­thèse qui apporte plus de cohé­rence.

Le cycle de vie de la recherche scien­ti­fique ne peut donc pas satis­faire un patient dont la santé, par­fois la survie, dépendent de la fia­bi­lité du trai­te­ment qui lui a été pres­crit. Michel de LorgerilN24, col­lègue « insou­mis » du CNRS que je cite fré­quem­ment dans mes articles, a exposé ce dilemne en pré­face de son livre L’horrible vérité sur les médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol (2015B7, p. 18) :

Le scien­ti­fique est un scep­tique qui vit dans le doute ; il n’est jamais sûr de rien ; il construit des savoirs et il est tou­jours prêt à faire évo­luer les théo­ries ; c’est son métier ; il est dans le doute sys­té­ma­tique mais rai­son­nable, en ce sens qu’il évalue sans cesse la pro­ba­bi­lité qu’il soit dans l’erreur. On ne lui demande pas de prendre des déci­sions.

Le méde­cin, lui, doit quo­ti­dien­ne­ment prendre des déci­sions pour chacun de ses patients. Pour être déci­sion­nel, en toute hon­nê­teté avec lui-même et ses confrères, il se construit des cer­ti­tudes ; il en connaît le carac­tère arti­fi­ciel — parce qu’il est au cou­rant des réflexions des scien­ti­fiques qui ne cessent de chan­ger d’avis — et pour se pré­mu­nir des fautes pro­fes­sion­nelles qu’on pour­rait lui repro­cher, il adopte des règles d’éthique qui l’aident dans ses déci­sions qui, sou­vent, sont ris­quées. Mais c’est géné­ra­le­ment après-coup que le méde­cin se dit qu’il aurait dû faire autre­ment ; c’est là que la méde­cine est un art car cer­tains de ces artistes sont par­fois géniaux tandis que d’autres sont plus beso­gneux et plus pru­dents.

Les effets pervers de la concurrence

Dans un contexte de pénu­rie de moyens, les contro­verses sont deve­nues un champ de bataille entre des équipes de recherche qui, faute d’un finan­ce­ment récur­rent, doivent lever des fonds publics ou privés pour leurs tra­vaux. En méde­cine, les inté­rêts de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique sont à l’o­ri­gine de biais de sélec­tion des essais cli­niques pour leur pré­sen­ta­tion dans des confé­rences — spon­so­ri­sées par cette même indus­trie — ainsi que de biais de publi­ca­tionN25 dans les jour­naux de réfé­rence, eux aussi spon­so­ri­sés.

La lec­ture erro­née de résul­tats d’é­tudes cli­niques n’est pas le fait exclu­sif de labo­ra­toires privés « inféo­dés » à l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique. Des orga­nismes publics tels que le CNRS en France peuvent y contri­buer en raison d’in­té­rêts finan­ciers. En 2018, l’af­faire du Lupuzor™, médi­ca­ment contre le lupus éry­thé­ma­teuxN26, a été révé­lée au grand public par Le Canard Enchaîné (20 juin 2018 page 4). Le CNRS ayant bre­veté la for­mule puis signé un contrat de licence avec le labo­ra­toire ImmuPharma, avait publié un com­mu­ni­qué de presse triom­pha­liste (ulté­rieu­re­ment sup­primé) inter­pré­tant de manière incor­recte les résul­tats de l’é­tude cli­nique (voir le com­mu­ni­qué d’ImmuPharma, 17 avril 2018N27). Ces com­mu­ni­qués ont été relayés sans examen cri­tique par la presse médi­cale (Le Quotidien de Médecin, 18 mars 2018N28) ce qui a donné lieu à une « demande urgente de ren­sei­gne­ments » adres­sée par les spé­cia­listes de cette mala­die à l’i­ni­tia­tive de l’as­so­cia­tion Lupus ErythémateuxN29.

La mani­pu­la­tion de don­nées — plus ou moins inten­tion­nelle — est fré­quente dans les sciences bio­mé­di­cales, comme le montrent les sta­tis­tiques de rétrac­ta­tion de publi­ca­tions dont on peut avoir une idée sur les sites PubPeer ou Retraction Watch. Les enjeux finan­ciers et de pro­mo­tion per­son­nelle sont trop forts. Une ana­lyse plus fine (bien que contro­ver­sée par cer­tains cher­cheurs ou orga­nismes ciblés) est pro­po­sée sur le blog For Better Science de Leonid Schneider. Un exposé très com­pré­hen­sible sur les méthodes de mani­pu­la­tionN30 a été publié par Milton Packer — voir la ver­sion fran­çaise dans mon article Comment détecter une manipulation de données ?

Publish or perish ! On peut lire sous la plume de Marcia Angell, ancienne rédac­trice en chef du pres­ti­gieux New England Journal of Medicine (2008N31) :

Le fac­teur le plus impor­tant est la pres­sion concur­ren­tielle exis­tant depuis le déve­lop­pe­ment d’une gigan­tesque indus­trie de la recherche, privée et à but lucra­tif, qui concur­rence les centres médi­caux dans l’obtention de contrats de recherche phar­ma­ceu­tique. Ces entre­prises pri­vées, appe­lées SRC (socié­tés de recherche sous contrat [NdT : contract research orga­ni­sa­tions ou CRO]), ont mis en place des réseaux de méde­cins qui four­nissent les patients, et elles ne sont que trop heu­reuses de mener le tra­vail selon les règles éta­blies par les firmes phar­ma­ceu­tiques, puisque celles-ci sont leurs uniques clients.

Les spon­sors pré­fè­re­raient quand même que la recherche cli­nique la plus impor­tante soit menée dans des hôpi­taux uni­ver­si­taires, et cette pré­fé­rence s’explique en partie par le pres­tige conféré par ceux-ci. Dans ces condi­tions de concur­rence pour l’obtention des contrats, les centres uni­ver­si­taires se sentent obli­gés d’accepter des règles autre­fois impen­sables ; et il arrive même qu’ils col­la­borent avec des SRC pour mener à bien telle recherche.

En plus des sub­ven­tions pour effec­tuer tel essai cli­nique, les inves­ti­ga­teurs uni­ver­si­taires ont désor­mais d’autres liens finan­ciers avec les spon­sors de leurs recherches. Ils reçoivent des paie­ments pour leurs acti­vi­tés de consul­tants et de membres des conseils consul­ta­tifs ainsi que des spea­kers’ bureaus [NdT : stock de confé­ren­ciers prêts à l’emploi] des firmes. Il n’est pas rare qu’ils pos­sèdent des actions ou des titres de par­ti­ci­pa­tion.

De tels conflits d’intérêts auraient été autre­fois inter­dits par les centres médi­caux, mais la donne a changé de ce côté-là aussi, puisque ces ins­ti­tu­tions ont désor­mais leurs propres liens finan­ciers, sou­vent impor­tants, avec l’industrie. De ce fait, elles ne sont guère en mesure de donner des leçons de morale à des uni­ver­si­taires qui font la même chose que la direc­tion des ins­ti­tu­tions.

Après avoir assisté à un sym­po­sium au Wellcome Trust de Londres sur la repro­duc­ti­bi­lité et la fia­bi­lité de la recherche bio­mé­di­cale, Richard Horton, rédac­teur en chef de The Lancet, a éga­le­ment déclaré (Engdhal W, 2015A36 — ver­sion fran­çaiseN32) :

Une grande partie de la lit­té­ra­ture scien­ti­fique, sans doute la moitié, pour­rait être tout sim­ple­ment fausse. Affligée d’études avec des échan­tillons réduits, d’effets infimes, d’analyses pré­li­mi­naires inva­lides, et de conflits d’intérêts fla­grants, avec l’obsession de suivre les ten­dances d’importance dou­teuse à la mode, la science a pris le mau­vais tour­nant vers les ténèbres (Horton R, 2015A48).

Ces cri­tiques for­mu­lées à l’en­contre de tra­vaux biai­sés, par­fois fal­si­fiés, dénoncent une stra­té­gie de recherche médi­cale appe­lée méde­cine trans­la­tion­nelleN33« visant à com­bler le fossé exis­tant entre la science médi­cale fon­da­men­tale et la pra­tique médi­cale cli­nique réelle » . Les limites de cette approche, en termes de qua­lité scien­ti­fique, sont une consé­quence directe de la non-reproductibilité de nom­breux essais cli­niques, exploi­tés malgré cela pour le déve­lop­pe­ment et la mise sur le marché de nou­veaux pro­duits. Prinz F et al. (2011A81) ont cher­ché les rai­sons de cette non-reproductibilité de résul­tats théo­riques dans les labo­ra­toires indus­triels :

Il y a aussi un biais en faveur de la publi­ca­tion de résul­tats posi­tifs, car il est plus facile d’a­voir des résul­tats posi­tifs publiés dans de bonnes revues. Il reste à voir s’il existe effec­ti­ve­ment des obs­tacles à la publi­ca­tion de résul­tats qui contre­disent les don­nées de revues à fort impact, ou l’o­pi­nion scien­ti­fique actuel­le­ment éta­blie dans un domaine donné, ce qui pour­rait inci­ter la lit­té­ra­ture à sou­te­nir une hypo­thèse même s’il existe de nom­breuses don­nées (non-publiées) argu­men­tant contre elle. […] Par consé­quent, les erreurs passent sou­vent inaper­çues.

3 – Les ouvrages

Source : N34

Les édi­teurs des ouvrages que je cite en réfé­rence — à l’ex­cep­tion ceux de Pignarre, Gøtzsche et Seguy — ont fait un tra­vail de mise en forme des manus­crits qui ne me paraît pas à la hau­teur de leurs conte­nus. Les titres du cata­logue de Souccar (« L’Horrible vérité… » etc.) ont fré­quem­ment une tona­lité com­plo­tiste qui séduit un lec­to­rat « on-nous-cache-tout » mais permet à des fai­seurs d’o­pi­nion de dis­cré­di­ter l’au­teur sans se donner la peine de lire ses livresN35… Au niveau édi­to­rial pro­pre­ment dit, les numé­ros de cha­pitres men­tion­nés dans la table des matières ont dis­paru des en-têtes, ren­dant aléa­toire le suivi des ren­vois. Mais sur­tout, les réfé­rences biblio­gra­phiques sont impré­cises. Chez Souccar, leurs appels sont même absents du corps du texte… Il est vrai qu’un docu­men­ta­liste peut recons­truire les entrées incom­plètes et les com­plé­ter par des liens ou des iden­ti­fiants pérennes — tra­vail de fourmi qui m’a pris plu­sieurs semaines. Une pareille négli­gence est inac­cep­table chez un auteur qui répond aux ques­tions sur son site par des argu­ments d’au­to­rité, trop sou­vent de manière éva­sive en ren­voyant les inter­nautes à la lec­ture de ses livres. 🙁

Les relec­teurs de Souccar et du Cherche Midi (s’ils existent) auraient dû convaincre leurs auteurs de ne pas se répandre en points d’ex­cla­ma­tion, phrases en majus­cules et affir­ma­tions péremp­toires qui déna­turent la teneur scien­ti­fique de leur démons­tra­tion. Je me sou­viens d’a­voir été rabroué par des cor­rec­teurs de Cambridge University Press pour avoir osé tenter de placer un point d’ex­cla­ma­tion dans un de leurs ouvrages (!)

Enfin, un auteur qui ins­truit à charge un procès contre la cor­rup­tion du sys­tème médi­cal (Even P, 2015B8, livre III p. 411–514) s’ex­pose à un examen sans com­plai­sance de ses propres liens d’in­té­rêt (Le Borgne C, 2015A57 ; Wikipedia, 2017C9).

Ces réserves de forme mises à part, la lec­ture est abor­dable au plus grand nombre, par­fois même agréable. Mais sur­tout, les argu­ments sont étayés par des sources fiables (une fois recons­ti­tuées, suivre les liens au bas de cette page) : articles de revues scien­ti­fiques à comité de lec­ture.

4 – Les statines sont-elles efficaces ?

Un aperçu his­to­rique très par­lant de la « bataille du cho­les­té­rol », de l’hy­po­thèse lipi­dique à l’in­ven­tion des sta­tines, a été publié par Dominique Dupagne (2013A33).

Toutes les sta­tines sont indé­nia­ble­ment effi­caces pour « faire bais­ser le cho­les­té­rol », plus pré­ci­sé­ment dimi­nuer la quan­tité de cho­les­té­rol trans­porté par les lipo­pro­téines de basse den­sité (LDLN36) cir­cu­lant dans le sang — cou­ram­ment dési­gnées comme le « mau­vais cho­les­té­rol » — sans modi­fier celle des lipo­pro­téines de haute den­sité (HDLN37) — le « bon cho­les­té­rol ». Les meilleures sta­tines sont celles qui affichent la plus forte baisse, pierre de touche de la com­pé­ti­tion entre fabri­cants.

Dans les essais cli­niques, cette dimi­nu­tion mesu­rable du LDL a un effet col­la­té­ral : elle permet de devi­ner qu’un sujet est dans le groupe traité ou le groupe pla­cebo, ce qui revient à contour­ner la pro­cé­dure de double aveugleN38. Aucun pro­to­cole expé­ri­men­tal ne per­met­tant d’é­vi­ter ce biais, nous ver­rons qu’il peut être exploité pour anti­ci­per les résul­tats de l’é­tude, sortir du groupe les « mau­vais sujets » en jouant sur les cri­tères d’é­va­lua­tion (end pointsN39), ou encore acti­ver une pro­cé­dure modi­fiant, en toute léga­lité, la date de fin de l’es­sai.

Revenons à la maî­trise des taux de cho­les­té­rolN4 : se traduit-elle auto­ma­ti­que­ment par une dimi­nu­tion du risque d’ac­ci­dent car­dio­vas­cu­laire et d’AVC ? J’ai men­tionné dans mon article Pourquoi diminuer le cholestérol ? que ce n’é­tait pas le cas d’une réduc­tion des taux pro­vo­quée par un régime ali­men­taire res­tric­tif. En effet, les amé­lio­ra­tions asso­ciées à cer­tains régimes ne sont pas cor­ré­lées au bilan lipi­diqueN40, mais plutôt à une mul­ti­tude d’autres fac­teurs qui vont de la consom­ma­tion accrue de fibres et d’anti­oxy­dantsN41 à une plus saine pro­por­tion des acides gras poly­in­sa­tu­résN42 oméga‑3/oméga‑6.

La for­ma­tion de plaque d’a­thé­ro­sclé­roseN43, cause prin­ci­pale de l’in­farc­tus du myo­cardeN44 et des AVC isché­miquesN3, serait plus le résul­tat de réac­tions à une dété­rio­ra­tion de l’endo­thé­liumN45 arté­riel que de la simple accu­mu­la­tion d’un cho­les­té­rolN4 en excès. Les méca­nismes de cette for­ma­tion sont com­plexes, mais ils sont décrits de manière com­pré­hen­sible dans quelques ouvrages en fran­çais (de Lorgeril M, 2011B4, p. 61–165 ; Even P, 2015B8, p. 91–134).

Loin du rôle de « déchet » qui lui avait été attri­bué lors de sa décou­verte dans la bile au XVIIIe siècle, le cho­les­té­rolN4 est une molé­cule struc­tu­rante indis­pen­sable aux mem­branes cel­lu­laires, [un] trans­por­teur san­guin et sto­ckeur cel­lu­laire des graisses, [le] pré­cur­seur de mul­tiples hor­mones et des acides biliaires (Even P, 2015B8, p. 112–113).

Des cen­taines d’é­tudes semblent pour­tant, à pre­mière lec­ture, jus­ti­fier l’u­ti­li­sa­tion des sta­tines. La doxa médi­cale pré­co­nise (en 2017) leur usage sys­té­ma­tique aussi bien en pré­ven­tion pri­maire — hyper­cho­les­té­ro­lé­mieN46 — que secon­daire des acci­dents car­dio­vas­cu­laires et des AVC. Les contes­ta­taires sont éti­que­tés comme des mar­gi­naux… Les lec­teurs anglo­phones peuvent lire dans le Journal of Controversies in Biomedical Research l’ar­gu­men­taire de De Lorgeril et Rabaeus (2016A27) sur la pré­ten­due effi­ca­cité et inno­cuité des sta­tines. Un des auteurs (de Lorgeril M, 2016A26) posait déjà la ques­tion sur son blog, chiffres à l’ap­pui : Où sont passés les 10 000 décès dus aux arrêts de sta­tines ? Kristensen ML et al. (2015A55) ont com­paré les durées de survie sur une période de 2 à 6 ans pour des patients sous sta­tines ou sans trai­te­ment, et montré que la dif­fé­rence serait seule­ment de 5 à 19 jours en pré­ven­tion pri­maire et 10 à 27 jours en pré­ven­tion secon­daire.

Il serait fas­ti­dieux de faire l’his­to­rique des contro­verses sur l’ef­fi­ca­cité de ces trai­te­ments. Leur cri­tique est plus ancienne que ne le laisse entendre l’ac­tua­lité récente. Dès 2004, l’ex­pert judi­ciaire Marc Girard avait soumis un rap­port « tirant à bou­lets rouges » sur le labo­ra­toire Bayer (Non signé, 2004A73) au sujet de la céri­vas­ta­tineN47 reti­rée du marché en 2001 en raison du taux élevé d’ef­fets secon­daires graves.

Des études biaisées

Un argu­men­taire adressé au lec­teur non-spécialiste est dis­po­nible dans plu­sieurs ouvrages de Michel de Lorgeril (2013B5 ; 2015B7) en com­plé­ment de nom­breux articles que ce cher­cheur a publiés dans la presse scien­ti­fique — par exemple, de Lorgeril M (2009A23). Une enquête minu­tieuse, sur le mode jour­na­lis­tique, de « 14 biais et fal­si­fi­ca­tions des essais cli­niques des sta­tines » se trouve dans le livre volu­mi­neux de Philippe Even (2015B8, p. 151–175). On lira avec inté­rêt (op.cit., p. 164–167) son exposé sur le flou des cri­tères d’é­va­lua­tionN39.

Premier biais signalé : la popu­la­tion cible des essais cli­niques devrait se situer dans la tranche d’âge (au delà de 70 ans) où sur­viennent la plu­part des mala­dies car­diaques. Selon Even P (2015B8, p. 111) :

Il fau­drait, pour mesu­rer exac­te­ment l’ef­fi­ca­cité des sta­tines, des essais por­tant sur des dizaines de mil­liers de malades, puisque les pour­cen­tages de ceux qui meurent sont très faibles, et pour­sui­vis dix à vingt ans entre 65 et 80 ans, puisque la plu­part des acci­dents se pro­duisent après 70 ans. Situation inso­luble pour des rai­sons de coût, de qua­lité de suivi et de temps, aucune firme ne pou­vant attendre quinze ans les résul­tats de trai­te­ments qui ne seraient plus pro­té­gés par des bre­vets à la fin des essais et qui, d’ailleurs, pour­raient voir surgir à tout moment des molé­cules plus effi­caces.

D’où la grande fai­blesse des essais ran­do­mi­sés et com­pa­ra­tifs sur les sta­tines. Tous n’ont été conduits que sur des périodes de temps de deux à sept ans, sur au mieux 2000 à 20 000 patients (en moyenne 7000), sur des sujets en moyenne de 59 ± 10 ans, pour­sui­vis jus­qu’à 64 ± 10 et inter­rom­pus bien avant l’âge moyen des com­pli­ca­tions car­diaques. Évaluer les sta­tines de 60 à 65 ans, c’est lancer la mouche où les truites ne sont pas. Clairement, ces essais cli­niques condam­nés d’a­vance sont menés pour ouvrir un marché, pas pour répondre à une véri­table ques­tion scien­ti­fique. Il s’agit de créer un buzz média­tique, pas de démon­trer quoi que ce soit. Du vent.

Il existe une dif­fé­rence notable entre les conclu­sions des essais cli­niques selon que leurs résul­tats ont été divul­gués avant ou après la mise en place de la nou­velle règle­men­ta­tion qui a suivi le scan­dale sani­taire du médi­ca­ment VioxxN48 en 2004. (Voir dis­cus­sion sur Bollapragada SS et al., 2007A10 et suivre les liens surB14). Quelques points essen­tiels :

    • Toute étude cli­nique doit être décla­rée aux auto­ri­tés com­pé­tentes avec des dates pré­cises de début et de fin, et ses résul­tats rendus publics dans les mois qui suivent la fin de l’é­tude (cf. ClinicalTrials​.govC5).
    • Les résul­tats d’un essai doivent être publiés, que l’hypo­thèse pri­maireN49 — l’ef­fi­ca­cité du trai­te­ment — ait été véri­fiée ou non. Cette recom­man­da­tion est loin d’être res­pec­tée en France, même en 2018, puisque la moitié des essais cli­niques des CHU ne sont pas publiésN50
    • Tous les auteurs doivent affi­cher dans la publi­ca­tion leurs liens d’in­té­rêt avec l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique.
Résultats com­pa­rés des essais cli­niques sur les sta­tines avant et après 2004 (mise en place de la nou­velle règle­men­ta­tion). Les flèches indiquent la réduc­tion (par­fois l’aug­men­ta­tion) abso­lue du risque d’ac­ci­dent car­dio­vas­cu­laire en fonc­tion de la dimi­nu­tion du LDL‑C pro­vo­quée par la sta­tine. Source : N51

Sur la figure ci-dessus, l’o­ri­gine de chaque flèche indique en abs­cisse le taux de LDL cal­culé et en ordon­née le risque absolu d’ac­ci­dent car­dio­vas­cu­laire des sujets du groupe pla­cebo, et l’ex­tré­mité de la flèche ceux du groupe traité. Les flèches sont toutes diri­gées vers la gauche, puisque la sta­tine dimi­nue le cho­les­té­rol dans tous les cas, et elles devraient aller vers le bas si l’ef­fet annoncé est véri­fié. En tenant compte d’un chan­ge­ment d’é­chelle ver­ti­cale qui accen­tue la dif­fé­rence, on voit que l’ef­fet est moins marqué pour les essais pos­té­rieurs à 2004, voire néga­tif (flèches mon­tantes) pour ASPEN, ILLUMINATE et ENHANCE.

La conclu­sion des auteurs d’ASPEN pour la pré­ven­tion des acci­dents car­dio­vas­cu­laires chez des sujets dia­bé­tiques vaut le détour (Knopp RH et al., 2006A54) :

Les réduc­tions des cri­tères finaux com­po­sites n’ont pas été sta­tis­ti­que­ment signi­fi­ca­tives. Ce résul­tat peut être lié à la concep­tion glo­bale de l’é­tude, aux types de sujets recru­tés, à la nature du cri­tère d’é­va­lua­tion prin­ci­pal et aux modi­fi­ca­tions de pro­to­cole requises en raison de la modi­fi­ca­tion des direc­tives de trai­te­ment. Pour ces rai­sons, les résul­tats de l’étude Atorvastatin sur la pré­ven­tion des effets coro­na­riens sur le dia­bète sucré non insulino-dépendant (ASPEN) n’ont pas confirmé l’avantage du trai­te­ment, mais n’empiètent pas sur la néces­sité pour la majo­rité des dia­bé­tiques de risque de mala­die coro­na­rienne de méri­ter un abais­se­ment du cho­les­té­rol LDL, confor­mé­ment aux objec­tifs actuel­le­ment recom­man­dés.

En clair, ne tenir aucun compte du résul­tat néga­tif de l’é­tude ! Son finan­ceur (Pfizer) peut être ras­suré…

Selon Chen T et al. (2019) qui ont ana­lysé 389 essais entre 2011 et 2015, le cri­tère prin­ci­pal de juge­ment d’un essai cli­nique ran­do­misé dif­fère dans au moins 30% des cas entre le pro­to­cole enre­gis­tré et la publi­ca­tion, et les essais dont le cri­tère prin­ci­pal de juge­ment a été modi­fié ont vu s’ac­croître de 16% en moyenne la taille du groupe de trai­te­ment. Cette aug­men­ta­tion de taille aug­mente les chances de vali­da­tion de l’es­sai.

Conflits d’intérêts

De manière signi­fi­ca­tive, les preuves de l’ef­fi­ca­cité d’un médi­ca­ment anti­cho­les­té­rol en pré­ven­tion d’ac­ci­dents car­dio­vas­cu­laires deviennent moins tan­gibles, par­fois inexis­tantes, lors­qu’il a fait l’ob­jet d’un essai cli­nique après 2004… Ce qui sug­gère, à divers degrés, un dys­fonc­tion­ne­ment dans les études anté­rieures à 2004, qui peut aller de biais de sélec­tion à la fal­si­fi­ca­tion de don­nées. Angell M (2008N31) pro­jette ce doute sur la recherche cli­nique en géné­ral, dont les sta­tines ne sont qu’une partie :

Compte tenu des conflits d’intérêts qui imprègnent la démarche de recherche cli­nique, il n’est pas sur­pre­nant d’apprendre qu’il existe des preuves solides du fait que les résul­tats de la recherche spon­so­ri­sée par les firmes sont favo­rables aux médi­ca­ments des com­man­di­taires. Cela s’explique d’une part par la non publi­ca­tion des résul­tats défa­vo­rables, et d’autre part par le fait que les résul­tats favo­rables font l’objet de publi­ca­tions répé­tées, sous forme à peine dif­fé­rente. Sans parler de la réécri­ture qui fait paraître sous un jour favo­rable même des résul­tats néga­tifs de la recherche sur un médi­ca­ment.

Les don­nées brutes n’é­tant pas acces­sibles, car pro­té­gées par le secret indus­triel, seule une ana­lyse appro­fon­die des articles permet d’en déce­ler les fal­si­fi­ca­tions. Parmi les plus citées pour légi­ti­mer la cor­ré­la­tion entre taux de cho­les­té­rol et mor­ta­lité par acci­dent coro­naire majeur, les publi­ca­tions du Clinical Trial Service Unit d’Oxford (CTSU) au Royaume-Uni (Baigent C et al., 2005A7, p. 1271 ; Prospective Studies Collaborators, 2007A82 et 2010A83) sont un cas typique de pré­sen­ta­tion « arran­gée » des don­nées décrypté par Even P (2015B8, p. 126–132) et par Goldstein MR et al. (2008A42).

Il n’est pas anodin de signa­ler que le CTSUN52 est financé à 95% par l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique, alors que les auteurs de ces études, qui en sont ses sala­riés, déclarent l’ab­sence de tout lien d’in­té­rêt avec cette indus­trie !

Sir Richard Thompson, pré­sident du Royal College of Physicians et huit autres col­lègues ont pro­testé dans une lettre ouverte (2014A102) :

Nous crai­gnons que le CTSU puisse être perçu comme ayant un conflit d’in­té­rêts majeur dans le domaine de la pré­ven­tion des mala­dies car­dio­vas­cu­laires et de la régu­la­tion des lipides, ce qui a un impact sur l’ob­jec­ti­vité perçue de l’Unité. […]

Les CTT font partie de l’Unité de ser­vice des essais cli­niques (CTSU) d’Oxford, qui a effec­tué de nom­breuses études très impor­tantes sur les sta­tines et d’autres agents de modi­fi­ca­tion des lipides avec le sou­tien des socié­tés phar­ma­ceu­tiques, et a reçu des cen­taines de mil­lions de fonds au fil des ans. Prenons pour exemple une seule de ces études : REVEAL, finan­cée par Merck Sharp & Dohme qui a déve­loppé l’ana­ce­tra­pib [N53]. Une sub­ven­tion de 96 mil­lions de livres Sterling a été accor­dée à l’Université d’Oxford pour le coût de cette étude de plu­sieurs mil­lions de dol­lars.

Nous crai­gnons que des conflits d’in­té­rêts finan­ciers et des biais com­mer­ciaux impor­tants aient cor­rompu la base de don­nées sur les sta­tines, ce qui a entraîné une sous-estimation de l’in­ci­dence des effets secon­daires des sta­tines.

Falsification

Courbes de mor­ta­lité toutes causes
Version 2008A89
Courbes de mor­ta­lité toutes causes
Version 2009A88

De Lorgeril M (2013B5, p. 210–211 ; 2012A24) cite comme exemple de fal­si­fi­ca­tion, cette fois à l’Université d’Harvard aux USA, deux publi­ca­tions sur l’é­tude JUPITERN54. Les courbes de mor­ta­lité géné­rale qui ont été sou­mises à la Food and Drug Administration (FDA) lors de la demande de mise sur le marché (Ridker PM et al., 2008A89) ne sont pas iden­tiques à celles publiées un an plus tard (Ridker PM, 2009A88) : une conver­gence au bout de quatre ans entre les courbes du pla­cebo et de la sta­tine (rosu­vas­ta­tine ou Crestor®N12) a été « rec­ti­fiée »…

Serait-ce parce que l’au­teur, confronté à des cri­tiques, avait besoin de « faits alter­na­tifs » pour convaincre son audi­toire ? La courbe ini­tiale démontre l’i­nef­fi­ca­cité de cette sta­tine sur le long terme (de Lorgeril M, 2013B5, p. 210–211).

Là où cer­tains ne voient que des contro­verses, d’autres affirment qu’il s’agit de fraudes volon­taires et on les accuse de polé­mi­quer… Dans d’autres domaines que la bio­mé­de­cine, des articles pré­sen­tant des don­nées déli­bé­ré­ment fal­si­fiées feraient l’ob­jet de rétrac­ta­tions, leurs auteurs ne pou­vant par la suite conti­nuer à exer­cer que sous l’ac­cou­tre­ment de zombie scien­tists (Schneider L, 2016A94). Faut-il en conclure que l’u­sage aca­dé­mique n’est pas le même pour ce qui touche au savoir médi­cal ? Et que ces mani­pu­la­tions de don­nées ne seraient en réa­lité que de « petites erreurs » com­mises par les vic­times d’une conspi­ra­tion « anti-science » ? C’est ce que laisse penser le blan­chi­ment de ces pra­tiques par leurs ins­ti­tu­tions de tutelle et leur grand élan d’in­di­gna­tion contre les lan­ceurs d’a­lertesN55. Voir à ce sujet la réponse, tout aussi indi­gnée mais docu­men­tée, de Leonid SchneiderN56.

Dans un article en libre accès, Ravnskov et col­lègues (2018A86) concluent ainsi leur ana­lyse cri­tique de trois revues à grande portée publiées par les avo­cats du trai­te­ment par sta­tines :

Notre recherche de fal­si­fi­ca­tion de l’hy­po­thèse du cho­les­té­rol confirme que celle-ci ne peut satis­faire à aucun des cri­tères de cau­sa­lité de Bradford Hill et que les conclu­sions des auteurs des trois revues s’ap­puient sur des sta­tis­tiques trom­peuses, l’ex­clu­sion des essais infruc­tueux et l’i­gno­rance de nom­breuses obser­va­tions contra­dic­toires.

Autres manipulations

Les mani­pu­la­tions de cher­cheurs sou­cieux de prou­ver l’ef­fi­ca­cité d’un médi­ca­ment (pour satis­faire leurs spon­sors) se pré­sentent sous de mul­tiples formes. Toujours dans JUPITERN54, l’in­ter­rup­tion de l’es­sai après un suivi moyen par patient de 1.9 ans au lieu des 4 ans ini­tia­le­ment prévus pose pro­blème, dans la mesure où il s’a­gis­sait d’é­va­luer un médi­ca­ment en pré­ven­tion pri­maire, autre­ment dit chez des patients sus­cep­tibles de l’u­ti­li­ser pen­dant plu­sieurs décen­nies.

Le motif réel de cette inter­rup­tion pour­rait être la sur­ve­nue de nom­breux dia­bètes de type 2N57 parmi les sujets trai­tés. En tout cas, elle rend inopé­rante toute véri­fi­ca­tion de l’hypo­thèse pri­maireN49 de l’é­tude. Après avoir mini­misé l’in­ci­dence des dia­bètes dans leur pre­mière publi­ca­tion (Ridker PM et al., 2008A89) — sous pré­texte qu’ils avaient seule­ment été « signa­lés » par les méde­cins trai­tants mais pas « vali­dés » en fin d’é­tude par le comité scien­ti­fique — les inves­ti­ga­teurs de JUPITER ont admis une aug­men­ta­tion du risque de 28% dans leur essai, mais en arguant que cela s’é­tait pro­duit sur une période de 5 ans — alors que l’ef­fet fut inter­rompu après moins de 2 ans… (de Lorgeril M, 2013B5, p. 213)

Trois autres essais du même Crestor®N12 : CORONA (Kjekshus J et al., 2007A52) et GISSI-HF (Tavazzi L et al., 2008A101) avec des patients âgés en insuf­fi­sance car­diaque, AURORA (Fellström BC et al., 2009A37) avec des insuf­fi­sants rénaux, ont éga­le­ment échoué à démon­trer l’ef­fi­ca­cité de cette sta­tine, cette fois en pré­ven­tion secon­daire (de Lorgeril M, 2013B5, p. 216–218). Pour GISSI-HF, les auteurs concluent par cette for­mule ellip­tique :

La rosu­vas­ta­tine [N12] à raison de 10 mg par jour n’a pas d’in­ci­dence sur les résul­tats cli­niques de patients souf­frant d’in­suf­fi­sance car­diaque chro­nique d’au­cune cause, pour qui le médi­ca­ment était sans danger (in whom the drug was safe).

Aucune statine n’a fait mieux

Ces résul­tats contre­disent la pensée domi­nante selon laquelle la dimi­nu­tion du cho­les­té­rol par admi­nis­tra­tion de sta­tines serait d’au­tant plus béné­fique que le risque d’in­farc­tus est plus élevé… De par sa plus grande effi­ca­cité dans la dimi­nu­tion du cho­les­té­rol, le Crestor® était la sta­tine la plus qua­li­fiée pour prou­ver cette théo­rie.

Comme le montre l’exemple ci-dessous extrait de l’é­tude OMS/MONICA (Dujardin JJ & Cambou JP, 2005A32), l’aug­men­ta­tion consi­dé­rable de la consom­ma­tion de sta­tines (+18.9% par an en moyenne) ne s’est pas tra­duite, en 10 ans, par une dimi­nu­tion sen­sible des évé­ne­ments coro­naires chez les hommes et femmes d’âge moyen.

Évolution com­pa­rée de la consom­ma­tion de sta­tines en France et des taux d’é­vé­ne­ments coro­naires chez l’homme et la femme âgés de 35 à 64 ans, à Lille, Strasbourg et Toulouse, les trois centres de l’é­tude OMS/MONICA. Source : A80

5 – Petits arrangements…

La plu­part des publi­ca­tions uti­li­sées aujourd’­hui pour jus­ti­fier l’u­ti­li­sa­tion de sta­tines sont des méta-analysesN58 por­tant sur une sélec­tion d’é­tudes. Par exemple, celle de Baigent C et al. (2005A7) porte sur 14 essais dont les auteurs recon­naissent qu’au­cun d’eux isolé n’é­tait assez concluant, ni au niveau des résul­tats, ni sur une caté­go­rie par­ti­cu­lière de par­ti­ci­pant. Une méta-analyse permet de faire un sau­pou­drage de don­nées en contour­nant les aléas des tirages au sortN59 — fon­de­ment de la méde­cine fac­tuelle — grâce à l’ex­trac­tion de sous-groupes de par­ti­ci­pants dans une série d’es­sais qui ont été au préa­lable sélec­tion­nés pour vali­der l’hy­po­thèse de départ (le fameux p < 0.05 des sta­tis­ti­ciens)… Dans la méta-analyse de Baigent C et al., les essais, tous anté­rieurs à 2005, pou­vaient aussi conte­nir des don­nées fal­si­fiées.

Il faut ajou­ter que qua­si­ment toutes les méta-analyses sont faus­sées par l’ex­trême hété­ro­gé­néité des popu­la­tions étu­diées et la grande varia­bi­lité de style de vie des patients, recru­tés dans à peu près tous les pays du monde occi­den­tal, en Amérique du Sud et au Japon, des bûche­rons de Carélie aux pêcheurs nor­vé­giens et aux par­le­men­taires de Washington et leurs épouses, dans des cen­taines de centres, par des inves­ti­ga­teurs allant de quelques dizaines à plus de 1500 selon les essais (Even P, 2015B8, p. 155–156).

Comment éliminer un concurrent…

Giovanni F.M. Strippoli & Jonathan C. Craig ont publié dans le New England Journal of Medicine un édi­to­rial au titre pro­vo­ca­teur : Le cré­pus­cule des sta­tines après AURORA ? (2009A99). Ils posent la ques­tion de l’ef­fi­ca­cité des sta­tines en pré­ven­tion des acci­dents car­dio­vas­cu­laires chez des patients insuf­fi­sants rénaux, mais leur souci pre­mier est en réa­lité de réha­bi­li­ter les sta­tines. Quitte à rem­pla­cer le Crestor® (du labo­ra­toire AstraZeneca) par la sim­vas­ta­tineN60 com­mer­cia­li­sée par leur spon­sor Merck Sharp & Dohme ? Nous allons voir com­ment ils s’y prennent…

Ils sug­gèrent en pre­mier que l’es­sai AURORA n’a­vait pas une puis­sance sta­tis­tique suf­fi­sante, mais leur argu­men­ta­tion s’ap­puie sur la méta-analyse de Baigent C et al. (2005A7) dont nous venons de sou­li­gner la fai­blesse.

JC Craig est en réa­lité l’au­teur prin­ci­pal de SHARP, un essai de plus grande enver­gure (à l’i­ni­tia­tive de Merck Sharp & Dohme) sur une popu­la­tion simi­laire rece­vant un trai­te­ment d’ézé­ti­mibeN61 com­bi­née avec de la sim­vas­ta­tineN60. La pre­mière publi­ca­tion sur cet essai (2010A96) se limite à rap­pe­ler l’hy­po­thèse pri­maire… L’année sui­vante (2011A8), ils affichent les résul­tats concluant à une dimi­nu­tion de 17% du risque de grave acci­dent car­dio­vas­cu­laire. Précision : il s’agit d’une dimi­nu­tion rela­tive (en réa­lité 16%) car le risque absolu est des­cendu de 13.4% dans le groupe pla­cebo à 11.3% dans le groupe traité. Par ailleurs, aucune inci­dence sur la mor­ta­lité géné­rale n’a été mesu­rée signi­fi­ca­ti­ve­ment. Dans la mesure où 50% des graves acci­dents car­dio­vas­cu­laires conduisent à un décès, on peut conclure à une plus grande mor­ta­lité des patients trai­tés attri­buable à d’autres causes — autre­ment dit, des effets indé­si­rables. Mais les auteurs se gardent de le men­tion­ner, un « oubli » fré­quent dans les études sur les effets des sta­tines. Est-il avan­ta­geux pour un patient d’é­vi­ter un acci­dent car­dio­vas­cu­laire mortel si c’est pour avoir un risque supé­rieur ou égal de mourir d’une autre affec­tion pro­vo­quée ou aggra­vée par le trai­te­ment ?

L’étude SHARP est cri­ti­quée par Berthold HK et al. (2011A9) qui sou­lignent que l’as­so­cia­tion d’é­zé­ti­mibe et de sim­vas­ta­tine ne pro­cure aucune infor­ma­tion sur l’ef­fet d’un des médi­ca­ments. L’essai ne démontre pas l’ef­fi­ca­cité de la sta­tine. Une approche scien­ti­fique rigou­reuse aurait exigé la sépa­ra­tion des patients en quatre groupes : un groupe ézé­ti­mibe, un groupe sim­vas­ta­tine, un groupe ézétimibe/simvastatine et un groupe pla­cebo. C’est seule­ment à cette condi­tion qu’on aurait pu conclure à la supé­rio­rité du trai­te­ment com­biné sur chaque médi­ca­ment isolé.

➡ Seul un lec­teur mal­in­ten­tionné pour­rait remar­quer que la sim­vas­ta­tine N60 était deve­nue un géné­rique alors que la com­bi­nai­son ézétimibe/simvastatine N62 était bre­ve­tée et com­mer­cia­li­sée par Merck Sharp & Dohme…

Dans une publi­ca­tion ulté­rieure (Palmer C et al., 2012A78) — de nou­veau une méta-analyse, cette fois sur 80 essais — JC Craig et ses col­lègues annoncent que le trai­te­ment par sta­tines serait sans effet sur des patients dya­li­sés ou ayant eu une greffe de rein, et concluent à une faible (bien que sta­tis­ti­que­ment signi­fi­ca­tive) réduc­tion de mor­ta­lité car­dio­vas­cu­laire et de mor­ta­lité glo­bale chez des patients en début d’in­suf­fi­sance rénale. Ils recon­naissent tou­te­fois que les effets indé­si­rables n’ont pas été éva­lués dans plus de la moitié des études.

Jouer avec les statistiques

Dans son article sur les « fal­si­fi­ca­tions » (fal­la­cies) de la méde­cine moderne, Miller DW (2015A67, p. 54) montre à quel point la pré­sen­ta­tion de résul­tats (exacts) peut en biai­ser l’in­ter­pré­ta­tion :

Pfizer, dans une publi­cité, pro­clame : « Le Lipitor réduit le risque de crise car­diaque de 36% », sur la base des résul­tats d’un grand essai ran­do­misé (ASCOT-LLA) [Sever P et al., 2004A95] dans lequel 10 305 per­sonnes ont été dési­gnées pour prendre du Lipitor ou un pla­cebo. L’essai a montré que 1.9% des per­sonnes pre­nant du Lipitor ont subi une crise car­diaque contre 3% du groupe pla­cebo.

En termes de réduc­tion du « risque rela­tif », le pour­cen­tage indi­qué par Pfizer dans l’an­nonce est cor­rect. (Il est cal­culé en sous­trayant 1.9 de 3 et en divi­sant la dif­fé­rence, 1.1, par 3, ce qui donne 36%.) Mais, de manière plus réa­liste, l’es­sai a montré que le Lipitor ne réduit le « risque absolu » d’a­voir une crise car­diaque que d’un minus­cule 1.1% (1.9% dans le groupe des sta­tines com­paré à 3% dans le groupe pla­cebo). Les enquê­teurs de l’es­sai sur les sta­tines mettent en exergue une réduc­tion du risque rela­tif (géné­ra­le­ment de 20 à 40% dans ces essais) plutôt que la faible réduc­tion du risque dans le monde réel (1–2% chez ceux qui prennent des sta­tines).

Les enquê­teurs affichent le risque rela­tif pour valo­ri­ser l’ef­fi­ca­cité des sta­tines. Par contre, ils rap­portent les effets indé­si­rables en termes de risque absolu, afin de mini­mi­ser leur ampleur. Par exemple, si 6% du groupe des sta­tines souffrent de dia­bète au cours d’un essai, com­pa­rés à 2% du groupe pla­cebo, ils diront que la prise de sta­tines aug­mente le risque d’ac­qué­rir le dia­bète de 4%, et non pas un risque rela­tif de 66% de subir cet effet indé­si­rable.

La dis­tinc­tion entre réduc­tion rela­tive et réduc­tion abso­lue permet de reca­drer les mes­sages de méde­cine pré­ven­tive adres­sés au public. Par exemple, il est plus encou­ra­geant — bien que stric­te­ment équi­valent — d’en­tendre dire que le dépis­tage du cancer colo­rec­tal dimi­nue de 20% le risque de mourir de cette mala­die, que d’ap­prendre qu’il réduit la mor­ta­lité « seule­ment » de 3% à 2.4%.

L’utilisation de la réduc­tion rela­tive de risque (RRR, Relative Risk Reduction) pour carac­té­ri­ser le béné­fice d’un trai­te­ment, et de la réduc­tion abso­lue de risque (ARR, Absolute Risk Reduction) pour carac­té­ri­ser (en les mini­mi­sant) ses effets indé­si­rables, est un biais sys­té­ma­tique des résu­més d’ar­ticles décri­vant les essais cli­niques de sta­tines, comme l’ont montré Diamond DM & Ravnskov U (2015N63). Ils ajoutent, en citant JUPITER (op.cit. p. 2) :

En outre, l’ARR de 0.41 point de pour­cen­tage était la com­bi­nai­son de crises car­diaques mor­telles et non fatales. On a peu prêté atten­tion au fait que plus de gens étaient morts d’une crise car­diaque dans le groupe de trai­te­ment. Même des cher­cheurs expé­ri­men­tés ont peut-être négligé cette consta­ta­tion parce que les chiffres n’é­taient pas expli­ci­te­ment men­tion­nés dans le rap­port. Il faut sous­traire le nombre de mala­dies coro­na­riennes non fatales du nombre de « n’im­porte quel infarc­tus du myo­carde » pour voir qu’il y avait 11 crises car­diaques fatales dans le groupe de trai­te­ment, et seule­ment 6 dans le groupe témoin.

Malgré les effets minus­cules de la rosu­vas­ta­tine rap­por­tés dans la publi­ca­tion, les résul­tats de JUPITER ont été pré­sen­tés dans les médias comme très impres­sion­nants. Dans un article du maga­zine Forbes, John Kastelein, co-auteur de l’é­tude, pro­cla­mait : « C’est spec­ta­cu­laire… Nous avons enfin des don­nées solides » mon­trant qu’une sta­tine pro­tège d’une pre­mière crise car­diaque.

L’utilité cli­nique (ou effi­cience) d’un médi­ca­ment dans une stra­té­gie de pré­ven­tion devrait en réa­lité être expri­mée par le NNT (Number Needed to TreatN64) qui repré­sente le nombre de patients à trai­ter pour éviter un acci­dent par an. Dans l’es­sai JUPITER, une ARR de 0.41% cor­res­pond donc à un NNT de 100 / 0.41 = 244 patients.

Philippe Even publie dans son ouvrage (2015B8, p. 179–201) les sta­tis­tiques recal­cu­lées de manière cohé­rente dans la méta-analyse de 26 essais cli­niques, afin de les com­pa­rer à celles publiées par le CTSU, qui servent de réfé­rence à toutes les recom­man­da­tions offi­cielles. Les publi­ca­tions des essais ne men­tionnent jamais le nombre de patients à trai­ter (NNT). Selon ses cal­culs, il serait de 100 à 1000 patients ou plus pour écar­ter un acci­dent par an, et en moyenne 330 (décès : 2000 en pré­ven­tion pri­maire, 350 en pré­ven­tion secon­daire ; AVC : 900 en PP, 2000 en PS ; acci­dent car­dio­vas­cu­laire majeur : 300 en PP, 150 en PS) (op.cit., p. 182). À raison de 500 à 700 euros de trai­te­ment par an pour chaque patient, on peut éva­luer le coût de cette pré­ven­tion en France…

Interruption d’un essai

Pour ce qui concerne l’es­sai cli­nique ASCOT-LLA (Sever P et al., 2004A95), l’in­ter­rup­tion de l’es­sai sous pré­texte que l’a­tor­vas­ta­tine avait prouvé son effi­ca­cité (après 3 ans au lieu de 5) sou­lève un grave pro­blème métho­do­lo­gique (Devroey D, 2003A30). Cette pra­tique est fré­quente. D’aucuns la com­parent à une course de che­vaux [dont on aurait] arrêté la course quand le favori des orga­ni­sa­teurs de la course est en tête de course et pas à la fin de la dis­tance totale à par­cou­rir (de Lorgeril M, 2013B5, p. 317)… Diminuer la durée de l’es­sai permet aussi de gagner du temps sur la période de vali­dité du brevet.

Nous avons vu que l’a­van­tage annoncé de 36% dans l’es­sai ASCOT-LLA cor­res­pon­dait en réa­lité à une réduc­tion abso­lue de risque (ARR) de 1.1%. De plus, dans cet essai, aucun béné­fice n’a­vait été observé chez les patients à haut risque d’ac­ci­dent car­dio­vas­cu­laire, y com­pris ceux qui avaient du dia­bète, de l’hy­per­tro­phie du ven­tri­cule gauche et une mala­die vas­cu­laire anté­rieure, ou pour les patients jus­qu’à 50 ans, ceux qui souf­fraient de dys­fonc­tion rénale ou qui pré­sen­taient un syn­drome méta­bo­lique. Aucun béné­fice non plus pour les femmes (Diamond DM & Ravnskov U, 2015A31 p. 3).

De Lorgeril M (2013B5, p. 317–321) ana­lyse les condi­tions de réa­li­sa­tion de Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) (Pedersen TR et al., 1994A79), l’es­sai cli­nique mul­ti­cen­trique (94 centres) le plus fré­quem­ment cité comme preuve « irré­fu­table » — mais jamais confir­mée dans 24 essais ulté­rieurs — de l’ef­fi­ca­cité de la sim­vas­ta­tineN60 en pré­ven­tion secon­daire : la mor­ta­lité car­dio­vas­cu­laire en 5 ans avait baissé de 9.3% à 6.1% et la mor­ta­lité glo­bale de 11.5% à 8.2% pour des patients dont les taux de cho­les­té­rol total étaient de 2.12 à 3.09 g/l (1993A71). Ici encore, l’es­sai a été inter­rompu avant la date prévue, et cela dans des condi­tions qui n’é­taient pas liées à une hypo­thèse pré-établie. De Lorgeril écrit (op.cit. p. 317) :

Cette façon de pro­cé­der est inac­cep­table. Le doute devient un soup­çon quand je lis sur Internet, sous la plume du prin­ci­pal inves­ti­ga­teur, que l’ar­rêt de l’es­sai fut décidé après qu’un nombre précis de décès avaient été atteints. Dans ce cas, les ana­lyses inter­mé­diaires com­pa­ra­tives étaient par­fai­te­ment inutiles. Cela sug­gère que ce nombre de décès (chif­fré [à 440] selon une pro­cé­dure incon­nue) aurait été décidé a pos­te­riori. Nous ne sau­rons jamais le fin mot de l’his­toire.

Poursuivant son ana­lyse (op.cit. p. 318), de Lorgeril évoque la pos­si­bi­lité que, plutôt qu’une réduc­tion de la mor­ta­lité dans le groupe traité, il ait eu sur­mor­ta­lité dans le groupe témoin :

Dans 4S on doit aussi envi­sa­ger l’hy­po­thèse que cer­tains centres avec sur­mor­ta­lité aient été sur­re­pré­sen­tés dans le groupe témoin. Cela n’est pas impos­sible car il y a des gra­dients de mor­ta­lité très impor­tants en Scandinavie. […] Si les centres recru­teurs à faible mor­ta­lité sont sur­re­pré­sen­tés dans le groupe traité, on obtient auto­ma­ti­que­ment moins de décès parmi les patients trai­tés sans que le médi­ca­ment n’y soit pour rien. L’asymétrie des centres d’in­ves­ti­ga­tion est un biais clas­sique en recherche cli­nique (on en a un exemple extra­or­di­naire avec l’es­sai ILLUMINATE) et pour s’en pré­mu­nir il est géné­ra­le­ment exigé de « stra­ti­fier » le tirage au sort en fonc­tion des centres recru­teurs de façon à ce que les nombres de patients trai­tés par le pla­cebo ou le médi­ca­ment soient abso­lu­ment équi­va­lents dans chaque centre recru­teur.

À noter que, le 19 mars 2010, la Food and Drugs Administration aux USA a décon­seillé l’u­ti­li­sa­tion à haute dose (80 mg) de la sim­vas­ta­tineN60 — qui fai­sait l’ob­jet de l’es­sai cli­nique 4S — en raison du risque trop élevé de déclen­che­ment de myo­pa­thies (2011B9). On peut aussi rap­pe­ler que la logis­tique et l’a­na­lyse sta­tis­tique de l’é­tude 4S étaient assu­rées par l’in­dus­triel Merck lour­de­ment impli­qué dix ans plus tard dans le procès du VioxxN48.

La recherche de consensus

La pres­sion du marché de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique est très forte, comme l’illustre entre autres cette ten­ta­tive de Novartis de récom­pen­ser finan­ciè­re­ment les études les plus « par­lantes » de ses pro­duits en car­dio­lo­gie : son comité inter­na­tio­nal de 11 car­dio­logues experts (world-class peer review panel) s’est auto-dissous par démis­sion de ses membres lorsque l’ab­sence d’é­thique a été dénon­cée publi­que­ment (Huston L, 2016A51).

Il n’est pas sur­pre­nant que les experts des groupes de tra­vail de socié­tés savantes char­gés de la rédac­tion de guides de bonnes pra­tiques, qui se contentent sou­vent de balayer un grand nombre de publi­ca­tions en ne lisant que leurs résu­més, par­viennent à un « consen­sus » en phase avec les « élé­ments de lan­gage » des indus­triels de la phar­ma­cie — avec les­quels beau­coup entre­tiennent des liens d’in­té­rêt. On com­prend encore mieux pour­quoi la plu­part des pra­ti­ciens de santé qui ne lisent aucune publi­ca­tion scien­ti­fique (à sup­po­ser qu’ils com­prennent l’an­glais) se résignent à appli­quer les recom­man­da­tions sans aucun regard cri­tique.

L’idée de fixer une « cible » de 1.0 g/l pour le cho­les­té­rol LDL chez les patients à faible risque car­dio­vas­cu­laire, ou 0.7 g/l chez ceux à très haut risque, ne repose pas sur une base scien­ti­fique, comme l’ont montré Hayward RA et al. (2006A47 ; 2012A46). La méta-analyse de Ravnskov, U et al. (2016A85) révèle même qu’au-delà de 60 ans, la mor­ta­lité serait en asso­cia­tion inverse avec le taux de LDL‑C.

François Pesty écri­vait sur le blog Voix médi­cales (2011A80) :

En pre­mier lieu, l’Afssaps elle-même rap­pelle dans l’argumentaire de ses recom­man­da­tions [Afssaps, 2005B1], que « les valeurs de la LDL-cholestérolémie (rete­nues comme objec­tifs thé­ra­peu­tiques) ne sont pas des valeurs expé­ri­men­tales défi­nies par des essais d’intervention ni par des ana­lyses coût-bénéfice. Elles ont été fixées consen­suel­le­ment (avis d’experts et recom­man­da­tions euro­péennes et inter­na­tio­nales actuelles) ». Or, les recom­man­da­tions basées sur des avis d’experts pré­sentent un niveau de preuve très infé­rieur à celles fon­dées sur des études cli­niques. Par ailleurs, l’appel à l’expertise pré­sente le risque de la mau­vaise ges­tion de conflits d’intérêts.

Angell M (2008N31) dévoile le des­sous des cartes :

On peut prendre pour exemple le groupe d’experts qui a recom­mandé de bais­ser dras­ti­que­ment les valeurs dites « nor­males » de la lipo­pro­téine à basse den­sité [LDL cho­les­té­rol] : il s’agit du National Cholesterol Education Program, spon­so­risé par les National Institutes of Health (NIH), avec le concours de l’American Heart Association et de l’American College of Cardiology. Il s’est avéré par la suite que 9 experts sur 10 avaient des liens finan­ciers avec les firmes qui com­mer­cia­lisent des sta­tines.

6 – Les statines sont-elles sans danger ?

Un essai cli­nique est sup­posé confir­mer ou infir­mer une hypo­thèse pri­maireN49 qui ne peut être que la pré­dic­tion de l’ef­fi­ca­cité d’un trai­te­ment médi­cal. Il serait contraire à l’é­thique (et à la loi) de conduire un essai visant à mesu­rer la toxi­cité d’un médi­ca­ment : on ne peut pas empoi­son­ner déli­bé­ré­ment des sujets, même consen­tants ! Il s’en­suit que la toxi­cité, les effets indé­si­rables des médi­ca­ments, ne sont connus qu’en marge d’es­sais mesu­rant leur effi­ca­cité, ou plus tard à partir de plaintes des patients auprès de leurs méde­cins pres­crip­teurs. Un dis­po­si­tif de phar­ma­co­vi­gi­lanceN65 a pour objet de faire remon­ter ces signa­le­ments aux auto­ri­tés com­pé­tentes qui les trans­mettent aux fabri­cants d’un médi­ca­ment, exi­geant le cas échéant son retrait du marché.

Exclusion de participants

Dans le cadre d’une étude cli­nique, les sujets « pré­dis­po­sés » à cer­tains effets indé­si­rables du médi­ca­ment sont extraits de l’é­tude avant le tirage au sort. En géné­ral, on ne peut pas en esti­mer la pro­por­tion puisque les don­nées cli­niques brutes res­tent inac­ces­sibles (secret indus­triel) même aux agences sani­taires. Sylvain Duval, du , écrit dans un com­men­taire de l’ar­ticle de Dupagne D (2013A33) :

Les patients rete­nus pour l’essai, qui déjà ne sont plus repré­sen­ta­tifs du tout d’un patient fran­çais, vont être re-sélectionnés, lors d’une période de “run in”. Cela permet de trier encore les fra­giles, les non-observants, les bons répon­deurs au médi­ca­ment.

La pro­por­tion de sujets « into­lé­rants » ainsi exclus de l’é­tude peut appro­cher les 20–30% : elle était de 26% dans l’é­tude British Heart Protection (HPS) sur la sim­vas­ta­tine (Diamond DM & Ravnskov U, 2015A31, p. 4)… Ce qui permet de com­prendre que les effets indé­si­rables des sta­tines ne sont en rien négli­geables, bien que déli­bé­ré­ment igno­rés ou sous-évalués. Sylvain Duval (2013A33) signale aussi un biais fré­quent sur les effets indé­si­rables :

Pour trom­per les méde­cins, le pro­to­cole va éta­blir des règles extrêmes : le moindre petit inci­dent sera uti­lisé pour une sortie de l’essai. Cela permet qu’il y ait presque autant d’effets secon­daires dans le groupe « trai­te­ment » que dans le groupe « pla­cebo » (ou contrôle).

Souvent même, comble de l’arnaque, on trouve même plus d’incidents dans le groupe « pla­cebo ».

Description inadéquate des symptômes

Un exposé sur la mesure inadé­quate des effets indé­si­rables est pré­senté par Philippe Even (2015B8, p. 235–239). Il signale entre autres, lors des essais cli­niques, une sur­veillance médi­cale insuf­fi­sante, sou­vent seule­ment par télé­phone, avec des visites seule­ment tous les six mois, un recen­se­ment des com­pli­ca­tions par ques­tion­naires écrits à cocher ou télé­pho­niques […] sans claire indi­ca­tion quan­ti­ta­tive des symp­tômes, et des défi­ni­tions dis­pa­rates de ces effets secon­daires ôtant toute valeur à la com­pa­rai­son de dif­fé­rents essais. La pro­cé­dure du double aveugle étant facile à contour­ner, comme nous l’a­vons vu — parce que le bilan lipi­dique permet de détec­ter les patients sous sta­tine — ces inco­hé­rences servent à avan­ta­ger les sujets trai­tés et inno­cen­ter le médi­ca­ment. Parfois même en comp­ta­bi­li­sant plus d’ef­fets indé­si­rables dans le groupe pla­cebo… Even jette un pavé dans la mare (op.cit., p. 239) :

On croit rêver ! 20 ou 30% de com­pli­ca­tions sont la moitié obli­geant à arrê­ter les trai­te­ments seraient aussi plus fré­quentes sous pla­cebo ! Qui peut y croire, sauf un car­dio­logue ?

Comment croire que 30% des hommes et des femmes croi­sés dans la rue souffrent de myla­gies, myo­pa­thies, troubles neu­ro­lo­giques, comme les patients sous pla­cebo des essais cli­niques, pour­tant sélec­tion­nés en reje­tant ceux qui s’en plaignent ?

Marc Girard (2013A40), sur le même sujet :

On met ce qu’on veut dans une base infor­ma­tique, depuis les morts rebap­ti­sés en « perdus de vue » (ce qui est effec­ti­ve­ment une façon de voir les choses…) aux effets indé­si­rables graves « impu­tables au pla­cebo » (mais oui !) : pour se recen­trer sur les sta­tines, que dire de ces patients (voire : de ces volon­taires sains) sub-claquants avec des CPK [N66] à 15 000 ou plus codées « élé­va­tion enzy­ma­tique », « dou­leurs mus­cu­laires », voire « trouble de la fonc­tion rénale » (ce qui est une autre façon de voir les choses) – bref de toutes ces mani­pu­la­tions qui per­mettent de conclure un déve­lop­pe­ment catas­tro­phique d’emblée en sou­te­nant sans rire (et sans faire rire les auto­ri­tés) qu’il y a eu MOINS de rhab­do­myo­lyses [N67] sous pro­duit actif que sous pla­cebo ?

Un repentir de courte durée…

Le direc­teur de l’é­tude HPS, sir Rory Collins, une som­mité en matière d’es­sais cli­niques sur les sta­tines, a reconnu en février 2015A11 que les experts avaient « négligé » d’é­tu­dier les effets indé­si­rables des sta­tines. Il admet­tait donc qu’il fau­drait repar­tir des don­nées brutes de tous les essais, et que le rap­port bénéfices/risques devrait être cor­rigé à la lumière de cette révi­sion.

Ce n’é­tait tou­te­fois qu’un vœu pieux… Un an plus tard, Collins publie dans The Lancet une méta-analyse cosi­gnée par 27 auteurs (2016A20) — dont la plu­part affichent des liens avec l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique. Cette ana­lyse vise à décré­di­bi­li­ser les études concluant à un rap­port bénéfices/risques défa­vo­rable des trai­te­ments par sta­tines. L’article a fait l’ob­jet de vives cri­tiques par un groupe d’ex­perts inter­na­tio­naux, parmi les­quels le car­dio­logue Aseem Malhotra (A65, voir l’ar­ticle Malhotra A et al., 2016A63).

Pas de suivi à long terme

Une autre dif­fi­culté pour l’é­va­lua­tion de la toxi­cité d’un médi­ca­ment réside dans la durée d’ex­po­si­tion. De Lorgeril M (2015B7, p. 68–69) écrit :

La durée moyenne d’un essai cli­nique est de 4 ou 5 ans. Si cette durée peut suf­fire pour mon­trer l’ef­fi­ca­cité (y com­pris tran­si­toire) d’un médi­ca­ment, elle est beau­coup trop brève pour faire appa­raître un dia­bète ou un cancer. Il ne faudra pas moins de 10 années, voire 20 ans, pour qu’une dif­fé­rence signi­fi­ca­tive appa­raisse entre le groupe traité et le groupe pla­cebo. […]

Seules l’épi­dé­mio­lo­gie d’ob­ser­va­tion [N68] et la phar­ma­co­vi­gi­lance [N65] per­mettent, après un cer­tain temps, de conclure qu’un médi­ca­ment a peu (ou pas) d’ef­fets toxiques.

De Lorgeril pour­suit (op.cit. p. 71–72) en expli­quant pour­quoi la toxi­cité des sta­tines fait l’ob­jet de vives contro­verses, notam­ment en ce qui concerne le risque de cancer. Le cho­les­té­rolN4 est un élé­ment indis­pen­sable à notre méta­bo­lisme :

[A]voir un cho­les­té­rol élevé … est asso­cié à une forme de pro­tec­tion contre dif­fé­rentes mala­dies. Or, après 2 ou 3 ans d’ex­po­si­tion à la sta­tine, on pro­clame que les sta­tines pro­tègent de nom­breuses mala­dies (du cancer par exemple). […]

Cette pro­tec­tion n’est qu’ap­pa­rente, ce que l’on mesure en réa­lité c’est la pro­tec­tion dont les per­sonnes béné­fi­cient grâce à des décen­nies pas­sées avec un cho­les­té­rol élevé.

Quelques années plus tard, la « pro­tec­tion » a dis­paru, selon de Lorgeril, et fina­le­ment, après 7, 8 ou 9 ans d’ex­po­si­tion à la sta­tine, l’ef­fet toxique de la sta­tine peut plei­ne­ment s’ex­pri­mer aux yeux des épi­dé­mio­lo­gistes (op.cit. p. 73).

Les mêmes pro­ces­sus et biais d’in­ter­pré­ta­tion s’ap­pliquent à des troubles cog­ni­tifs et des mala­dies neu­ro­dé­gé­né­ra­tives comme Alzheimer et Parkinson (op.cit. p. 138–140).

C’est normal à votre âge !

Les sta­tines étant le plus sou­vent pres­crites à des per­sonnes âgées, leurs effets indé­si­rables, notam­ment les dou­leurs mus­cu­laires (jus­qu’à 30% des cas) qui peuvent aller de simples myal­giesN69 à des ten­di­nitesN70 ou des dou­leurs arti­cu­laires, sont le plus sou­vent attri­buées à « l’âge ». Selon Even P (2015B8, p. 244) :

Ces com­pli­ca­tions sont pro­ba­ble­ment liées aux efforts de ten­sion des cel­lules mus­cu­laires, à la fra­gi­li­sa­tion de leurs mem­branes et à l’in­hi­bi­tion de la voie du méva­lo­nate [N71], avec pour consé­quence l’al­té­ra­tion de la syn­thèse de la créa­tine kinase [N66] et de l’ubi­qui­none [N72] et de la four­ni­ture d’éner­gie.

Leutner, M, et al. (2019A62), fai­sant appel à une approche Big Data pour ana­ly­ser les don­nées de santé de plus de 7,9 mil­lions d’Autrichiens de 2006 à 2007, ont montré qu’une dose quo­ti­dienne de plus de 20 mg de sta­tines aug­men­tait signi­fi­ca­ti­ve­ment l’in­ci­dence d’os­téo­po­rose, même après avoir ajusté d’autres fac­teurs, comme l’âge, le sur­poids et d’autres affec­tions pré­exis­tantes. (À moins de 10 mg la ten­dance était inverse.)

Quand le lien avec la pres­crip­tion de sta­tine est reconnu, suite à l’in­ter­rup­tion du trai­te­ment ou la dimi­nu­tion de son dosage, on accepte ces dou­leurs comme le prix à payer pour l’ef­fet mira­cu­leux de réduc­tion du risque d’ac­ci­dent car­dio­vas­cu­laire… Or de nom­breux cas de rhab­do­myo­lyse N67 (sévère nécrose des muscles se com­pli­quant fré­quem­ment d’in­suf­fi­sance rénale) sont rap­por­tés. Ils sont à l’o­ri­gine de décès pour la plu­part clas­sés parmi les décès causés par une insuf­fi­sance rénale aiguë (de Lorgeril M, 2015B7, p. 84).

De manière géné­rale, tout trai­te­ment entraî­nant des dou­leurs mus­cu­laires met en péril la mobi­lité du patient, indis­pen­sable à son main­tien en bonne santé. Cette perte d’au­to­no­mie est fré­quem­ment sous-estimée chez une per­sonne « car­diaque » car elle est attri­buée à son âge et son han­di­cap car­dio­vas­cu­laire plutôt qu’aux effets indé­si­rables du trai­te­ment « pro­tec­teur ». Or la Société euro­péenne de car­dio­lo­gie recon­naît une pré­va­lence de symp­tômes mus­cu­laires asso­ciés aux sta­tines éva­luée de 7% à 29% (Stroes ES et al., 2015A100).

La dimi­nu­tion de l’ac­ti­vité phy­sique entraîne une fonte mus­cu­laire — une sar­co­pé­nieN73 — qui accen­tue l’in­va­li­dité et pro­voque des chutes sou­vent fatales chez les per­sonnes âgées (voir mon article Vivre bien et longtemps).

Par manque d’exer­cice, la per­sonne peut souf­frir d’hy­per­ten­sion arté­rielle et de troubles du rythme, notam­ment la fibril­la­tion auri­cu­laireN74qui est une cause fré­quente d’acci­dent vas­cu­laire céré­bral N3 (op.cit. p. 90, 143–144).

Un article de Golomb BA & Evans MA (2008A43) passe en revue la lit­té­ra­ture sur les effets indé­si­rables des sta­tines, met­tant en évi­dence un méca­nisme mito­chon­drial [N75] dans ces effets :

Des preuves conver­gentes appuient une fon­da­tion mito­chon­driale pour les effets indé­si­rables mus­cu­laires asso­ciées aux sta­tines, et des consi­dé­ra­tions théo­riques et empi­riques sug­gèrent que la dys­fonc­tion mito­chon­driale peut éga­le­ment sous-tendre de nom­breux effets indé­si­rables non mus­cu­laires des sta­tines.

Les mito­chon­driesN75 sont des orga­nitesN76 que l’on trouve dans le cyto­plasmeN77 de toutes les cel­lules du corps, à l’ex­cep­tion des cel­lules san­guines (voir mon article Cancer - sources). Elles jouent un rôle vital de « pou­mons éner­gé­tiques » de nos cel­lules. Un effet indé­si­rable des sta­tines, encore peu docu­menté, est d’en accé­lé­rer le vieillis­se­ment.

Les mala­dies ocu­laires ne sont pas épar­gnées : dans l’é­tude de Leuschen J et al. (2013A61) por­tant sur 46 249 patients de 30 à 85 ans, la consom­ma­tion de sta­tines a aug­menté de 27% l’in­ci­dence de cata­ractesN78. Le cas de la dégé­né­res­cence macu­laire liée à l’âge (DMLAN79) reste ouvert, les conclu­sions des études étant diver­gentes (de Lorgeril M, 2015B7, p. 146–147).

Les effets se révé­lant tar­di­ve­ment peuvent être assi­mi­lés à une forme de démence sénile. Le député Claude Malhuret s’in­surge : « Le jour où toutes ces per­sonnes âgées qui consomment des sta­tines et autres som­ni­fères vont mourir d’un acci­dent médi­ca­men­teux, per­sonne ne va s’en occu­per ou bien même s’en sou­cier. Elles seront mortes de vieillesse, comme tout le monde ! » (Lefèvre S, 2016A58). Ce constat a été repris par les médias grand public, bien que de manière sélec­tive — et de facto favo­rable aux nou­veaux médi­ca­ments — car on l’a réduit à une agi­ta­tion de sur­face autour d’af­faires média­ti­sées. Une média­ti­sa­tion qui peut être à son tour sélec­tive, voire mani­pu­lée pour servir de leurre, comme le dénonce Marc Girard (2017A41) dans ses articles sur l’af­faire du Mediator. Au sujet des médi­ca­ments dan­ge­reux pour les per­sonnes âgées, Girard (2011A39) ajoute :

Au constat des innom­brables effets indé­si­rables pro­vo­qués par des thé­ra­peu­tiques d’intérêt plus qu’incertain, on s’empresse d’ajouter d’autres médi­ca­ments cen­sé­ment « cor­rec­teurs » et qui aggravent encore l’ensemble. […]

Pour un pro­fes­sion­nel de santé, il est utile de savoir que, le plus sou­vent, une « dépres­crip­tion » de sta­tine chez un patient en soin pal­lia­tif amé­liore la qua­lité du temps qui lui reste à vivre (Kutner JS et al., 2015A56), selon le score de McGill (Cohen SR et al., 1995A19).

Maladies neurodégénératives

La ques­tion du déclen­che­ment de neu­ro­pa­thiesN80 sous l’ef­fet des sta­tines reste ouverte (Lei Q et al., 2014A60) :

De plus en plus de preuves indiquent que les sta­tines peuvent avoir des effets néga­tifs poten­tiels sur les mala­dies asso­ciées au sys­tème ner­veux, y com­pris les myo­pa­thies, la neu­ro­pa­thie péri­phé­rique, l’hé­mor­ra­gie intra­cé­ré­brale (HIC) et d’autres mala­dies du sys­tème ner­veux cen­tral (défi­cience cog­ni­tive, dépres­sion, troubles du som­meil, cau­che­mars et maux de tête).

Fenêtre sur cour

Ce constat peut être étendu à des désordres cog­ni­tifs tels que la dépres­sion, le sui­cide ou l’agres­si­vité. Dans une méta-analyse, Muldoon MF et al. (1990A68) ont mesuré une aug­men­ta­tion signi­fi­ca­tive des décès par acci­dent, sui­cide ou actes vio­lents des per­sonnes trai­tées. Ils ont aussi observé le com­por­te­ment plus agres­sif de singes chez qui on avait dimi­nué le cho­les­té­rol.

L’étude rétros­pec­tive de Huang X et al. (2015A49) a montré que :

[…] l’ad­mi­nis­tra­tion de sta­tines était asso­ciée à une aug­men­ta­tion signi­fi­ca­tive du risque de mala­die de Parkinson (odd ratio = 2.39) [dans les 9 années] après ajus­te­ment sur le cho­les­té­rol global et autres fac­teurs de confu­sion. Réciproquement, un taux de cho­les­té­rol plus élevé était asso­cié à un moindre risque de mala­die de Parkinson après ajus­te­ment sur l’u­ti­li­sa­tion de sta­tines et autres fac­teurs de confu­sion. […] Ces don­nées contre­disent l’hy­po­thèse que les sta­tines pro­tè­ge­raient contre la mala­die de Parkinson.

D’autres exemples illus­trant des troubles des sys­tèmes ner­veux cen­tral et péri­phé­rique sont décrits par Diamond DM & Ravnskov U (2015A31, p. 6–7) ainsi que Graveline D (2015A44, p. 8–9). Malheureusement, ces désordres sont clas­sés dans de mul­tiples caté­go­ries, ce qui permet d’af­fi­cher pour chacun une faible pro­ba­bi­lité.

Zhou F et al. (2018A105) ont mesuré une asso­cia­tion inverse entre les niveaux de cho­les­té­rol LDL‑C ou de cho­les­té­rol total et l’in­ci­dence de démence chez 3836 per­sonnes âgées de plus de 50 ans. Autrement dit, la prise de sta­tines aug­men­te­rait le risque de démence sénile. Leur article cite de nom­breux tra­vaux concor­dant avec ce résul­tat.

Les myo­pa­thies sont l’ef­fet indé­si­rable le plus fré­quent chez les sujets trai­tés avec des sta­tines. Diamond DM & Ravnskov U écrivent (2015A31, p. 5–6) :

Cependant, dans presque tous les rap­ports des essais de sta­tine il est dit que les dété­rio­ra­tions de muscles se pro­duisent chez moins de 1% des sujets trai­tés. Pour atteindre ce chiffre, les auteurs n’ont enre­gis­tré que des lésions mus­cu­laires chez les patients pré­sen­tant une forte créa­tine kinase (CK) [N66], et une CK élevée est défi­nie comme une valeur 10 fois supé­rieure à la limite supé­rieure nor­male dans deux déter­mi­na­tions suc­ces­sives. Une ques­tion per­ti­nente est ce qui se passe après de nom­breuses années de trai­te­ment par sta­tine avec les muscles de per­sonnes dont la CK est « seule­ment » neuf fois plus élevée que la nor­male ? De plus, les per­sonnes atteintes de sta­tines peuvent avoir des pro­blèmes mus­cu­laires bien que leur CK soit nor­male […] et même les per­sonnes sous sta­tines sans symp­tômes peuvent avoir des signes micro­sco­piques de lésions mus­cu­laires.

Des obser­va­tions sur les effets indé­si­rables des sta­tines sont col­lec­tées sur un site de l’Université de CalifornieC8 construit dans le pro­lon­ge­ment de l’é­tude ran­do­mi­sée Statin Effects Study sur la popu­la­tion de San Diego, avec le sou­tien finan­cier du National Institute of Health.

Les points essen­tiels et réfé­rences impor­tantes sur ce sujet ont été résu­més par Donald W Miller (2015A67) dans le Journal of American Physicians and Surgeons et en fran­çais par Sylvain Duval sur le site du Formindep (2015A35).

La pomme et le médecin…

Source : N81

Des études ran­do­mi­séesN38 menées avec rigueur ont conduit à des com­pa­rai­sons amu­santes (citées dans Even P, 2015B8, p. 147) entre l’ef­fi­ca­cité des sta­tines et celles d’in­gré­dients ordi­naires d’un mode de vie sain : boire quelques verres d’eau ou manger une pomme. Briggs ADM et al. (2013A12) concluent par exemple, avec un sens bri­tan­nique de l’hu­mour au second degré :

Nous esti­mons que 5,2 mil­lions de per­sonnes sont admis­sibles au trai­te­ment par sta­tine au Royaume-Uni, avec un sup­plé­ment de 17,6 mil­lions de per­sonnes qui serait offert si elle était recom­man­dée comme mesure de pré­ven­tion pri­maire pour tous les adultes de plus de 50 ans. Plus d’a­dultes se tra­dui­rait par une réduc­tion du nombre annuel de décès vas­cu­laires de 9400 (inter­valle de confiance à 95% de 7000 à 12 500).

Le tableau 2 montre le régime quo­ti­dien de base et le régime ali­men­taire après l’in­clu­sion d’une pomme par jour (en sup­po­sant que la consom­ma­tion de calo­ries ne soit pas modi­fiée). En appli­quant ce régime à […] 70% des 22 mil­lions de per­sonnes au Royaume-Uni âgées de plus de 50 ans, nous esti­mons le nombre annuel de décès vas­cu­laires évités ou retar­dés à 8500 (inter­valle de confiance à 95% de 6200 à 10 800). On pré­voit que la pres­crip­tion de sta­tines chez les per­sonnes de plus de 50 ans entraîne 1200 cas de myo­pa­thie en excès, 200 cas de rhab­do­myo­lyse [N67] et 12 300 diag­nos­tics de dia­bète sucré [N57]. Le coût total du trai­te­ment par sta­tines à partir du médi­ca­ment seul est estimé à 180 mil­lions de livres (217 mil­lions d’eu­ros, 295 mil­lions de dol­lars) contre 260 mil­lions de livres pour les pommes.

Les effets indé­si­rables (myo­pa­thie etc.) des sta­tines comp­ta­bi­li­sés de manière for­tuite ne sont donc que le « ver dans le fruit »… À médi­ter avec cette conclu­sion de Philippe Even (2015B8, p. 234) :

Leurs effets néga­tifs sont presque aussi peu visibles que les effets posi­tifs qu’on leur prête. Pas de molé­cule dont il soit aussi dif­fi­cile d’é­ta­blir le rap­port bénéfice-risque. Surtout quand on ne sou­haite pas le faire.

La balle est dans le camp des méde­cins géné­ra­listes qui suivent les patients sous trai­te­ment et qui les connaissent, eux, leur envi­ron­ne­ment et leur his­toire. Rien à attendre des car­dio­logues et des méde­cins hospitalo-universitaires. Seuls des géné­ra­listes, infor­més des risques, pour­ront poser les ques­tions et y répondre. C’est de l’in­te­rac­tion d’un patient avec son envi­ron­ne­ment phy­sique, mental et affec­tif qu’il s’agit. Ce ne sont pas les RCT [essais ran­do­mi­sés contrô­lés] ni les hôpi­taux qui y répon­dront. Il y a un bel avenir pour la recherche cli­nique des géné­ra­listes. À eux de le saisir, dans l’in­té­rêt de leurs malades, à l’i­mage de la thèse récente de Fr. Stambach, diri­gée par Ph. Nicot sur les dia­bètes [N57] induits par les sta­tines [2014A98]. Un exemple pour tous. En par­ti­cu­lier pour les dia­bé­to­logues, tel le Pr Grimaldi, et pour la HAS.

7 – Statines et diabète

Dans l’é­tude JUPITER citée plus haut, l’ef­fet dia­bé­to­gène de la rosu­vas­ta­tine (Crestor®N12) a été mis en évi­dence avec une telle inten­sité qu’il pour­rait être la véri­table raison de l’in­ter­rup­tion anti­ci­pée de l’es­sai cli­nique. Nous avons vu que Cederberg H et al. (2015A15) avaient évalué à 46% l’aug­men­ta­tion rela­tive de nou­veaux dia­bètes de type 2N57 avec d’autres sta­tines. Cette aug­men­ta­tion a été de 87% dans l’é­tude rétros­pec­tive TRICARE sur 25 970 jeunes mili­taires amé­ri­cains, qui signale par ailleurs 2.5 fois plus de com­pli­ca­tions (Mansi I et al., 2015A64). La thèse de Frédérick Stambach (2014A98) est consa­crée aux effets dia­bé­to­gènes des sta­tines. Il écrit dans sa conclu­sion :

À notre connais­sance il n’y a eu aucune infor­ma­tion déli­vrée aux pro­fes­sion­nels de santé au sujet de ce nouvel effet indé­si­rable, de la part des auto­ri­tés sani­taires fran­çaises. […] La décou­verte de cet effet secon­daire après 25 ans de com­mer­cia­li­sa­tion (alors qu’il s’agit des molé­cules les plus ven­dues au monde), à partir de don­nées qui n’avaient pas été publiées, inter­roge sur de poten­tiels conflits d’intérêts, et rap­pelle la néces­sité d’avoir accès à toutes les don­nées brutes. […] Une actua­li­sa­tion com­plète de l’information dis­po­nible pour les pro­fes­sion­nels de santé et les patients serait néces­saire.

➡ Si votre méde­cin trai­tant ne lit pas l’an­glais, signalez-lui pour com­men­cer la thèse de Stambach (2014A98)

Il est édi­fiant d’é­nu­mé­rer les euphé­mismes dans une recom­man­da­tion de l’Agence natio­nale de sécu­rité du médi­ca­ment (ANSM, 2014A2) qui évoque sans la nommer une asso­cia­tion entre la prise de sta­tines et le déclen­che­ment d’un dia­bèteN57 :

Certaines don­nées sug­gèrent que les sta­tines en tant que classe phar­ma­co­lo­gique, aug­men­te­raient la gly­cé­mie. Chez cer­tains patients à risque élevé de sur­ve­nue d’un dia­bète, les sta­tines peuvent entraî­ner une hyper­gly­cé­mie néces­si­tant l’instauration d’un trai­te­ment anti­dia­bé­tique.

Cet argu­ment est repro­duit à l’i­den­tique par Jean-Luc Harousseau, pré­sident de la Haute auto­rité de santé, dans une com­mu­ni­ca­tion que Philippe Even (2015B8, p. 261) qua­li­fie d’ « aussi jésuite que cour­te­li­nesque ».

En 2012, les agences euro­péennes et amé­ri­caines du médi­ca­ment ont reconnu un effet dia­bé­to­gène des sta­tines et ordonné aux fabri­cants de l’ins­crire dans la liste des effets indé­si­rables de ces médi­ca­ments, injonc­tion sans effet à ce jour (sep­tembre 2017)…

L’épidémie de dia­bète de type 2N57 qui sévit dans les pays indus­tria­li­sés pour­rait donc être en partie accen­tuée par la pres­crip­tion sys­té­ma­tique de sta­tines. N’oublions pas que le dia­bète est un fac­teur de risque de patho­lo­gies rénales et ocu­laires (prin­ci­pale cause de cécité) ainsi que de cancer. De plus, on com­mence à voir appa­raître dans les études épi­dé­mio­lo­giques de popu­la­tions trai­tées par sta­tines d’autres patho­lo­gies favo­ri­sées par le dia­bète : les dépres­sions, les patho­lo­gies osseuses et les déclins cog­ni­tifs du vieillis­se­ment, voire les états démen­tiels (de Lorgeril M, 2015B7, p. 109).

En dépit de ces constats, de nom­breux dia­bé­to­logues — à l’ins­tar de l’ANSMN82 en France — conti­nuent à pos­tu­ler que les sta­tines seraient « pro­tec­trices » du dia­bète de type 2N57, s’ap­puyant entre autres sur l’é­tude mul­ti­fac­to­rielle STENO‑2 de Gæde P et al. (2003A45) qui cou­vrait seule­ment 160 sujets sur de mul­tiples stra­té­gies pré­ven­tives, parmi les­quels l’ar­rêt du tabac, la pra­tique d’exer­cice et des conseils nutri­tion­nels…

Les sta­tines sont aussi res­pon­sables de syn­dromes pré­dia­bé­tiques comme l’insu­li­no­ré­sis­tanceN83 (de Lorgeril M, 2015B7, p. 108), ainsi que d’hypo­go­na­dismeN84 (défi­cit en tes­to­sté­roneN85) à la source de troubles de l’é­rec­tion et de chute de libido chez les hommes mais aussi chez les femmes (op.cit., p. 117–118). En dimi­nuant le cho­les­té­rol, elles peuvent aggra­ver une carence en vita­mine D, avec pour consé­quence une aug­men­ta­tion des fac­teurs de risques de nom­breuses mala­dies chro­niques (voir mon article Vitamine D).

Okuyama H et al. (2015A76) exposent les méca­nismes phar­ma­co­lo­giques qui, de leur point de vue, expliquent l’é­chec des sta­tines en matière de pré­ven­tion d’ac­ci­dents car­dio­vas­cu­laires :

Contrairement à la croyance actuelle que la réduc­tion du cho­les­té­rol avec les sta­tines dimi­nue l’athé­ro­sclé­rose [N43], nous pré­sen­tons une pers­pec­tive que les sta­tines peuvent pro­vo­quer la cal­ci­fi­ca­tion des artères coro­naires et agir comme des toxines mito­chon­driales [N75] qui altèrent la fonc­tion mus­cu­laire dans le cœur et les vais­seaux san­guins par l’é­pui­se­ment de la coen­zyme Q10 [N86] et du Hème A [N87], per­tur­bant la pro­duc­tion d’ATP [N88]. Les sta­tines inhibent la syn­thèse de la vita­mine K2 [N89], le cofac­teur de l’ac­ti­va­tion de la Gla-protéine [N90] matri­cielle qui à son tour pro­tège les artères de la cal­ci­fi­ca­tion. Les sta­tines inhibent la bio­syn­thèse des pro­téines conte­nant du sélé­nium, dont la glu­ta­thion per­oxy­dase [N91] qui sert à sup­pri­mer le stress per­oxy­da­tif [N92]. Une alté­ra­tion de la bio­syn­thèse de la sélé­no­pro­téine [N93] peut être un fac­teur d’in­suf­fi­sance car­diaque conges­tive, rap­pe­lant les car­dio­myo­pa­thies [N94] dila­tées obser­vées avec une carence en sélé­nium. Ainsi, l’é­pi­dé­mie d’in­suf­fi­sance car­diaque et d’a­thé­ro­sclé­rose qui sévit dans le monde moderne peut para­doxa­le­ment être aggra­vée par l’u­ti­li­sa­tion géné­ra­li­sée des sta­tines. Nous pro­po­sons que les lignes direc­trices actuelles sur le trai­te­ment par sta­tines soient rééva­luées de façon cri­tique.

8 – Les statines protègent-elles du cancer ?

La détec­tion directe d’un effet can­cé­ri­gène (ou pro­tec­teur) des sta­tines en expé­ri­men­ta­tion humaine exi­ge­rait un suivi sur plu­sieurs décen­nies qui n’est pas com­pa­tible avec des études cli­niques menées sur 3 à 5 ans. Toutefois, l’a­na­lyse minu­tieuse des taux de mor­ta­lité par cancer dans cer­tains essais cli­niques de sta­tines révèle une aug­men­ta­tion dans le groupe d’in­ter­ven­tion (par rap­port au groupe pla­cebo) sug­gé­rant que ces patients ont pu être vic­times de la pro­gres­sion d’une tumeur « dor­mante », sans mani­fes­ta­tion cli­nique déce­lée avant l’es­sai.

Les pages 165 à 184 de l’ou­vrage de Michel de Lorgeril (2015B7) révèlent les ten­ta­tives infruc­tueuses de réha­bi­li­ta­tion des médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol (sta­tines et ézé­ti­mibe) dans des méta-analyses qui fal­si­fient l’in­ter­pré­ta­tion des résul­tats des études citées. Nous avons déjà cité l’es­sai SHARP (2010A96 et 2011A8) com­bi­nant l’é­zé­ti­mibe et la sim­vas­ta­tine. Comparés avec SEAS et IMPROVE-IT dans l’es­poir de réha­bi­li­ter l’é­zé­ti­mibe, les chiffres des trois essais signalent néan­moins une aug­men­ta­tion de la mor­ta­lité par cancer, en moins de 3 ans, chez les patients trai­tés (de Lorgeril M, 2015B7, p. 170).

Quatre autres exemples d’es­sais cli­niques de sta­tines affi­chant dans leurs résul­tats une plus grande inci­dence de can­cers chez les sujets trai­tés sont ana­ly­sés dans Diamond DM & Ravnskov U (2015A31, p. 4–5) : CARE, PROSPER, HPS, SEAS.

Au début des années 2000, des études affir­maient que « les sta­tines dimi­nuent le risque de cancer » (jus­qu’à 50% pour le cancer colo­rec­tal), mais l’im­pos­si­bi­lité de repro­duire cet effet a fait dire par la suite (tou­jours sur la base de méta-analyses) que « les sta­tines n’ont pas d’ef­fet sur le risque de cancer » (de Lorgeril M, 2015B7, p. 172 ; Coogan PF et al. 2002A21). L’étude obser­va­tion­nelle de Nielsen SF et al. (2012A70) por­tant sur la popu­la­tion du Danemark concluait à une légère asso­cia­tion néga­tive entre la prise de sta­tines et l’in­ci­dence de cancer, mais Klop C et al. (2013A53) ont objecté :

Nielsen et ses col­la­bo­ra­teurs ont rap­porté que, dans le cadre d’une étude obser­va­tion­nelle, l’utilisation de sta­tines chez des patients danois atteints de cancer était cor­ré­lée à une réduc­tion de la mor­ta­lité liée au cancer. Cependant, une méta-analyse récente de 22 essais contrô­lés ran­do­mi­sés et bien conduits, por­tant sur 66 582 patients ayant reçu des sta­tines et 66 604 ayant reçu un pla­cebo, a montré que le trai­te­ment par la sta­tine pen­dant 5 ans n’a­vait aucun effet sur le risque de décès par cancer (risque rela­tif, 1.00 ; inter­valle de confiance à 95%, 0.93 à 1.08). Les études obser­va­tion­nelles montrent éton­nam­ment sou­vent que les sta­tines ont des effets béné­fiques sur divers effets sur la santé, contrai­re­ment aux essais ran­do­mi­sés et contrô­lés. De tels écarts entre les études d’ob­ser­va­tion et les essais contrô­lés ran­do­mi­sés ont éga­le­ment été obser­vés pour les études sur les frac­tures et la pneu­mo­nie. Les biais obser­vés par les uti­li­sa­teurs en bonne santé dans les études d’ob­ser­va­tion peuvent expli­quer cette dif­fé­rence. Une enquête menée auprès de méde­cins géné­ra­listes bri­tan­niques a montré qu’ils sous-prescrivent sélec­ti­ve­ment les sta­tines aux fumeurs, en raison de leur mode de vie mal­sain. Le taba­gisme est un fac­teur de risque impor­tant de frac­ture, de pneu­mo­nie et de décès lié au cancer. Cela peut avoir conduit à une asso­cia­tion inverse entre l’u­ti­li­sa­tion de sta­tines et le risque de décès lié au cancer dans l’é­tude obser­va­tion­nelle de Nielsen et ses col­lègues. L’absence d’ef­fet dose-réponse dans leur étude conforte cette hypo­thèse.

Des essais cli­niques conti­nuent par contre à signa­ler une aug­men­ta­tion de la mor­ta­lité par cancer (de Lorgeril M, 2015B7, p. 174) :

Le pre­mier essai tes­tant une sta­tine (la pra­vas­ta­tine) et qui ait révélé son effet can­cé­ri­gène est l’es­sai CARE. Il y eut plus de can­cers du sein [4%] dans le groupe traité avec la sta­tine. Les inves­ti­ga­teurs pré­ten­dirent que c’é­tait un effet du hasard et que d’ailleurs d’autres essais en cours (avec la même sta­tine) n’é­met­taient pas le même signal. Les autres essais en cours avaient inclus très peu de femmes et n’a­vaient donc aucune chance de détec­ter un « signal cancer » du sein ! La ficelle est si grosse qu’on se demande com­ment la com­mu­nauté médi­cale a pu avaler de telles cou­leuvres…

[…] Depuis CARE, une femme ayant eu un cancer du sein ne sera jamais recru­tée dans un essai cli­nique tes­tant des médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol ; même si elle est consi­dé­rée guérie.

Incidence des can­cers en fonc­tion du taux de cho­les­té­rol LDL‑C
Source : Alsheikh-Ali, AA et al. (2008A4)

La méta-analyse de Alsheikh-Ali AA et al. (2008A4) mérite une atten­tion par­ti­cu­lière pour son inter­pré­ta­tion des résul­tats (voir figure ci-contre). J’emprunte quelques com­men­taires à de Lorgeril M (2015B7, p. 177–179).

Les cher­cheurs ont affi­ché la rela­tion entre le taux de lipo­pro­téines LDL‑C (le « mau­vais » cho­les­té­rol) et l’in­ci­dence de can­cers dans 15 essais cli­niques de sta­tines. Les aires des cercles cor­res­pondent aux nombres de par­ti­ci­pants et reflètent donc l’im­por­tance rela­tive de chaque essai. Les résul­tats pour les patients sous sta­tine sont affi­chés en noir, et ceux des groupes pla­cebo en rouge. Il est clair que, dans les deux cas, un plus grand taux de LDL‑C cor­res­pond à une moindre inci­dence de can­cers — autre­ment dit, le « mau­vais cho­les­té­rol » est pro­tec­teur du cancer, que l’on soit ou non sous sta­tine, ce qui est maté­ria­lisé en moyenne par l’in­cli­nai­son des droites noire et rouge. Mais les auteurs rai­sonnent dif­fé­rem­ment : puisque la courbe du groupe sta­tine (en noir) n’est pas dépla­cée vers le haut par rap­port à celle du groupe pla­cebo (en rouge), ils se contentent d’é­crire que les sta­tines « n’aug­mentent pas le risque de cancer »…

Chacun voit midi à sa porte ! Car l’ef­fet can­cé­ri­gène n’a­vait qua­si­ment aucune chance d’être mesuré dans des études cli­niques conduites sur 0.9 à 6.1 années (A4, p. 1143). Dans une ver­sion anté­rieure de cette ana­lyse (2007A3), les auteurs avaient eu le cou­rage de conclure que les béné­fices car­dio­vas­cu­laires de l’a­bais­se­ment du taux de LDL‑C [par des sta­tines] sont en partie annu­lés par l’aug­men­ta­tion de risque de cancer.

L’effet can­cé­ri­gène des trai­te­ments visant à abais­ser le cho­les­té­rol appa­raît clai­re­ment, et de manière inquié­tante, dans les études récentes cor­res­pon­dant à une expo­si­tion aux sta­tines pen­dant plus d’une dizaine d’an­nées. De Lorgeril M (2015B7, p. 181–183) cite les publi­ca­tions de McDougall JA et al. (2013A66) pour deux formes de cancer du sein, Nordström T et al. (2015A74) pour le cancer (grave) de la pros­tate, et Hung SH et al. (2014A50) pour le cancer de la thy­roïde (chez les femmes seule­ment). Sur une période de dix ans, le risque de cancer du sein est presque doublé, celui de grave cancer de la pros­tate aug­menté de 25% en cinq ans, et celui de cancer de la thy­roïde chez les femmes de 43%.

9 – Effets pléiotropes des statines

Effet pléio­trope d’un médi­ca­ment : qui se mani­feste indé­pen­dam­ment de son prin­ci­pal effet.

Les recom­man­da­tions récentes de l’American Heart Association (2013C2) pré­co­nisent de ne plus tenir compte des taux de cho­les­té­rol pour la pres­crip­tion de sta­tines ; elle devrait se faire au cas par cas, cer­taines sta­tines cor­res­pon­dant mieux à cer­tains pro­fils cli­niques :

Pour les patients pre­nant des sta­tines, les recom­man­da­tions disent qu’ils n’ont plus besoin de cibler leur cho­les­té­rol LDL vers un taux spé­ci­fique — une dif­fé­rence impor­tante avec la façon dont les méde­cins ont traité le cho­les­té­rol pen­dant des années. Alors que la recherche montre clai­re­ment que l’a­bais­se­ment des LDL dimi­nue le risque de crise car­diaque et d’ac­ci­dent vas­cu­laire céré­bral, il n’y a aucune preuve pour sou­te­nir qu’une valeur de cible est la meilleure.

Le mes­sage impli­cite est que les sta­tines exer­ce­raient un effet pro­tec­teur des mala­dies car­dio­vas­cu­laires quelle que soit la dimi­nu­tion du LDL. On parle donc ici d’effets pléio­tropes.

On recon­naît ainsi aux sta­tines un effet anti-inflammatoire, invo­quant une expli­ca­tion par­ti­cu­lière du méca­nisme de l’a­thé­ro­sclé­rose. Miller DW (2015A67, p. 55) écrit à ce sujet :

Russell a démon­tré que l’athé­ro­sclé­rose [N43] est un pro­ces­sus inflam­ma­toire chro­nique et fibro­pro­li­fé­ra­tif, qui n’est pas fon­da­men­ta­le­ment dif­fé­rent de celui qu’on retrouve dans la cir­rhose, l’ar­thrite rhu­ma­toïde et la pan­créa­tite chro­nique. Le faible béné­fice conféré par les sta­tines en termes de mala­die car­dio­vas­cu­laire athé­ro­sclé­ro­tique est dû à leurs effets anti-inflammatoires non hypo­li­pi­dé­miants. Parmi ceux-ci, on retrouve en par­ti­cu­lier leur capa­cité à sup­pri­mer le fac­teur nucléaire kappa B (NF-κBN95), un fac­teur de trans­crip­tion consis­tant à inten­si­fier la réponse inflam­ma­toire.

Rohilla A et al. dési­gnent les effets pléio­tropes comme un bou­le­vard pour la car­dio­pro­tec­tion en citant un grand nombre de tra­vaux (2016A91)… Un pro­blème majeur est que ces études mettent en exergue des effets mar­gi­naux de pro­tec­tion sans véri­fier l’in­ci­dence sur l’es­pé­rance de vie des patients, ce qui était le plus attendu en matière de car­dio­pro­tec­tion. Elles tiennent en effet pour acquis que les sta­tines sont effi­caces pour dimi­nuer la mor­ta­lité géné­rale. D’autre part, nous l’a­vons vu, elles font l’im­passe sur les effets indé­si­rables de ces mêmes sta­tines.

L’utilisation à large échelle d’un médi­ca­ment détourné de son uti­li­sa­tion ini­tiale pour ses seuls effets pléio­tropes a dra­ma­ti­que­ment montré ses limites dans l’affaire du MediatorN96. On peut s’at­tendre, au niveau d’u­ti­li­sa­tion des sta­tines (plus de 10% des Français), à un scan­dale sani­taire d’une ampleur bien plus consi­dé­rable.

Prenons l’exemple d’une sta­tine (pra­vas­ta­tine, N11) qui m’a été pres­crite malgré un taux de LDL infé­rieur à 1.2 g/l le jour de la pres­crip­tion. Le seul essai de cette sta­tine mené à grande échelle par un labo­ra­toire indé­pen­dant (ALLHAT-LLT, 2002A1) ne consta­tait aucune dif­fé­rence signi­fi­ca­tive entre la pra­vas­ta­tine et les groupes de soins habi­tuels dans la mor­ta­lité toutes causes confon­dues ou la mor­ta­lité par mala­die car­dio­vas­cu­laire incluant mor­telle et non mor­telle.

Justification qui m’a été donnée : les effets pléio­tropes de ce médi­ca­ment. Or, ceux-ci n’ont été détec­tés qu’en expé­ri­men­ta­tion ani­male — rats et lapins (Rohilla A et al., 2016.A91) — et donc en l’ab­sence d’es­sai ran­do­misé contrôlé avec groupe témoin sur des humains… Alors que ses effets secon­daires sont consi­dé­rables. Selon les sources offi­cielles (Cerner Multum et Bristol-Myers Squibb, C4) : dou­leurs mus­cu­laires (jus­qu’à 24.9% des patients), nau­sées et vomis­se­ments (jus­qu’à 10.5%), dou­leurs dans la poi­trine (jus­qu’à 10%), maux de tête et ver­tiges (jus­qu’à 10%), infec­tion des voies res­pi­ra­toires (jus­qu’à 21.2%), der­ma­tites (jus­qu’à 10%), angine de poi­trine (jus­qu’à 10%), vision trou­blée (jus­qu’à 10%), insom­nie, anxiété et dépres­sion (jus­qu’à 10%), infec­tions du canal uri­naire (jus­qu’à 10%) etc.

La notice de l’ANSMC1 repro­duit cette liste d’ef­fets indé­si­rables, mais sans les taux d’in­ci­dence, avec pour tout aver­tis­se­ment : « La plu­part des effets indé­si­rables rap­por­tés sont peu fré­quents » !

Il y a quand même une bonne nou­velle… si l’on peut dire : cette sta­tine n’est pas de celles les plus à risque de déclen­che­ment de dia­bète de type 2N57 — aug­men­ta­tion rela­tive de risque jus­qu’à 46% pour d’autres, selon Cederberg H et al. (2015A15).

Les mar­chands de sta­tines ne baissent jamais la garde, car récem­ment la presse s’est fait lar­ge­ment écho d’une « pro­lon­ga­tion » de l’é­tude WOSCOP (No authors, 1996A72) sur la pra­vas­ta­tine qui conclut qu’en pré­ven­tion pri­maire, les sta­tines réduisent la mor­ta­lité coro­na­rienne de 28 % chez les hommes ayant un taux élevé de LDL-cholestérolN97. À noter que le scoop sur cette « étude récente » sent le réchauffé car elle avait été publiée trois ans plus tôt (O’Riordan M, 2014A75)…

Voici un com­men­taire de Dr. L. Vercoustre publié sur Le Quotidien du Médecin (09/09/2017) :

Encore une intox au sujet des sta­tines. Voilà qu’on exhume une vieille étude. Je rap­pelle que l’é­tude WOSCOP date de 1991. C’est la seule étude qui a montré l’efficacité des sta­tines sur la mor­ta­lité car­dio­vas­cu­laire.

Cette étude avait été réa­li­sée bien avant l’affaire du VIOXX. Après l’épisode VIOXX, plus aucune ne mon­trera l’efficacité des sta­tines pour dimi­nuer la mor­ta­lité CV, de nou­velles règles de contrôle des études ayant été impo­sées après l’affaire du VIOXX. L’étude WOSCOP avait été sévè­re­ment cri­ti­quée.

Environ 30% des patients inclus dans l’es­sai ont été perdus de vue. Les taux cumu­la­tifs de retrait du trai­te­ment dans les groupes pla­cebo et Pravastatine étaient res­pec­ti­ve­ment de 14,9 % et 15,5 % res­pec­ti­ve­ment la 1ère année ; à 19,1 % et 19,4 % la 2e année ; 22,5 % et 22,7 % la 3e année ; 25,2 % et 24,7 % la 4e année puis 30,8 % et 29,6 % la 5e année. Sans que les auteurs de l’é­tude puissent four­nir une expli­ca­tion convain­cante. Ceci est un biais majeur qui dimi­nue for­te­ment l’in­té­rêt de cette étude car en sciences, tout ce qui n’est pas expli­qué (même par un début de piste) est hau­te­ment sus­pect.

Par ailleurs depuis l’étude WOSCOP d’autres études relatent une aug­men­ta­tion des cas de can­cers dus aux sta­tines en géné­ral, et à la pra­vas­ta­tine en par­ti­cu­lier… Notamment des can­cers de la pros­tate.

Autre effet secon­daire indé­si­rable de l’étude WOSCOP, une aug­men­ta­tion de plus de 43% dans le groupe pra­vas­ta­tine des décès par AVC

Michel de Lorgeril com­mente sur son blog :

Cette étude publiée dans la revue offi­cielle de la Société Américaine de Cardiologie (AHA), cosi­gnée par de « pres­ti­gieux » auteurs et que per­sonne dans la Nomenklatura uni­ver­si­taire ici et ailleurs ne conteste est un magni­fique témoi­gnage… de ce que nous savions déjà : ils ne com­prennent rien aux sciences médi­cales, en par­ti­cu­lier à l’essai cli­nique, pierre angu­laire des sciences médi­cales car seul moyen de démon­trer des cau­sa­li­tés.

Ci-dessous la réponse que j’ai faite récem­ment […]

Such a study is just stupid and non scien­ti­fic.
As you know, when you decide to test a medi­cal drug, you must orga­nise a ran­do­mi­sed trial (RCT).
Any RCT is based on a pri­mary hypo­the­sis. What is it ?
It is the cal­cu­la­tion of the sample size and dura­tion of follow-up needed to test a given reduc­tion of the risk of a well defi­ned end­point.
The pri­mary hypo­the­sis is like a horse race pro­to­col. Before star­ting, the jockeys must know the star­ting and the finish lines in the hip­po­drome and the number of laps to go.
Once the finish line has been cros­sed by the winner, the race is over, the horses should go and rest… And the public go to the the coun­ter to get the win­nings of their bet…
Imagine that some jockeys decide to keep on run­ning… until the next day or week.
Why not ? Would you take them seriously ?
The only dif­fe­rence bet­ween the horse race and a RCT is that in prin­ciple there are seve­ral horses whe­reas in a RCT there are two groups only, one being the pla­cebo.
Please put Woscop in the trash…
Except if you need some (non scien­ti­fic) data for your stu­dents’ thesis… oops !
This is the today medi­cal science !

10 – Peut-on « stabiliser » la plaque d’athérosclérose ?

Source : N98

Au cha­pitre des effets pléio­tropes de la rosu­vas­ta­tineN12, on pour­rait verser l’es­sai cli­nique ASTEROID (Chhatriwalla AK et al., 2006A17) selon lequel l’ad­mi­nis­tra­tion d’une forte dose (40 mg/jour) de cette sta­tine pen­dant deux ans aurait fait régres­ser la plaque d’a­thé­ro­sclé­roseN43… si cet essai avait été conduit en double aveugle, condi­tion mini­male pour lui accor­der la moindre cré­di­bi­lité !

Ce résul­tat est d’ailleurs contra­dic­toire de ceux d’autres études (Puri R et al., 2015A84) qui concluent à l’in­verse que les sta­tines contri­buent à une cal­ci­fi­ca­tion de la plaque d’a­thé­ro­sclé­rose — élé­gam­ment bap­ti­sée « sta­bi­li­sa­tion ».

L’article de Shaw, LJ et a. (2015A97) inter­roge la contra­dic­tion entre cal­ci­fi­ca­tion et régres­sion, sou­li­gnant que ces études n’ont pas for­mel­le­ment prouvé que la cal­ci­fi­ca­tion induite par l’ad­mi­nis­tra­tion de sta­tines condui­rait à une dimi­nu­tion sur le long terme du risque car­dio­vas­cu­laire.

La cal­ci­fi­ca­tion des artères coro­naires est bien au contraire un pré­dic­teur de mala­dies car­dio­vas­cu­laires : dans l’é­tude multi-ethnique de Detrano R et al (2008A29), un dou­ble­ment du score cal­ciqueN99 mesuré par tomo­den­si­to­mé­trie (CT scanN100) est asso­cié à une aug­men­ta­tion de 15 à 35% du risque d’ac­ci­dent coro­naire grave, et 18 à 39% de celui d’un acci­dent coro­naire en géné­ral. L’étude de Valenti V et al. (2015A103) confirme qu’un score cal­cique de 0 offre le meilleur pro­nos­tic de survie à 15 ans, que le sujet soit à faible ou à haut risque d’ac­ci­dent car­dio­vas­cu­laire. Par contre, un score cal­cique supé­rieur à 100 (athé­rome coro­naire débu­tant) mul­ti­plie par plus de 3 le risque de décès pen­dant cette période, et plus de 7 pour un score supé­rieur à 1000 (Valenti V et al., 2015A103, table 3). Selon Cho I et al. (2017A18), le pro­nos­tic de mala­die coro­na­rienne peut être évalué par le score cal­cique bien avant l’apparition des lésions sté­no­santes hémo­dy­na­mi­que­ment signi­fi­ca­tives, qui ne sont qu’une étape de la mala­die parmi bien d’autres. L’étude multi-ethnique de Malik S et al. (2017N101) montre que le score cal­cique joue aussi à lui seul un rôle signi­fi­ca­tif dans la pré­dic­tion d’ac­ci­dents car­dio­vas­cu­laires chez des per­sonnes souf­frant de dia­bète de type 2N57 ou plus géné­ra­le­ment d’af­fec­tions caté­go­ri­sées dans le syn­drome méta­bo­liqueN102.

Le score cal­cique coro­naire est supé­rieur aux ano­ma­lies lipi­diques pour éva­luer le risque d’événements car­dio­vas­cu­lairesN99. L’observation de deux effets contra­dic­toires des sta­tines a donné lieu à une inter­pré­ta­tion déli­rante des mar­chands de sta­tines, signa­lée sur le blog de Michel de Lorgeril (2015A25) et qu’il résume ainsi : « Le cal­cium dans les artères est “très bien” puisque ce sont les sta­tines qui font le job ! »

Dans mon article Overdose d’exercice ➜ danger, j’ai signalé que la cal­ci­fi­ca­tion des artères pou­vait aussi tou­cher les mara­tho­niens confir­més, comme cela a été observé par Möhlenkamp S et al. (2008A69) sur des sujets âgés de plus de 50 ans. Chez les ath­lètes pra­ti­quant de l’en­traî­ne­ment de haute inten­sité, un dur­cis­se­ment des parois des artères a pu être observé (Otsuki T et al., 2007A77), mais ils peuvent l’é­vi­ter en aug­men­tant pro­gres­si­ve­ment l’in­ten­sité de l’ef­fort sans agir sur le volume (Casey DP, 2007A13), ce qui cor­res­pond à une bonne pra­tique de réha­bi­li­ta­tion car­dio­vas­cu­laire, voir mon article Entraînement fractionné de haute intensité – pratique.

11 – Que valent les nouveaux médicaments anticholestérol ?

De nou­veaux médi­ca­ments voient le jour en rem­pla­ce­ment des sta­tines, en partie pour satis­faire les patients qui se plaignent d’ef­fets indé­si­rables de ces der­nières, mais aussi pour assu­rer les pro­fits de l’in­dus­trie à mesure que les molé­cules exis­tantes tombent dans le domaine public.

Je laisse au lec­teur le loisir de décou­vrir dans de Lorgeril M (2015B7, p. 192–211) les arcanes des médi­ca­ments injec­tables anti-PCSK9N103, Evolocumab® et Alirocumab®, ainsi que des essais cli­niques ODYSSEY puis OSLER qui ont servi à leur éva­lua­tion. Pour le pre­mier (Robinson JG et al., 2015A90), les auteurs se sont livrés à une ana­lyse a pos­te­rioriN104 plutôt que de for­mu­ler une hypo­thèse a priori, concluant à une réduc­tion de 50% du risque de com­pli­ca­tions car­dio­vas­cu­laires dans le groupe traité à l’Alirocumab®. Quant au second (Sabatine MS et al., 2015A92), mené à la hâte car Amgen cher­chait à rat­tra­per Sanofi, il a été conduit sans pro­cé­dure de double aveugle, et le groupe témoin ne rece­vant pas de pla­cebo, ce qui lui ôte toute cré­di­bi­lité.

Une pré­sen­ta­tion détaillée de nou­veaux médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol se trouve dans Even P (2015B8, p. 271–289) : anti-PCSK9N103, anti-NPC1N105 et Darapladib®N106. Sur ce der­nier — un inhi­bi­teur de la Lp-PLA2N107 — les études géné­tiques se sont révé­lées contra­dic­toires et les essais cli­niques pilo­tés par GSK (SOLID-TIMI.52 et STABILITY) ont abouti à des échecs. Philippe Even conclut (op.cit., p. 286) : « Telle est la triste his­toire de thé­ra­peu­tiques “ciblées” contre un cho­les­té­rol inno­cent… »

Dans les essais ODYSSEY et OSLER, la fré­quence des effets indé­si­rables est alar­mante (de Lorgeril M, 2015B7, p. 196–197), qui vont de syn­dromes mus­cu­laires à des AVC (pour ODYSSEY), en pas­sant par des troubles neu­ro­cog­ni­tifs et ocu­laires (pour les deux). Après les avoir décrits et com­men­tés, Even P (2015B8, p. 288–289) conclut :

Ainsi, après avoir conquis une grande part des trai­te­ments cura­tifs courts, sur quelques mois, en par­ti­cu­lier en rhu­ma­to­lo­gie et onco­lo­gie, et déjà coûté des mil­liards d’eu­ros […], voici que les mono­clo­naux à l’é­qui­valent de 50 euros/jour s’at­taquent au marché bien plus lucra­tif des trai­te­ments pré­ven­tifs au long cours des acci­dents car­dio­vas­cu­laires, malgré des com­pli­ca­tions par­fois très graves. Plus qu’un non-sens scien­ti­fique, ce serait — et ce sera pro­ba­ble­ment — un scan­dale de santé publique de plus et le nau­frage éco­no­mique, comme pro­grammé, de notre sys­tème de pro­tec­tion sociale et d’as­su­rance mala­die.

On peut douter de l’u­ti­lité de tout nou­veau médi­ca­ment visant à dimi­nuer le cho­les­té­rol, dans la mesure où les tra­vaux récents contri­buent à prou­ver qu’un faible taux de cho­les­té­rol serait asso­cié à une aug­men­ta­tion de risque de mala­dies chro­niques — ou, de manière équi­va­lente, que le cho­les­té­rol serait pro­tec­teur de ces mêmes mala­dies. En marge d’une étude sur l’Evacetrapib®N108, l’au­teur Stephen Nicholls consta­tait : « Au terme de cet essai, nous cher­chons à com­prendre com­ment un médi­ca­ment qui paraît faire tout ce qui est bien en termes de taux san­guin de cho­les­té­rol ne réus­sit pas à réduire les évé­ne­ments cli­niques » (Communiqué de presse, Casteel B, 2016A14).

Un résul­tat attendu pour les anti-PCSK9N103 était le trai­te­ment des hyper­cho­les­té­ro­lé­mies fami­lialesN109 que l’on ren­contre dans une nais­sance par mil­lion pour les formes homo­zy­gotes, et une sur 500 pour les formes hété­ro­zy­gotes. On leur recon­naît des effets bio­lo­giques [réduc­tion du LDL], mais aucune étude n’a mesuré d’é­ven­tuels effets sur les dépôts lipi­diques et les acci­dents vas­cu­laires (Even P, 2015B8, p. 281). Les cinq essais cli­niques ODYSSEY sur l’Alirocumab n’ont donné aucun résul­tat signi­fi­ca­tif dans le trai­te­ment des hyper­cho­les­té­ro­lé­mies fami­liales (Ravnskov U et al., 2018A87).

12 – Alors, que faire ?

À ce stade de la lec­ture, je peux sup­po­ser que le pres­crip­teur ou consom­ma­teur de sta­tines et autres médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol est pré­venu de la dan­ge­ro­sité de ces trai­te­ments et de leur inca­pa­cité à dimi­nuer les risques de décès pour toute cause, y com­pris les infarc­tus du myo­carde et les AVC. La ques­tion sub­si­diaire est celle de l’exis­tence d’autres moyens de pro­tec­tion en pré­ven­tion pri­maire ou secon­daire.

Ces moyens font l’ob­jet de mon article Soigner ses artères.

On ne peut que déplo­rer l’im­mense inves­tis­se­ment finan­cier et humain — aux frais des contri­buables et des patients-consommateurs — dans une soixan­taine d’es­sais cli­niques visant à prou­ver l’ef­fi­ca­cité des sta­tines en pré­ven­tion des acci­dents car­dio­vas­cu­laires. Philippe Even écrit (2015B8, p. 151) écrit : « Aucune des grandes thé­ra­peu­tiques du passé n’a donné lieu à une telle débauche de RCT [essais ran­do­mi­sés contrô­lés] pen­dant tant d’an­nées […] »

Il me semble que, si seule­ment une partie infime de cette manne avait été attri­buée à des tra­vaux visant à réduire ou éli­mi­ner la plaque d’a­thé­ro­sclé­roseN43, la mor­ta­lité par acci­dent car­dio­vas­cu­laire aurait encore plus régressé, sans pour cela induire une mor­bi­dité liée aux effets indé­si­rables des médi­ca­ments, et faus­se­ment attri­buée à « l’âge ».

Dans son article Homéopathie, méde­cine et anti-médecine (2019A104), Laurent Vercoustre prend acte de la déci­sion du dérem­bour­se­ment des médi­ca­ments homéo­pa­thiques, en France, sur la base d’ab­sence de preuves de leur effi­ca­cité. Il sug­gère que la Haute Autorité de Santé démontre la même intran­si­geance à l’égard d’une classe de médi­ca­ments sur laquelle pèse depuis déjà long­temps une redou­table sus­pi­cion [… les] sta­tines. […] Le mon­tant des rem­bour­se­ments s’élevant à 1,2 mil­liard d’euros par an. Comparé aux sta­tines, le coût de l’homéopathie, autour de 100 mil­lions d’euros, est une goutte d’eau. C’est effec­ti­ve­ment la classe de médi­ca­ments contri­buant le plus à la crois­sance du marché phar­ma­ceu­tique.

La foca­li­sa­tion actuelle sur un contrôle médi­ca­men­teux des taux de lipides et autres para­mètres vitaux masque l’ur­gence d’une prise de conscience, au niveau indi­vi­duel et ins­ti­tu­tion­nel, des véri­tables fac­teurs de main­tien en bonne santé. Ceci concerne notam­ment les enfants. Interrogés sur la per­ti­nence de trai­te­ment par sta­tines de l’hyper­cho­les­té­ro­li­mie fami­lialeN109, Sarah de Ferranti et David S. Ludwig ont déclaré (2008A22) :

La cou­ver­ture média­tique intense de la nou­velle poli­tique des sta­tines a peut-être éclairé le pro­fond déca­lage cultu­rel entre notre volonté de trai­ter la mala­die avec des médi­ca­ments, et notre réti­cence à mettre en place des mesures pré­ven­tives de santé publique. Ces mesures inclu­ront la régle­men­ta­tion de la com­mer­cia­li­sa­tion des ali­ments pour les enfants, l’a­mé­lio­ra­tion de la qua­lité de la nutri­tion à l’é­cole, la pro­mo­tion de l’ac­ti­vité phy­sique à l’é­cole et ailleurs, et le finan­ce­ment de pro­grammes de pré­ven­tion et de trai­te­ment de l’o­bé­sité. Si les recom­man­da­tions de l’American Academy of Pediatrics ont aidé à mettre en lumière cette décon­nexion, alors leur plus grand effet ne peut pas être sur les enfants qui rece­vront un trai­te­ment phar­ma­co­lo­gique pour l’hy­per­cho­les­té­ro­lé­mie, mais plutôt sur les adultes qui sont res­pon­sables du monde dans lequel nos enfants vivent.

13 – Note

Cet article a été rédigé avant que j’aie pris connais­sance du blog de Pascal Raton (2017C3) : Maladies car­dio­vas­cu­laires, cho­les­té­rol et sta­tines : le grand men­songe dont le contenu me paraît en plein accord avec celui de cette page.

14 – Références

✓ Articles

Notes pour la ver­sion papier :
• Les iden­ti­fiants de liens per­mettent d’atteindre faci­le­ment les pages web aux­quelles ils font réfé­rence.
• Pour visi­ter « 0bim », entrer dans un navi­ga­teur l’adresse « https://​leti​.lt/0bim ».
• On peut aussi consul­ter le ser­veur de liens https://​leti​.lt/​l​i​ens et la liste des pages cibles https://​leti​.lt/​l​i​ste.

  • A1 · ksap · ALLHAT Collaborative Research Group (2002). Major Outcomes in Moderately Hypercholesterolemic, Hypertensive Patients Randomized to Pravastatin vs Usual Care. JAMA, 288, 23 : 2998–3007.
  • A2 · 3q2q · ANSM (2014). Statines et risque de dia­bète : le rap­port bénéfice/risque reste tou­jours posi­tif. Point d’Information.
  • A3 · t3m3 · Alsheikh-Ali, AA et al. (2007). Effect of the Magnitude of Lipid Lowering on Risk of Elevated Liver Enzymes, Rhabdomyolysis, and Cancer. Insights From Large Randomized Statin Trials. Journal of the American College of Cardiology 50, 5 : 409–418.
  • A4 · 3w92 · Alsheikh-Ali, AA et al. (2008). Statins, low-density lipo­pro­tein cho­les­te­rol, and risk of cancer. Journal of the American College of Cardiology, 52, 14 : 1141–1147.
  • A5 · bitk · Angell, M (2008). Industry-Sponsored Clinical Research : A Broken System. JAMA, 300, 9:1069–1071. Version fran­çaise : Marcia Angell dénonce la mani­pu­la­tion de la recherche cli­nique et le contrôle de l’information médi­cale par l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique (2008).
  • A6 · xqdz · Aubry, E (2017). Cholestérol : entre­tien avec Dominique Dupagne. Vidéo, Arte, le 28/11/2017.
  • A7 · 1w5b · Baigent, C et al. (2005). Efficacy and safety of cholesterol-lowering treat­ment : pros­pec­tive meta-analysis of data from 90,056 par­ti­ci­pants in 14 ran­do­mi­sed trials of sta­tins. Lancet, 366, 9493:1 267‑1278.
  • A8 · ugag · Baigent, C et al. (2011). The effects of lowe­ring LDL cho­les­te­rol with sim­vas­ta­tin plus eze­ti­mibe in patients with chro­nic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a ran­do­mi­sed placebo-controlled trial. Lancet, 377, 9784:2181–92.
  • A9 · na9g · Berthold, HK et al. (2011). Lipid lowe­ring in patients with chro­nic kidney disease : a SHARP turn in the wrong direc­tion ? Eur J Cardiovasc Prev Rehabil., 18, 6 : 858–861.
  • A10 · c6hw · Bollapragada, SS et al. (2007). Review of new regu­la­tions for the conduct of cli­ni­cal trials of inves­ti­ga­tio­nal medi­ci­nal pro­ducts. BJOG, July.
  • A11 · piwr · Borland, S (2015). Statins expert to put drugs’ side-effects under the micro­scope : Professor to study thou­sands of patient records to dis­co­ver how many may have suf­fe­red issues. MailOnline, 16 February.
  • A12 · 5fay · Briggs, ADM et al. (2013). A statin a day keeps the doctor away : com­pa­ra­tive pro­verb assess­ment model­ling study. BMJ, 347 : f7267.
  • A13 · r6os · Casey DP (2007). Progressive resis­tance trai­ning without volume increases does not alter arte­rial stiff­ness and aortic wave reflec­tion. Exp Biol Med (Maywood), 232, 9 : 1228–1235.
  • A14 · lgxy · Casteel, B (2016). Evacetrapib Fails to Reduce Major Adverse Cardiovascular Events. Press release, American College of Cardiology, 3d April.
  • A15 · vod1 · Cederberg, H et al. (2015). Increased risk of dia­betes with statin treat­ment is asso­cia­ted with impai­red insu­lin sen­si­ti­vity and insu­lin secre­tion : a 6 year follow-up study of the METSIM cohort. Diabetologia, 58 : 1109.
  • A16 · u0oa · Chen, T et al. (2019). Comparison of Clinical Trial Changes in Primary Outcome and Reported Intervention Effect Size Between Trial Registration and Publication. JAMA Netw Open, 2, 7 : e197242. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.7242
  • A17 · o3vz · Chhatriwalla, AK et al. (2006). The ASTEROID trial : coro­nary plaque regres­sion with high-dose statin the­rapy. Future Cardiol., 2, 6 : 651–654.
  • A18 · 46os · Cho, I et al. (2017). Prognostic impli­ca­tions of coro­nary artery cal­cium in the absence of coro­nary artery lumi­nal nar­ro­wing. Atherosclerosis, 262 : 185–190.
  • A19 · wh8k · Cohen, SR et al. (1995). The McGill Quality of Life Questionnaire : a mea­sure of qua­lity of life appro­priate for people with advan­ced disease : a pre­li­mi­nary study of vali­dity and accep­ta­bi­lity. Palliative Medicine, 9, 3 : 207–219.
  • A20 · akas · Collins, R et al. (2016). Interpretation of the evi­dence for the effi­cacy and safety of statin the­rapy. The Lancet, 388, 10059 : 2532–2561.
  • A21 · 4pqp · Coogan, PF et al. (2002). Statin Use and the Risk of Breast and Prostate Cancer. Epidemiology, 13, 3 : 262–267.
  • A22 · gm8p · De Ferranti, S ; Ludwig, DS (2008). Storm over Statins — The Controversy Surrounding Pharmacologic Treatment of Children. N Engl J Med, 359 : 1309–1312.
  • A23 · ptkm · de Lorgeril, M (2009). Disappointing recent cholesterol-lowering drug trials : is it not time for a full reap­prai­sal of the cho­les­te­rol theory ? World Rev Nutr Diet., 100 : 80–89.
  • A24 · api1 · de Lorgeril, M (2012). The JUPITER and statin contro­versy. Conférence invi­tée (dia­po­rama), American Heart Association, Los Angeles, November 4.
  • A25 · y2hv · de Lorgeril, M (2015). Score cal­cique, infarc­tus et sta­tines. Article du blog michel​.delor​ge​ril​.info
  • A26 · 2gkg · de Lorgeril, M (2016). Où sont passés les 10 000 décès dus aux arrêts de sta­tines ? Article du blog michel​.delor​ge​ril​.info
  • A27 · gmr3 · de Lorgeril, M ; Rabaeus, M (2016). Beyond Confusion and Controversy, Can We Evaluate the Real Efficacy and Safety of Cholesterol-Lowering with Statins ? Journal of Controversies in Biomedical Research, 1, 1 : 67–92.
  • A28 · gqpv · de Lorgeril, M et al. (1999). Mediterranean Diet, Traditional Risk Factors, and the Rate of Cardiovascular Complications After Myocardial Infarction. Circulation, 99 : 779–785.
  • A29 · ocbj · Detrano, R et al. (2008). Coronary Calcium as a Predictor of Coronary Events in Four Racial or Ethnic Groups. N Engl J Med, 358 : 1336–1345.
  • A30 · ax9f · Devroey, D (2003). ASCOT-LLA : ques­tions about the bene­fits of ator­vas­ta­tin. The Lancet 361, 9373 : 1986.
  • A31 · eskn · Diamond, DM ; Ravnskov, U (2015) How sta­tis­ti­cal decep­tion crea­ted the appea­rance that sta­tins are safe and effec­tive in pri­mary and secon­dary pre­ven­tion of car­dio­vas­cu­lar disease. Expert Review of Clinical Pharmacology, 8, 2 : 201–210. (Texte inté­gral : https://​www​.drperl​mut​ter​.com/​w​p​-​c​o​n​t​e​n​t​/​u​p​l​o​a​d​s​/​2​0​1​5​/​0​2​/​S​t​a​t​i​n​-​d​a​t​a​-​c​o​r​r​u​p​t​i​o​n​.​pdf)
  • A32 · 85v6 · Dujardin, JJ ; Cambou, JP (2005). Épidémiologie de l’in­farc­tus du myo­carde. EMC – Cardiologie-Angéiologie, 2, 4 : 375–387.
  • A33 · 3ekw · Dupagne, D (2013). La saga du cho­les­té­rol. Blog Atoute​.org.
  • A34 · 7bj9 · Dupagne, D (2016). Le grand bluff du cho­les­té­rol. Blog Atoute​.org.
  • A35 · 30vx · Duval, S (2015). Des conflits d’intérêts cachés devant un mil­lion de télé­spec­ta­teurs. Site du Formindep.
  • A36 · 2ivb · Engdhal, W (2015). Shocking Report from Medical Insiders. Site New Western Look. Version fran­çaise :.
  • A37 · o3k9 · Fellström, BC et al. (2009). Rosuvastatin and Cardiovascular Events in Patients Undergoing Hemodialysis. N Engl J Med, 360 : 1395–1407.
  • A38 · 3q6d · Fruchart, JC ; Duriez, P (2017). Statines – Encyclopedia Universalis.
  • A39 · 0g7l · Girard, M (2011). Médicaments dan­ge­reux chez les per­sonnes âgées. Site Web du Dr Marc Girard.
  • A40 · 20qi · Girard, M (2013). Le débat sur la trans­pa­rence des essais cli­niques. Site Web du Dr Marc Girard.
  • A41 · b8s7 · Girard, M (2017). « Le Médiator et après ?» : pire qu’avant… Site Web du Dr Marc Girard.
  • A42 · yh1o · Goldstein, MR et al. (2008). Cholesterol, sta­tins, and mor­ta­lity. Correspondence in The Lancet, 371, 9619 : 1161 ; author reply : 1162–3.
  • A43 · pnfb · Golomb, BA ; Evans, MA (2008). Statin adverse effects : a review of the lite­ra­ture and evi­dence for a mito­chon­drial mecha­nism. Am J Cardiovasc Drugs, 8 : 373–418.
  • A44 · 42sx · Graveline, D (2015). Adverse Effects of Statin Drugs : a Physician Patient’s Perspective. Journal of American Physicians and Surgeons, 20, 1 : 7–11.
  • A45 · 385p · Gæde, P et al. (2003). Multifactorial inter­ven­tion and car­dio­vas­cu­lar disease in patients with type 2 dia­betes. N Engl J Med, 348 : 383–393.
  • A46 · 5h50 · Hayward, RA ; Krumholz, HM (2012). Three Reasons to Abandon Low-Density Lipoprotein Targets. An Open Letter to the Adult Treatment Panel IV of the National Institutes of Health. Cardiovascular Quality and Outcomes, 5 : 2–5.
  • A47 · lxjs · Hayward, RA et al. (2006). Narrative Review : Lack of Evidence for Recommended Low-Density Lipoprotein Treatment Targets : A Solvable Problem. Annals of Internal Medecine, 145, 7 : 520–530.
  • A48 · zl98 · Horton, R (2015). Off-line : What is medicine’s 5 sigma ? The Lancet, 385 : 1380.
  • A49 · mkhq · Huang, X et al. (2015). Statins, plasma cho­les­te­rol, and risk of Parkinson’s disease : A pros­pec­tive study. Movement Disorders, January, 30, 4 : 552–559.
  • A50 · aiyk · Hung, SH et al. (2014). Statin use and thy­roid cancer : a population-based case-control study. Clin Endocrinol (Oxf), 83, 1 : 111–116.
  • A51 · wawu · Huston, L (2016). Novartis Contest Rewards Positive Peer Review Articles About Entresto. Site Cardio Brief.
  • A52 · xamh · Kjekshus, J et al. (2007). Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure. N Engl J Med, 357 : 2248–2261.
  • A53 · pekk · Klop, C et al. (2013). About “Statin Use and Reduced Cancer-Related Mortality”, letter to the Editor. N Engl J Med, 368 :574–577. doi:10.1056/NEJMc1214827
  • A54 · sbbw · Knopp, RH et al. (2006). Efficacy and safety of ator­vas­ta­tin in the pre­ven­tion of car­dio­vas­cu­lar end points in sub­jects with type 2 dia­betes : the Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in non-insulin-dependent dia­betes mel­li­tus (ASPEN). Diabetes Care, 29, 7 : 1478–85.
  • A55 · rm0y · Kristensen, ML et al. (2015). The effect of sta­tins on ave­rage sur­vi­val in ran­do­mi­sed trials, an ana­ly­sis of end point post­po­ne­ment. BMJ Open 5n 9:e007118. doi:10.1136/bmjopen-2014–007118
  • A56 · 7fzk · Kutner, JS et al. (2015). Safety and Benefit of Discontinuing Statin Therapy in the Setting of Advanced, Life-Limiting Illness. A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med., 175, 5 : 691–700.
  • A57 · 4z0a · Le Borgne, C (2015). Conflits d’intérêts : Pr Even, l’arroseur arrosé. Site Egora​.fr.
  • A58 · o8f0 · Lefèvre, S (2016). Les cinq méthodes de l’industrie phar­ma­ceu­tique pour nous bour­rer de médi­ca­ments inutiles. Site Reporterre.
  • A59 · y24d · Lehmann, C ; Winckler, M (2003). Cholestérol : une infor­ma­tion biai­sée, une démarche inco­hé­rente. (Non publié)
  • A60 · 3dsq · Lei, Q et al. (2014). Statins in ner­vous system-associated diseases : angels or devils ? Pharmazie, 69, 6 : 448–454.
  • A61 · bv17 · Leuschen, J et al. (2013). Association of Statin Use With Cataracts : A Propensity Score–Matched Analysis. JAMA Ophtalmol., 131, 11 : 1427–1434.
  • A62 · dnx7 · Leutner, M, et al. (2019). Diagnosis of osteo­po­ro­sis in statin-treated patients is dose-dependent. Annals of the Rheumatic Diseases, 78 : 1706–1711. doi:10.1136/annrheumdis-2019–215714
  • A63 · 8mxt · Malhotra, A et al. (2016). Opinion : More cla­rity needed on the true bene­fits and risks of sta­tins. Prescriber, November.
  • A64 · ayz3 · Mansi, I et al. (2015). Statins and new-onset dia­betes mel­li­tus and dia­be­tic com­pli­ca­tions : a retrops­pec­tive cohort study of US heal­thy adults. Journal of General Internal Medicine, 30, 11 : 1599–1610.
  • A65 · 3d2a · McDermott, N (2016). Millions are ‘need­lessly’ taking sta­tins to ward off heart attack, due to ‘FLAWED’ evi­dence of bene­fits. The Sun, 25 November.
  • A66 · glj5 · McDougall, JA et al. (2013). Long-Term Statin Use and Risk of Ductal and Lobular Breast Cancer among Women 55 to 74 Years of Age. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 22, 9 : 1529–1537.
  • A67 · rlre · Miller, DW (2015). Fallacies in Modern Medicine : Statins and the Cholesterol-Heart Hypothesis. Journal of American Physicians and Surgeons, 20, 2 : 54–56.
  • A68 · vavm · Muldoon, MF et al. (1990). Lowering cho­les­te­rol concen­tra­tions and mor­ta­lity : a quan­ti­ta­tive review of pri­mary pre­ven­tion trials. BMJ, 301 : 309–314.
  • A69 · zugb · Möhlenkamp S et al. (2008). Running : the risk of coro­nary events †: Prevalence and pro­gnos­tic rele­vance of coro­nary athe­ros­cle­ro­sis in mara­thon run­ners. Eur Heart J, 29, 15 : 1903–1910.
  • A70 · bi09 · Nielsen SF et al. (2012). Statin Use and Reduced Cancer-Related Mortality. N Engl J Med, 367 : 1792–1802. doi:10.1056/NEJMoa1201735
  • A71 · 4j5b · No author (1993). Design and base­line results of the Scandinavian Simvastatin Survival Study of patients with stable angina and/or pre­vious myo­car­dial infarc­tion. Am J Cardiol., 71, 5 : 393–400.
  • A72 · u96l · No authors (1996). West of Scotland Coronary Prevention Study : iden­ti­fi­ca­tion of high-risk groups and com­pa­ri­son with other car­dio­vas­cu­lar inter­ven­tion trials. Lancet, Nov 16, 348, 9038:1339–42.
  • A73 · d41t · Non signé (2004). Marc Girard, un expert judi­ciaire en ter­rain miné. Le Moniteur des phar­ma­cies, 2562, cahier 1.
  • A74 · pofy · Nordström, T et al. (2015). The risk of pros­tate cancer for men on aspi­rin, statin or anti­dia­be­tic medi­ca­tions. European Journal of Cancer, 51, 6 : 725–733.
  • A75 · 41og · O’Riordan, M (2014). WOSCOPS at 20 Years : Study Shows Lifetime Benefit With 5 Years of Statin Therapy. Medscape Medical News from the American Heart Association (AHA) 2014 Scientific Sessions.
  • A76 · lmoy · Okuyama H et al. (2015). Statins sti­mu­late athe­ros­cle­ro­sis and heart fai­lure : phar­ma­co­lo­gi­cal mecha­nisms. Expert Review of Clinical Pharmacology, 8, 2.
  • A77 · o8hq · Otsuki T et al. (2007). Relationship Between Arterial Stiffness and Athletic Training Programs in Young Adult Men. Am J Hypertens, 20, 9 : 967–973.
  • A78 · qk3n · Palmer, C et al. (2012). Benefits and Harms of Statin Therapy for Persons With Chronic Kidney Disease : A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med., 157, 4 : 263–275.
  • A79 · y4nb · Pedersen, TR et al. (1994). Randomised trial of cho­les­te­rol lowe­ring in 4444 patients with coro­nary heart disease : the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). The Lancet, 344, 8934 : 1383–1389.
  • A80 · 3zig · Pesty, F (2011). Statine en pré­ven­tion ? Réalités ou mar­ke­ting ?
    Blog Voix médi­cales.
  • A81 · eah7 · Prinz, F et al. (2011). Believe it or not : how much can we rely on publi­shed data on poten­tial drug tar­gets ? Nature Reviews Drug Discovery, 10, 712.
  • A82 · m3p5 · Prospective Studies Collaborators (2007). Blood cho­les­te­rol and vas­cu­lar mor­ta­lity by age, sex, and blood pres­sure : a meta-analysis of indi­vi­dual data from 61 pros­pec­tive stu­dies with 55 000 vas­cu­lar deaths. The Lancet, 370, 9602 : 1829–1839.
  • A83 · y54d · Prospective Studies Collaborators (2010). Efficacy and safety of more inten­sive lowe­ring of LDL cho­les­te­rol : a meta-analysis of data from 170 000 par­ti­ci­pants in 26 ran­do­mi­sed trials. Lancet, 376, 9753 : 1670–1681.
  • A84 · w2le · Puri, R et al. (2015). Impact of sta­tins on serial coro­nary cal­ci­fi­ca­tion during athe­roma pro­gres­sion and regres­sion. J Am Coll Cardiol., 65, 13 : 1273–1282.
  • A85 · z8ku · Ravnskov, U et al. (2016). Lack of an asso­cia­tion or an inverse asso­cia­tion bet­ween low-density-lipoprotein cho­les­te­rol and mor­ta­lity in the elderly : a sys­te­ma­tic review. BMJ Open, 6, 6 : e010401.
  • A86 · jo92 · Ravnskov, U et al. (2018 ). LDL‑C does not cause car­dio­vas­cu­lar disease : a com­pre­hen­sive review of the cur­rent lite­ra­ture. Expert Review of Clinical Pharmacology, 11, 10 : 959–970.
  • A87 · sbw5 · Ravnskov, U et al.. Inborn coa­gu­la­tion fac­tors are more impor­tant car­dio­vas­cu­lar risk fac­tors than high LDL-cholesterol in fami­lial hyper­cho­les­te­ro­le­mia. Medical Hypotheses, 121 : 60–63.
  • A88 · gmfp · Ridker, PM (2009). The JUPITER trial : results, contro­ver­sies, and impli­ca­tions for pre­ven­tion. Cardiovascular Quality and Outcomes, 2 : 279–285.
  • A89 · x9y7 · Ridker, PM et al. (2008). Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C‑Reactive Protein. N Engl J Med 2008 ; 359 : 2195–2207.
  • A90 · g2dp · Robinson, JG et al. (2015). Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med, 372 : 1489–1499.
  • A91 · fmn7 · Rohilla A, et al. (2016). Pleiotropic effects of sta­tins : A bou­le­vard to car­dio­pro­tec­tion. Arabian Journal of Chemistry, 9, Supplement 1, September : S21S27.
  • A92 · u1j5 · Sabatine, MS et al. (2015). Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med, 372 : 1500–1509.
  • A93 · qzj1 · Santi, P et Motet L (2018). Anticor dépose plainte contre des méde­cins experts du cho­les­té­rol. Le Monde, 21 octobre.
  • A94 · 4l0w · Schneider, L (2016). Zombie scien­tists. Blog For Better Science.
  • A95 · bkbh · Sever, P et al. (2004). Prevention of coro­nary and stroke events with ator­vas­ta­tin in hyper­ten­sive patients who have ave­rage or lower-than-average cho­les­te­rol concen­tra­tions, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Drugs, 64, Suppl 2 : 43–60.
  • A96 · t8b9 · Sharp Collaborative Group (2010). Study of Heart and Renal Protection (SHARP): ran­do­mi­zed trial to assess the effects of lowe­ring low-density lipo­pro­tein cho­les­te­rol among 9,438 patients with chro­nic kidney disease. Am Heart J., 160, 5 : 785–794.
  • A97 · opln · Shaw, LJ et al. (2015). The Never-Ending Story on Coronary Calcium : Is it Predictive, Punitive, or Protective ? Journal of the American College of Cardiology, 65, 13 : 1283–1285.
  • A98 · vip2 · Stambach, F (2014). L’effet dia­bé­to­gène des sta­tines : Premières noti­fi­ca­tions et revue de la lit­té­ra­ture. Thèse de méde­cine, le 20 mai. Université de Limoges (France).
  • A99 · fuhq · Strippoli, GFM ; Craig, JC (2009). Sunset for Statins after AURORA ? N Engl J Med, 360 : 1455–1457.
  • A100 · s9uf · Stroes, ES et al. (2015). Statin-associated muscle symp­toms : impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J., 36, 17 : 1012–22.
  • A101 · cm84 · Tavazzi, L et al. (2008). Effect of rosu­vas­ta­tin in patients with chro­nic heart fai­lure (the GISSI-HF trial): a ran­do­mi­sed, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 372, 9645 : 1231–1239.
  • A102 · 2ifm · Thompson, R et al. (2014). Concerns about the latest NICE draft gui­dance on sta­tins. Lettre au pré­sident du National Institute for Health and Care Excellence et au Secrétaire d’État à la Santé (Secretary of State for Health), Londres, 10 juin.
  • A103 · il9k · Valenti, V et al. (2015). A 15-Year Warranty Period for Asymptomatic Individuals Without Coronary Artery Calcium : A Prospective Follow-Up of 9,715 Individuals. JACC : Cardiovascular Imaging, 8, 8 : 900–909.
  • A104 · gt4z · Vercoustre, L. (2019). Homéopathie, méde­cine et anti-médecine. Blog per­son­nel, 4 juillet.
  • A105 · dyig · Zhou, F et al. (2018). High Low-Density Lipoprotein Cholesterol Inversely Relates to Dementia in Community-Dwelling Older Adults : The Shanghai Aging Study. Frontiers in Neurology, 12 November. doi:10.3389/fneur.2018.00952

✓ Ouvrages et rapports

  • B1 · g7s3 · Afssaps (2005). Prise en charge thé­ra­peu­tique du patient dys­li­pi­dé­mique — Argumentaire. Document PDF.
  • B2 · eht7 · Angell, M (2005). La vérité sur les com­pa­gnies phar­ma­ceu­tiques : Comment elles nous trompent et com­ment les contre­car­rer. Le Mieux-être. Trad. P. Even.
  • B3 · oi79 · Clapin, A (2018). Enquêtes médi­cales & éva­lua­tion des médi­ca­ments : de l’er­reur invo­lon­taire à l’art de la fraude. Éditions Désiris. ➡ Existe aussi en ver­sion Kindle sur Amazon.
  • B4 · ad6o · de Lorgeril, M (2011). Prévenir l’in­farc­tus et l’ac­ci­dent vas­cu­laire céré­bral. Thierry Souccar.
  • B5 · 8wtg · de Lorgeril, M (2013). Cholestérol, men­songes et pro­pa­gande. Thierry Souccar.
  • B6 · ui6w · de Lorgeril, M (2015). Le Nouveau Régime Méditerranéen. Terre Vivante.
  • B7 · 588e · de Lorgeril, M (2015). L’horrible vérité sur les médi­ca­ments anti cho­les­té­rol – Comment les sta­tines empoi­sonnent en silence. Thierry Souccar.
  • B8 · l4hy · Even, P (2015). Corruptions et cré­du­lité en méde­cine : Stop aux sta­tines et autres dan­gers. Le Cherche Midi.
  • B9 · egyj · FDA Drug Safety Communication (2011). New res­tric­tions, contrain­di­ca­tions, and dose limi­ta­tions for Zocor (sim­vas­ta­tin) to reduce the risk of muscle injury. U.S. Food & Drug Administration.
  • B10 · nw1n · Gøtzsche, P (2013). Deadly Medicines and Organised Crime : How Big Pharma Has Corrupted Healthcare. Radcliffe.
  • B11 · 9seg · Haute Autorité de Santé (2010). Efficacité et effi­cience des hypo­li­pé­miants — Une ana­lyse cen­trée sur les sta­tines. Document PDF.
  • B12 · 0cli · Pignarre, P (2004). Le grand secret de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique. La Découverte/Poche.
  • B13 · s0fb · Seguy, B (2006). Prévenir le risque juri­dique en obs­té­trique. Masson.
  • B14 · rxuy · Union Européenne (2014). Clinical trials – Regulation EU No 536/2014.

✓ Publications diverses

  • C1 · wueo · ANSM (2011). PRAVASTATINE ZENTIVA 20 mg – Notice.
  • C2 · 3jl7 · American Heart Association (2013). Doctor dis­cus­sion is key for cho­les­te­rol treat­ment.
  • C3 · tdbc · Blog de Pascal Raton (2017). Maladies car­dio­vas­cu­laires, cho­les­té­rol et sta­tines : le grand men­songe.
  • C4 · vlz1 · Cerner Multum, Inc (2017). Pravastatin Side Effects.
  • C5 · 3s44 · ClinicalTrials​.gov. A ser­vice of the U.S. National Institutes of Health.
  • C6 · vt9l · Martin, N (2017). Cholestérol : mala­die ou scan­dale ? Émission La Méthode scien­ti­fique, France Culture, 18/12/2017. Intervenants : Michel de Lorgeril, Gérard Helft, Anne Georget et Sylvain Duval.
  • C7 · 5wge · Transparence-Santé. Base de don­nées publique des liens d’in­té­rêts avec les acteurs du sec­teur de la santé (France).
  • C8 · yupz · University of California San Diego. Statin Effects Study.
  • C9 · kcro · Wikipedia (2017). Philippe Even et l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique : posi­tions et liens finan­ciers.

▷ Liens

  • N1 · 23mb · Statine – Wikipedia
  • N2 · 59jy · Maladie cardio-vasculaire – Wikipedia
  • N3 · jrzg · Accident vas­cu­laire céré­bral – AVC – Wikipedia
  • N4 · 600f · Cholestérol – Wikipedia
  • N5 · sx74 · Cholestérol : votre feuille d’a­na­lyse à la loupe
  • N6 · u16l · Big Pharma is op hol ges­la­gen
  • N7 · xrt5 · Occlusion totale chro­nique d’une artère coro­naire – Wikipedia
  • N8 · ty6z · Angiographie – Wikipedia
  • N9 · eb7u · Stent – Wikipedia
  • N10 · 9smu · Atorvastatine – Wikipedia
  • N11 · a5km · Pravastatine – Wikipedia
  • N12 · ax0h · Rosuvastatine – Wikipedia
  • N13 · hhxr · Base de don­nées biblio­gra­phiques de l’AFAR
  • N14 · ukh3 · Diagnostic pré­na­tal non inva­sif : avan­cées his­to­riques, obs­tacles et espoirs
  • N15 · dec9 · Open House for Butterflies : Ruth Krauss’s Final and Loveliest Collaboration with Maurice Sendak
  • N16 · tvc0 · Élaboration de recom­man­da­tions de bonne pra­tique : Méthode « Recommandations pour la pra­tique cli­nique »
  • N17 · pdu3 · Conflit d’in­té­rêts – Wikipedia
  • N18 · km36 · Balance bénéfice-risque – Wikipedia
  • N19 · ww0h · Code de déon­to­lo­gie médi­cale (France) – Wikipedia
  • N20 · 422x · Code de la santé publique – article L‑1111–4
  • N21 · 8scb · La notion de contrat de soins
  • N22 · 5jbl · Arrêt Mercier – 20 mai 1936
  • N23 · t3s5 · Pfizer Throws In the Lipitor Marketing Towel
  • N24 · 7cuu · Michel de Lorgeril – Wikipedia
  • N25 · c7vm · Biais de publi­ca­tion – Wikipedia
  • N26 · 87qm · Lupus – Wikipedia
  • N27 · 19y8 · Top line results of Lupuzor™ Pivotal Phase III Trial
  • N28 · hp23 · Lupus : le pre­mier tai­te­ment spé­ci­fique non immu­no­su­pres­seur démontre son effi­ca­cité et son innocuité- PDF
  • N29 · 0zr0 · Le lupu­zor, une avan­cée majeure dans le trai­te­ment du lupus ?
  • N30 · bwxr · Want to Know If Someone Is Manipulating Data ?
  • N31 · cy0h · Marcia Angell dénonce la mani­pu­la­tion de la recherche cli­nique et le contrôle de l’information médi­cale par l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique
  • N32 · 3xw9 · Déclaration cho­quante d’un initié du domaine médi­cal
  • N33 · syjl · Médecine trans­la­tion­nelle – Wikipedia
  • N34 · cnw5 · An Apple for the Teacher(s)
  • N35 · i5f1 · Michel de Lorgeril – Psiram
  • N36 · sulv · Lipoprotéine de basse den­sité – LDL – Wikipedia
  • N37 · 2ss4 · Lipoprotéine de haute den­sité – HDL – Wikipedia
  • N38 · axd7 · Étude ran­do­mi­sée en double aveugle – Wikipedia
  • N39 · p27t · Clinical end­point – Wikipedia
  • N40 · ei2t · Bilan lipi­dique – Analyses médi­cales – Doctissimo
  • N41 · tw5h · Antioxydant – Wikipedia
  • N42 · s6oz · Acide gras insa­turé – Wikipedia
  • N43 · mnd6 · Athérome ou athé­ro­sclé­rose – Wikipedia
  • N44 · 5m77 · Infarctus du myo­carde – Wikipedia
  • N45 · pgyc · Endothélium – Wikipedia
  • N46 · 2lfu · Hypercholestérolémie – Wikipedia
  • N47 · xfrt · céri­vas­ta­tine – Wikipedia
  • N48 · xrjt · Scandale Vioxx : Merck a laissé mourir des dizaines de mil­liers de per­sonnes
  • N49 · vu9f · Essai cli­nique saison 5 : l’hy­po­thèse pri­maire
  • N50 · 3fsc · Recherche cli­nique des CHU : les résul­tats de la moitié des essais ne sont jamais com­mu­ni­qués ! Gaspillage d’argent public ??
  • N51 · xjv8 · Résultats com­pa­rés des essais cli­niques sur les sta­tines avant et après 2004 (mise en place de la nou­velle règle­men­ta­tion)
  • N52 · mlow · Clinical Trial Service Unit – CTSU
  • N53 · c8lf · https://​fr​.wiki​pe​dia​.org/​w​i​k​i​/​A​n​a​c​e​t​r​a​pib
  • N54 · ck62 · JUPITER trial – Wikipedia
  • N55 · 1et4 · La com­mis­sion d’en­quête Sorbonne Université – CNRS concer­nant la mise en cause de publi­ca­tions de Catherine Jessus conclut à l’ab­sence de mécon­duite scien­ti­fique
  • N56 · q11n · Pravda of Jessus report, CNRS Politburo scared of own people
  • N57 · a3u9 · Diabète de type 2 – Wikipedia
  • N58 · 9fke · Méta-analyse – Wikipedia
  • N59 · 7u7h · Randomisation – Wikipedia
  • N60 · 5r9w · Simvastatine – Wikipedia
  • N61 · cthb · Ézétimibe – Wikipedia
  • N62 · t3m6 · Ezetimibe/simvastatin – Wikipedia
  • N63 · dp5y · How sta­tis­ti­cal decep­tion crea­ted the appea­rance that sta­tins are safe and effec­tive in pri­mary and secon­dary pre­ven­tion of car­dio­vas­cu­lar disease
  • N64 · dey8 · Number needed to treat – Wikipedia
  • N65 · h2nb · Pharmacovigilance – Wikipedia
  • N66 · v738 · Créatine kinase – Wikipedia
  • N67 · 1f49 · Rhabdomyolyse – Wikipedia
  • N68 · cfir · Épidémiologie – Wikipedia
  • N69 · 6lok · Myalgie – Wikipedia
  • N70 · u1zr · Tendinite – Wikipedia
  • N71 · 9wow · Voie du méva­lo­nate – Wikipedia
  • N72 · u5h3 · Ubiquinone – Wikipedia
  • N73 · 2fso · Sarcopénie – Wikipedia
  • N74 · isyw · Fibrillation atriale – Wikipedia
  • N75 · alc0 · Mitochondrie – Wikipedia
  • N76 · g2gs · Organite – Wikipedia
  • N77 · 7gdc · Cytoplasme – Wikipedia
  • N78 · ghg8 · Cataracte – Wikipedia
  • N79 · fij6 · Dégénérescence macu­laire liée à l’âge (DMLA) – Wikipedia
  • N80 · j7u1 · Neuropathie – Wikipedia
  • N81 · qo0u · Helping Kids Eat Healthy
  • N82 · wtej · Agence natio­nale de sécu­rité du médi­ca­ment et des pro­duits de santé – ANSM
  • N83 · dlmy · Résistance à l’in­su­line – Wikipedia
  • N84 · rad8 · Hypogonadisme – Wikipedia
  • N85 · awy2 · Testostérone – Wikipedia
  • N86 · uy2s · Coenzyme Q10 – Wikipedia
  • N87 · qu9h · Hème a – Wikipedia
  • N88 · 6qeo · Adénosine tri­phos­phate (ATP) – Wikipedia
  • N89 · 1p65 · Ménaquinone (vita­mine K2) – Wikipedia
  • N90 · yn4u · Gla domain – Wikipedia
  • N91 · ohhu · Glutathion per­oxy­dase – Wikipedia
  • N92 · 5gjv · Stress oxy­dant – Wikipedia
  • N93 · 9vht · Sélénoprotéine – Wikipedia
  • N94 · g5ct · Cardiomyopathie – Wikipedia
  • N95 · jxk2 · NF-κB – Wikipedia
  • N96 · 4kqg · Affaire du Mediator – Wikipedia
  • N97 · j0jl · En pré­ven­tion pri­maire, les sta­tines réduisent la mor­ta­lité coro­na­rienne de 28% chez les hommes ayant un taux élevé de LDL-cholestérol
  • N98 · b76u · Infarctus du myo­carde – pré­sen­ta­tion
  • N99 · nhfa · Score cal­cique
  • N100 · gz6h · Tomodensitométrie – Wikipedia
  • N101 · yseg · Coronary Artery Calcium Score for Long-term Risk Classification in Individuals With Type 2 Diabetes and Metabolic Syndrome From the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis
  • N102 · kpej · Syndrome méta­bo­lique – Wikipedia
  • N103 · hh6x · Anti-PCSK9 – Wikipedia
  • N104 · 7b0e · Post hoc ana­ly­sis – Wikipedia
  • N105 · hkbp · NPC1 – Wikipedia
  • N106 · 4flm · Darapladib – Wikipedia
  • N107 · r00x · Lipoprotein-associated phos­pho­li­pase A2 – Wikipedia
  • N108 · ze3o · Evacetrapib – Wikipedia
  • N109 · qanw · Hypercholestérolémie fami­liale – Wikipedia

Article créé le 15/03/2017 - modifié le 2/05/2020 à 19h29

130 recommended
0 commentaires
3978 visites
bookmark icon

Écrire un commentaire...

Votre adresse de messagerie ne sera pas publiée. Les champs obligatoires sont indiqués avec *

Ce site utilise Akismet pour réduire les indésirables. En savoir plus sur comment les données de vos commentaires sont utilisées.