Statines et médicaments anticholestérol

Jusqu’à une époque récente, je n’avais qu’une vague connais­sance de contro­verses sur la pres­crip­tion de statines^N1 en préven­tion de mala­dies cardio­vas­cu­laires^N2 et d’AVC^N3. Plus de 10% des Français sont consom­ma­teurs de ces médi­ca­ments, mais n’en faisant pas partie je n’étais pas motivé à mieux m’in­for­mer. Mes lectures se limi­taient donc à quelques pages sur l’Internet fran­co­phone et anglophone.

La préven­tion primaire (avant diag­nos­tic) de ces acci­dents n’était pas non plus à l’ordre du jour : mes taux sanguins de choles­té­rol LDL‑C, HDL‑C, trigly­cé­rides et choles­té­rol total^N4 ont été respec­ti­ve­ment de 1.21 ± 0.13 g/l, 0.51 ± 0.06 g/l, 0.68 ± 0.16 g/l et 1.85 ± 0.13 g/l entre 2010 et 2016. Dans la même période, le rapport HDL/LDL était 0.42 ± 0.05 et celui du choles­té­rol total/HDL 3.68 ± 0.31 avec une tension arté­rielle systo­lique de l’ordre de 135 mmHg. Ces para­mètres étaient « dans les clous » pour un patient sans anté­cé­dent cardio­vas­cu­laire (voir les taux recom­man­dés : N5)… L’adoption de la chro­no­nu­tri­tion en 2009 (voir mon article Chrononutrition - expérience) n’avait pas eu d’im­pact sur mon bilan lipi­dique, à l’ex­cep­tion du « bon choles­té­rol » HDL passé de 0.29 g/l à 0.51 g/l — fran­chis­sant la barre du taux mini­mum recom­mandé 0.4 g/l.

Cette situa­tion a été renver­sée fin novembre 2016 par le constat de l’occlu­sion totale d’une artère coro­naire^N6 lors d’une angio­gra­phie^N7 qui a donné lieu à la pose de deux stents^N8 — voir mon article Je suis à l’hôpital ! Il s’agit donc pour moi d’évi­ter une réci­dive qui pour­rait être fatale, ce qu’on désigne tech­ni­que­ment comme la préven­tion secon­daire d’un acci­dent cardiovasculaire.

Pour cela, plusieurs cardio­logues m’ont indi­qué une « cible » à atteindre : réduire le taux de LDL‑C en dessous de 1 g/l ou de 0.7 g/l — selon les avis respec­tifs de la Haute auto­rité de santé et de la Société euro­péenne de cardio­lo­gie…

Quelle que soit la valeur de cet objec­tif à géomé­trie variable, “The lower, the better!” On m’a donc pres­crit « à vie » des statines : ator­vas­ta­tine^N9 puis pravas­ta­tine^N10, et pour finir rosu­vas­ta­tine^N11.

J’ai voulu en savoir plus…

Sommaire

⇪ 1 – Question de déontologie

Mon scep­ti­cisme sur la pres­crip­tion de statines s’est heurté à un compor­te­ment infan­ti­li­sant, parfois teinté d’agres­si­vité, auquel je n’avais pas encore été exposé dans le monde médi­cal. Il est vrai que l’hos­pi­ta­li­sa­tion fin novembre 2016 était ma première expé­rience, depuis l’âge de 20 ans, de « client du système de santé » — hormis les soins dentaires. Mais je connais, pour avoir long­temps milité dans les asso­cia­tions d’usager·e·s, les humi­lia­tions subies par des femmes qui cherchent à éviter une surmé­di­ca­li­sa­tion de leur accou­che­ment pour en rester « actrices »… Mon enga­ge­ment à leur côté s’est traduit par l’ac­qui­si­tion de quelques connais­sances des pratiques et de la déon­to­lo­gie : créa­tion d’une base de réfé­rences biblio­gra­phiques^N12, parti­ci­pa­tion à des groupes de travail à la Haute auto­rité de santé, et même publi­ca­tion d’un article dans la revue Prescrire (n°312, 2009^N13, p. 792–793) à laquelle je contri­bue occa­sion­nel­le­ment (juillet 2016) en tant que relecteur.

Je conçois donc que tout prati­cien hospi­ta­lier est tenu de respec­ter les proto­coles de son service — d’où l’im­pres­sion désa­gréable, en l’ab­sence d’ex­pli­ca­tion, que certains fonc­tionnent en « pilo­tage auto­ma­tique » malgré leur dévoue­ment et une parfaite maîtrise du métier.

Tout usager est en droit d’ac­cé­der aux bases de connais­sances et aux règles éthiques qui sous-tendent la rédac­tion de proto­coles médi­caux. Pour cela, en France, des repré­sen­tants des asso­cia­tions d’usa­gers du système de santé (agréées par le minis­tère) sont invi­tés à prendre part à l’éla­bo­ra­tion de recom­man­da­tions de pratique clinique^N15 dont ces proto­coles sont issus. Leur rédac­tion ne va pas de soi : elle est sujette à contro­verse pour tout soin ou stra­té­gie de préven­tion incluant la pres­crip­tion de médi­ca­ments. Les soup­çons de conflits d’in­té­rêts^N16 sont en effet récur­rents à l’en­contre des experts profes­sion­nels de santé parti­ci­pant aux travaux.

⇪ Risque juridique

Les collu­sions entre acteurs du système de santé et indus­triels du médi­ca­ment se réper­cutent à tous les niveaux de l’exer­cice de la méde­cine. « Les lobbies sont omni­pré­sents dans les couloirs des hôpi­taux », affirme Jean-Sébastien Borde, du Formindep. « Or, le médi­ca­ment pres­crit par le spécia­liste aura tendance ensuite à être pres­crit par le géné­ra­liste à la sortie de l’hôpital » (Lefèvre S, 2016^A56). En effet, tout méde­cin de ville qui pren­drait l’ini­tia­tive de reti­rer un médi­ca­ment de la pres­crip­tion d’un centre hospi­ta­lier s’ex­po­se­rait à un risque, sinon médi­cal du moins juri­dique. On peut en mesu­rer les enjeux, dans une branche parti­cu­lière de la méde­cine, en lisant l’ouvrage de Bernard Seguy (2006^B11).

Un méde­cin géné­ra­liste décrit le dilemne auquel il est confronté, sur un commen­taire du blog de Michel de Lorgeril :

Depuis que je me suis inté­ressé à vos travaux et à d’autres, j’ai tenté de suppri­mer ces trai­te­ments chaque fois que c’était possible, mais cette démarche est très diffi­cile et parfois je renonce. Il existe un tel discours domi­nant sur la néces­sité de trai­ter le choles­té­rol — quand ce n’est pas le cardio­logue dans son cour­rier, c’est la méde­cine préven­tive qui me signale que j’ai arrêté le trai­te­ment par statine alors que le taux de LDL « athé­ro­gène » (écrit tel quel dans le compte rendu) dépasse les normes — que le doute, voire la peur, se réins­talle chez le patient et parfois chez moi.

Pour en reve­nir aux cardio­logues qui m’ont « suivi »… Suivez plutôt leur regard : je ne suis à leurs yeux qu’un petit vieux qui refuse de prendre ses médocs ! 😣 On peut comprendre le « dévoue­ment » de méde­cins fran­çais en véri­fiant leurs liens d’in­té­rêts avec l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique dans la base de données publique Transparence-Santé^C7.

⇪ La relation patient-médecin

Au cours de mes échanges avec les soignants, je me suis rendu compte que ni les 7 millions de consom­ma­teurs de statines en France, ni les soignants qui les pres­crivent, n’avaient des argu­ments solides à verser au débat sur la balance bénéfice-risque^N17 qui devrait être au cœur du dialogue entre patients et méde­cins. Ceci, dans le respect du Code de déon­to­lo­gie de ces derniers — « en tenant compte des données acquises de la science » ^N18 — et de l’article L‑1111–4 du Code de la Santé Publique : « Toute personne prend, avec le profes­sion­nel de santé et compte tenu des infor­ma­tions et des préco­ni­sa­tions qu’il lui four­nit, les déci­sions concer­nant sa santé »^N19. Il est ques­tion, plus loin dans ce même texte, de « consen­te­ment éclairé ».

Le but de cet article est préci­sé­ment de contri­buer à cet éclai­rage : où en sont les « données acquises de la science », en 2017, pour ce qui concerne les statines et autres médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol ? Ma contri­bu­tion est celle d’un travail docu­men­taire, à prendre avec précau­tion puisque l’ob­jet étudié repose sur un savoir théo­rique et tech­nique hors de mon domaine d’expertise.

➡ Je connais le risque d’ex­tra­po­ler son histoire person­nelle. Un ami cher­cheur disait : « L’épidémiologie, c’est tout sauf l’his­toire de ma voisine ! » C’est pour­quoi la suite de cet exposé n’in­clut pas de témoi­gnages. L’enjeu prin­ci­pal consiste à inter­ro­ger le contrat de soin (N20 ; autre N21) entre patient et profes­sion­nel de santé, ainsi que l’exac­ti­tude et la perti­nence des infor­ma­tions à leur disposition.

J’ai consulté de multiples sources afin de ne pas me conten­ter de « cueillette de cerises » — cherry picking^N22, voir mon article Cerises, brocoli, protéines, propagande. Cet article de non-spécialiste est donc simple work in progress régu­liè­re­ment amendé et complété par d’autres lectures.

J’insiste pour que les lecteurs concer­nés — pres­crip­teurs ou consom­ma­teurs de médi­ca­ments — ne prennent aucune déci­sion avant d’avoir appro­fondi le sujet. Si Michel de Lorgeril conclut avec convic­tion que la pres­crip­tion de statines est à la fois inutile et dange­reuse (2015^B7), il recom­mande par ailleurs de ne pas stop­per son trai­te­ment sans avoir pris l’avis de son méde­cin trai­tant — ne serait-ce que par cour­toi­sie — mais aussi parce qu’il est préfé­rable de stop­per la statine progres­si­ve­ment, surtout si malheu­reu­se­ment on a été traité à fortes doses (de Lorgeril M, 2013^B6, p. 199).

⇪ 2 – Comment lire les publications ?

Les grandes études de préven­tion primaire (Woscops, AfCaps/TexCaps) et secon­daire (4S, Care, Lipid, Avert, Miracl) de la morbi-mortalité cardio­vas­cu­laire ont parfai­te­ment démon­tré que l’uti­li­sa­tion des inhi­bi­teurs de l’HMG-CoA réduc­tase (statines) rédui­sait la morta­lité et la fréquence des patho­lo­gies vascu­laires d’en­vi­ron 30 p. 100 chez les patients hyper­cho­les­té­ro­lé­miques et même chez ceux dont la choles­té­ro­lé­mie est consi­dé­rée comme normale. Cependant, l’usage géné­ra­lisé des statines est contro­versé. La ques­tion est abor­dée dans le dernier chapitre de cet article.

Fruchart JC & Duriez P (2017^A35) — Encyclopedia Universalis

Le lecteur soucieux de sa santé cardio­vas­cu­laire — poten­tiel­le­ment, toute personne à partir d’un certain âge — devrait prendre le temps de lire tous les docu­ments listés en réfé­rence de cet article. Plusieurs titres pèchent par sensa­tion­na­lisme — choix des éditeurs ? — au risque d’at­ti­rer les adeptes de théo­ries du complot qui s’épanchent sur les blogs et réseaux sociaux, « contre Big Pharma » et plus radi­ca­le­ment « contre la science », tout en dissua­dant les lecteurs capables de faire preuve d’es­prit critique…

J’ai laissé ces livres dans ma biblio­thèque jusqu’à ce qu’un besoin impé­rieux d’in­for­ma­tion m’in­cite à surmon­ter mes réti­cences. Au final, si l’on fait abstrac­tion de leurs titres agui­cheurs, ces ouvrages s’ap­puient sur des données scien­ti­fiques, sans autre ambi­tion que celle d’ai­der le lecteur à repé­rer les inter­pré­ta­tions erro­nées et les géné­ra­li­sa­tions abusives qui en ont été extraites.

⇪ La santé est une marchandise

Intentionnelles ou acci­den­telles, les « erreurs d’in­ter­pré­ta­tion » profitent, il est vrai, aux fabri­cants de médi­ca­ments (et à leurs action­naires). Ce thème est récur­rent dans les écrits, entre autres, de Philippe Pignarre (2004^B10), Marcia Angell (2005^B2) et Peter Gøtzsche (2013^B9).

Les manœuvres de lobbies de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique sont fréquem­ment dénon­cées dans des repor­tages audio­vi­suels, comme Le grand bluff du choles­té­rol réalisé par Anne Georget et diffusé en novembre 2016–2017 sur ARTE. Voir aussi le commen­taire de Dominique Dupagne (2016^A31), la vidéo d’Émilie Aubry (2017^A5) et une émis­sion La Méthode scien­ti­fique sur France Culture (Martin N, 2017^C6). Christian Lehmann et Martin Winckler avaient déjà lancé l’alerte en 2003 dans un article non publié (2003^A57). À signa­ler aussi, la plainte dépo­sée en France par l’as­so­cia­tion ANTICOR contre six membres d’un groupe d’expertise sur le choles­té­rol à la Haute Autorité de santé (HAS) pour avoir négligé de décla­rer les liens finan­ciers qu’ils entre­te­naient avec des labo­ra­toires phar­ma­ceu­tiques (Santi P et Motet L, 2018^A91).

La lecture d’ou­vrages et d’ar­ticles critiques néces­site une compré­hen­sion de base des biais, acci­den­tels ou inten­tion­nels, qui entachent les études cliniques. Je recom­mande vive­ment pour cela le livre d’Alexis Clapin : Enquêtes médi­cales & évalua­tion des médi­ca­ments : de l’er­reur invo­lon­taire à l’art de la fraude (Clapin A, 2018^B4).

Dans cet article, je ne fais qu’ef­fleu­rer le sujet malgré les alertes lancées sur les essais cliniques qui ont fait croître expo­nen­tiel­le­ment la pres­crip­tion de statines en l’ab­sence de preuve de leur contri­bu­tion à la dimi­nu­tion de la morta­lité par acci­dent cardio­vas­cu­laire dans les pays industrialisés.

S’il est exact que la vente de médi­ca­ments pour la seule préven­tion des mala­dies cardio­vas­cu­laires repré­sente une part très impor­tante du gâteau de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique, ce constat devrait inci­ter les patients/citoyens à s’in­ter­ro­ger sur la vali­dité des recom­man­da­tions qui ont permis l’émer­gence d’un marché aussi florissant.

⇪ Le savoir ou la certitude

Un travail docu­men­taire sur les produc­tions de la presse scien­ti­fique fait toujours appa­raître un paysage en demi-teintes. Les problèmes irré­so­lus, ques­tions ouvertes, erreurs et contro­verses sont nombreuses… La recherche est le théâtre d’une perpé­tuelle évolu­tion, procé­dant à partir d’hypothèses qui font l’objet de véri­fi­ca­tion expé­ri­men­tale, de théo­ri­sa­tion, de géné­ra­li­sa­tion, et tôt ou tard de réfu­ta­tion au béné­fice d’une nouvelle hypo­thèse qui apporte plus de cohérence.

Le cycle de vie de la recherche scien­ti­fique ne peut donc pas satis­faire un patient dont la santé, parfois la survie, dépendent de la fiabi­lité du trai­te­ment qui lui a été pres­crit. Michel de Lorgeril^N24, collègue « insou­mis » du CNRS que je cite fréquem­ment dans mes articles, a exposé ce dilemne en préface de son livre L’horrible vérité sur les médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol (2015^B7, p. 18) :

Le scien­ti­fique est un scep­tique qui vit dans le doute ; il n’est jamais sûr de rien ; il construit des savoirs et il est toujours prêt à faire évoluer les théo­ries ; c’est son métier ; il est dans le doute systé­ma­tique mais raison­nable, en ce sens qu’il évalue sans cesse la proba­bi­lité qu’il soit dans l’erreur. On ne lui demande pas de prendre des déci­sions.
Le méde­cin, lui, doit quoti­dien­ne­ment prendre des déci­sions pour chacun de ses patients. Pour être déci­sion­nel, en toute honnê­teté avec lui-même et ses confrères, il se construit des certi­tudes ; il en connaît le carac­tère arti­fi­ciel — parce qu’il est au courant des réflexions des scien­ti­fiques qui ne cessent de chan­ger d’avis — et pour se prému­nir des fautes profes­sion­nelles qu’on pour­rait lui repro­cher, il adopte des règles d’éthique qui l’aident dans ses déci­sions qui, souvent, sont risquées. Mais c’est géné­ra­le­ment après-coup que le méde­cin se dit qu’il aurait dû faire autre­ment ; c’est là que la méde­cine est un art car certains de ces artistes sont parfois géniaux tandis que d’autres sont plus beso­gneux et plus prudents.

⇪ Les effets pervers de la concurrence

Dans un contexte de pénu­rie de moyens, les contro­verses sont deve­nues un champ de bataille entre des équipes de recherche qui, faute d’un finan­ce­ment récur­rent, doivent lever des fonds publics ou privés pour leurs travaux. En méde­cine, les inté­rêts de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique sont à l’ori­gine de biais de sélec­tion des essais cliniques pour leur présen­ta­tion dans des confé­rences — spon­so­ri­sées par cette même indus­trie — ainsi que de biais de publi­ca­tion^N25 dans les jour­naux de réfé­rence, eux aussi sponsorisés.

La lecture erro­née de résul­tats d’études cliniques n’est pas le fait exclu­sif de labo­ra­toires privés « inféo­dés » à l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique. Des orga­nismes publics tels que le CNRS en France peuvent y contri­buer en raison d’in­té­rêts finan­ciers. En 2018, l’af­faire du Lupuzor™, médi­ca­ment contre le lupus érythé­ma­teux^N26, a été révé­lée au grand public par Le Canard Enchaîné (20 juin 2018 page 4). Le CNRS ayant breveté la formule puis signé un contrat de licence avec le labo­ra­toire ImmuPharma, avait publié un commu­ni­qué de presse triom­pha­liste (ulté­rieu­re­ment supprimé) inter­pré­tant de manière incor­recte les résul­tats de l’étude clinique (voir le commu­ni­qué d’ImmuPharma, 17 avril 2018^N27). Ces commu­ni­qués ont été relayés sans examen critique par la presse médi­cale (Le Quotidien de Médecin, 18 mars 2018^N28) ce qui a donné lieu à une « demande urgente de rensei­gne­ments » adres­sée par les spécia­listes de cette mala­die à l’ini­tia­tive de l’as­so­cia­tion Lupus Erythémateux^N29.

La mani­pu­la­tion de données — plus ou moins inten­tion­nelle — est fréquente dans les sciences biomé­di­cales, comme le montrent les statis­tiques de rétrac­ta­tion de publi­ca­tions dont on peut avoir une idée sur les sites PubPeer ou Retraction Watch. Les enjeux finan­ciers et de promo­tion person­nelle sont trop forts. Une analyse plus fine (bien que contro­ver­sée par certains cher­cheurs ou orga­nismes ciblés) est propo­sée sur le blog For Better Science de Leonid Schneider. Un exposé très compré­hen­sible sur les méthodes de mani­pu­la­tion^N30 a été publié par Milton Packer — voir la version fran­çaise dans mon article Comment détecter une manipulation de données ?

Publish or perish ! On peut lire sous la plume de Marcia Angell, ancienne rédac­trice en chef du pres­ti­gieux New England Journal of Medicine (2008^N31) :

Le facteur le plus impor­tant est la pres­sion concur­ren­tielle exis­tant depuis le déve­lop­pe­ment d’une gigan­tesque indus­trie de la recherche, privée et à but lucra­tif, qui concur­rence les centres médi­caux dans l’obtention de contrats de recherche phar­ma­ceu­tique. Ces entre­prises privées, appe­lées SRC (socié­tés de recherche sous contrat [NdT : contract research orga­ni­sa­tions ou CRO]), ont mis en place des réseaux de méde­cins qui four­nissent les patients, et elles ne sont que trop heureuses de mener le travail selon les règles établies par les firmes phar­ma­ceu­tiques, puisque celles-ci sont leurs uniques clients.
Les spon­sors préfè­re­raient quand même que la recherche clinique la plus impor­tante soit menée dans des hôpi­taux univer­si­taires, et cette préfé­rence s’explique en partie par le pres­tige conféré par ceux-ci. Dans ces condi­tions de concur­rence pour l’obtention des contrats, les centres univer­si­taires se sentent obli­gés d’accepter des règles autre­fois impen­sables ; et il arrive même qu’ils colla­borent avec des SRC pour mener à bien telle recherche.
En plus des subven­tions pour effec­tuer tel essai clinique, les inves­ti­ga­teurs univer­si­taires ont désor­mais d’autres liens finan­ciers avec les spon­sors de leurs recherches. Ils reçoivent des paie­ments pour leurs acti­vi­tés de consul­tants et de membres des conseils consul­ta­tifs ainsi que des spea­kers’ bureaus [NdT : stock de confé­ren­ciers prêts à l’emploi] des firmes. Il n’est pas rare qu’ils possèdent des actions ou des titres de parti­ci­pa­tion.
De tels conflits d’intérêts auraient été autre­fois inter­dits par les centres médi­caux, mais la donne a changé de ce côté-là aussi, puisque ces insti­tu­tions ont désor­mais leurs propres liens finan­ciers, souvent impor­tants, avec l’industrie. De ce fait, elles ne sont guère en mesure de donner des leçons de morale à des univer­si­taires qui font la même chose que la direc­tion des institutions.

Après avoir assisté à un sympo­sium au Wellcome Trust de Londres sur la repro­duc­ti­bi­lité et la fiabi­lité de la recherche biomé­di­cale, Richard Horton, rédac­teur en chef de The Lancet, a égale­ment déclaré (Engdhal W, 2015^A33 — version fran­çaise^N32) :

Une grande partie de la litté­ra­ture scien­ti­fique, sans doute la moitié, pour­rait être tout simple­ment fausse. Affligée d’études avec des échan­tillons réduits, d’effets infimes, d’analyses préli­mi­naires inva­lides, et de conflits d’intérêts flagrants, avec l’obsession de suivre les tendances d’importance douteuse à la mode, la science a pris le mauvais tour­nant vers les ténèbres (Horton R, 2015^A46).

Ces critiques formu­lées à l’en­contre de travaux biai­sés, parfois falsi­fiés, dénoncent une stra­té­gie de recherche médi­cale appe­lée méde­cine trans­la­tion­nelle^N33« visant à combler le fossé exis­tant entre la science médi­cale fonda­men­tale et la pratique médi­cale clinique réelle » . Les limites de cette approche, en termes de qualité scien­ti­fique, sont une consé­quence directe de la non-reproductibilité de nombreux essais cliniques, exploi­tés malgré cela pour le déve­lop­pe­ment et la mise sur le marché de nouveaux produits. Prinz F et al. (2011^A79) ont cher­ché les raisons de cette non-reproductibilité de résul­tats théo­riques dans les labo­ra­toires industriels :

Il y a aussi un biais en faveur de la publi­ca­tion de résul­tats posi­tifs, car il est plus facile d’avoir des résul­tats posi­tifs publiés dans de bonnes revues. Il reste à voir s’il existe effec­ti­ve­ment des obstacles à la publi­ca­tion de résul­tats qui contre­disent les données de revues à fort impact, ou l’opi­nion scien­ti­fique actuel­le­ment établie dans un domaine donné, ce qui pour­rait inci­ter la litté­ra­ture à soute­nir une hypo­thèse même s’il existe de nombreuses données (non-publiées) argu­men­tant contre elle. […] Par consé­quent, les erreurs passent souvent inaperçues.

⇪ 3 – Les ouvrages

Les éditeurs des ouvrages que je cite en réfé­rence — à l’ex­cep­tion ceux de Pignarre, Gøtzsche et Seguy — ont fait un travail de mise en forme des manus­crits qui ne me paraît pas à la hauteur de leurs conte­nus. Les titres du cata­logue de Souccar (« L’Horrible vérité… » etc.) ont fréquem­ment une tona­lité complo­tiste qui séduit un lecto­rat « on-nous-cache-tout » mais permet à des faiseurs d’opi­nion de discré­di­ter l’au­teur sans se donner la peine de lire ses livres (cf. Psiram^N35)…

Au niveau édito­rial propre­ment dit, les numé­ros de chapitres mention­nés dans la table des matières ont disparu des en-têtes, rendant aléa­toire le suivi des renvois. Mais surtout, les réfé­rences biblio­gra­phiques sont impré­cises. Chez Souccar, leurs appels sont même absents du corps du texte… Il est vrai qu’un docu­men­ta­liste peut recons­truire les entrées incom­plètes et les complé­ter par des liens ou des iden­ti­fiants pérennes — travail de fourmi qui m’a pris plusieurs semaines. Une telle négli­gence est regret­table chez un auteur qui répond souvent aux ques­tions sur son site par des argu­ments d’au­to­rité, de manière évasive en renvoyant les inter­nautes à la lecture de ses livres. 🙁

Les relec­teurs de Souccar et du Cherche Midi (s’ils existent) auraient dû convaincre leurs auteurs de ne pas se répandre en points d’ex­cla­ma­tion, phrases en majus­cules et affir­ma­tions péremp­toires qui déna­turent la teneur scien­ti­fique de leur démons­tra­tion. Je me souviens d’avoir été rabroué par des correc­teurs de Cambridge University Press pour avoir osé tenter de placer un point d’ex­cla­ma­tion dans un de leurs ouvrages (!)

Enfin, un auteur qui instruit à charge un procès contre la corrup­tion du système médi­cal (Even P, 2015^B3, livre III p. 411–514) s’ex­pose à un examen sans complai­sance de ses propres liens d’in­té­rêt (Le Borgne C, 2015^A55 ; Wikipedia, 2017^C9).

Ces réserves de forme (et d’in­ten­tions) mises à part, la lecture est abor­dable au plus grand nombre, parfois même agréable. Mais surtout, les argu­ments sont étayés par des sources fiables (une fois recons­ti­tuées, suivre les liens au bas de cette page) : articles de revues scien­ti­fiques à comité de lecture.

⇪ 4 – Les statines sont-elles efficaces ?

Un aperçu histo­rique très parlant de la « bataille du choles­té­rol », de l’hy­po­thèse lipi­dique à l’in­ven­tion des statines, a été publié par Dominique Dupagne (2013^A30).

Toutes les statines sont indé­nia­ble­ment effi­caces pour « faire bais­ser le choles­té­rol », plus préci­sé­ment dimi­nuer la quan­tité de choles­té­rol trans­porté par les lipo­pro­téines de basse densité (LDL^N36) circu­lant dans le sang — couram­ment dési­gnées comme le « mauvais choles­té­rol » — sans modi­fier celle des lipo­pro­téines de haute densité (HDL^N37) — le « bon choles­té­rol ». Les meilleures statines sont celles qui affichent la plus forte baisse, pierre de touche de la compé­ti­tion entre fabricants.

Dans les essais cliniques, cette dimi­nu­tion mesu­rable du choel­sté­rol LDL a un effet colla­té­ral : elle permet de devi­ner qu’un sujet est dans le groupe traité ou le groupe placebo, ce qui revient à contour­ner la procé­dure de double aveugle^N38. Aucun proto­cole expé­ri­men­tal ne permet­tant d’évi­ter ce biais, nous verrons qu’il peut être exploité pour anti­ci­per les résul­tats de l’étude, sortir du groupe les « mauvais sujets », ou encore acti­ver une procé­dure modi­fiant, en toute léga­lité, la date de fin de l’es­sai en jouant sur les critères d’éva­lua­tion (end points^N39).

Revenons à la maîtrise des taux de choles­té­rol^N4 : se traduit-elle auto­ma­ti­que­ment par une dimi­nu­tion du risque d’ac­ci­dent cardio­vas­cu­laire et d’AVC ? J’ai mentionné dans mon article Pourquoi diminuer le cholestérol ? que ce n’était pas le cas d’une réduc­tion des taux provo­quée par un régime alimen­taire restric­tif. En effet, les amélio­ra­tions asso­ciées à certains régimes ne sont pas corré­lées au bilan lipi­dique^N40, mais plutôt à une multi­tude d’autres facteurs qui vont de la consom­ma­tion accrue d’anti­oxy­dants^N41 à une plus saine propor­tion des acides gras poly­in­sa­tu­rés^N42 oméga 3 sur oméga 6.

La forma­tion de plaque d’athé­ro­sclé­rose^N43, cause prin­ci­pale de l’infarc­tus du myocarde^N44 et des AVC isché­miques^N3, serait plus le résul­tat de réac­tions à une dété­rio­ra­tion de l’endo­thé­lium^N45 arté­riel que de la simple accu­mu­la­tion d’un choles­té­rol^N4 en excès. Les méca­nismes de cette forma­tion sont complexes, mais ils sont décrits de manière compré­hen­sible dans quelques ouvrages en fran­çais (de Lorgeril M, 2011^B5, p. 61–165 ; Even P, 2015^B3, p. 91–134).

Loin du rôle de « déchet » qui lui avait été attri­bué lors de sa décou­verte dans la bile au XVIII^e siècle, le choles­té­rol^N4 est une molé­cule struc­tu­rante indis­pen­sable aux membranes cellu­laires, [un] trans­por­teur sanguin et stockeur cellu­laire des graisses, [le] précur­seur de multiples hormones et des acides biliaires (Even P, 2015^B3, p. 112–113).

Des centaines d’études semblent pour­tant, à première lecture, justi­fier l’uti­li­sa­tion des statines. La doxa médi­cale préco­nise (en 2017) leur usage systé­ma­tique aussi bien en préven­tion primaire — hyper­cho­les­té­ro­lé­mie^N46 — que secon­daire des acci­dents cardio­vas­cu­laires et des AVC. Les contes­ta­taires sont étique­tés comme des margi­naux… Les lecteurs anglo­phones peuvent lire dans le Journal of Controversies in Biomedical Research l’ar­gu­men­taire de De Lorgeril et Rabaeus (2016^A25) sur la préten­due effi­ca­cité et inno­cuité des statines. Un des auteurs (de Lorgeril M, 2016^A24) posait déjà la ques­tion sur son blog, chiffres à l’ap­pui : Où sont passés les 10 000 décès dus aux arrêts de statines ? Kristensen ML et al. (2015^A53) ont comparé les durées de survie sur une période de 2 à 6 ans pour des patients sous statines ou sans trai­te­ment, et montré que la diffé­rence serait seule­ment de 5 à 19 jours en préven­tion primaire et 10 à 27 jours en préven­tion secondaire.

Il serait fasti­dieux de faire l’his­to­rique des contro­verses sur l’ef­fi­ca­cité de ces trai­te­ments. Leur critique est plus ancienne que ne le laisse entendre l’ac­tua­lité récente. Dès 2004, l’ex­pert judi­ciaire Marc Girard avait soumis un rapport « tirant à boulets rouges » sur le labo­ra­toire Bayer (2004^A71) au sujet de la céri­vas­ta­tine^N47 reti­rée du marché en 2001 en raison du taux élevé d’ef­fets secon­daires graves.

⇪ Des études biaisées

Un argu­men­taire adressé au lecteur non-spécialiste est dispo­nible dans plusieurs ouvrages de Michel de Lorgeril (2013^B6 ; 2015^B7) en complé­ment de nombreux articles que ce cher­cheur a publiés dans la presse scien­ti­fique — par exemple, de Lorgeril M (2009^A21). Une enquête minu­tieuse, sur le mode jour­na­lis­tique, de « 14 biais et falsi­fi­ca­tions des essais cliniques des statines » se trouve dans le livre volu­mi­neux de Philippe Even (2015^B3, p. 151–175). On lira avec inté­rêt (op.cit., p. 164–167) son exposé sur le flou des critères d’éva­lua­tion^N39.

Premier biais signalé : la popu­la­tion cible des essais cliniques devrait se situer dans la tranche d’âge (au delà de 70 ans) où surviennent la plupart des mala­dies cardiaques. Selon Even P (2015^B3, p. 111) :

Il faudrait, pour mesu­rer exac­te­ment l’ef­fi­ca­cité des statines, des essais portant sur des dizaines de milliers de malades, puisque les pour­cen­tages de ceux qui meurent sont très faibles, et pour­sui­vis dix à vingt ans entre 65 et 80 ans, puisque la plupart des acci­dents se produisent après 70 ans. Situation inso­luble pour des raisons de coût, de qualité de suivi et de temps, aucune firme ne pouvant attendre quinze ans les résul­tats de trai­te­ments qui ne seraient plus proté­gés par des brevets à la fin des essais et qui, d’ailleurs, pour­raient voir surgir à tout moment des molé­cules plus effi­caces.
D’où la grande faiblesse des essais rando­mi­sés et compa­ra­tifs sur les statines. Tous n’ont été conduits que sur des périodes de temps de deux à sept ans, sur au mieux 2000 à 20 000 patients (en moyenne 7000), sur des sujets en moyenne de 59 ± 10 ans, pour­sui­vis jusqu’à 64 ± 10 et inter­rom­pus bien avant l’âge moyen des compli­ca­tions cardiaques. Évaluer les statines de 60 à 65 ans, c’est lancer la mouche où les truites ne sont pas. Clairement, ces essais cliniques condam­nés d’avance sont menés pour ouvrir un marché, pas pour répondre à une véri­table ques­tion scien­ti­fique. Il s’agit de créer un buzz média­tique, pas de démon­trer quoi que ce soit. Du vent.

Il existe une diffé­rence notable entre les conclu­sions des essais cliniques selon que leurs résul­tats ont été divul­gués avant ou après la mise en place de la nouvelle règle­men­ta­tion qui a suivi le scan­dale sani­taire du médi­ca­ment Vioxx^N48 en 2004. (Voir discus­sion sur Bollapragada SS et al., 2007^A103 et suivre les liens sur^B12). Quelques points essentiels :

• Toute étude clinique doit être décla­rée aux auto­ri­tés compé­tentes avec des dates précises de début et de fin, et ses résul­tats rendus publics dans les mois qui suivent la fin de l’étude (cf. ClinicalTrials​.gov^C5).
• Les résul­tats d’un essai doivent être publiés, que l’hypo­thèse primaire^N49 — l’ef­fi­ca­cité du trai­te­ment — ait été véri­fiée ou non. Cette recom­man­da­tion est loin d’être respec­tée en France, même en 2018, puisque la moitié des essais cliniques des CHU ne sont pas publiés^N50…
• Tous les auteurs doivent affi­cher dans la publi­ca­tion leurs liens d’in­té­rêt avec l’in­dus­trie pharmaceutique.

Sur la figure ci-dessus, l’ori­gine de chaque flèche indique en abscisse le taux de LDL‑C calculé et en ordon­née le risque absolu d’ac­ci­dent cardio­vas­cu­laire des sujets du groupe placebo, et l’ex­tré­mité de la flèche ceux du groupe traité. Les flèches sont toutes diri­gées vers la gauche, puisque la statine dimi­nue le choles­té­rol dans tous les cas, et elles devraient aller vers le bas si l’ef­fet annoncé est véri­fié. En tenant compte d’un chan­ge­ment d’échelle verti­cale qui accen­tue la diffé­rence, on voit que l’ef­fet est moins marqué pour les essais posté­rieurs à 2004, voire néga­tif (flèches montantes) pour ASPEN, ILLUMINATE et ENHANCE.

La conclu­sion des auteurs d’ASPEN pour la préven­tion des acci­dents cardio­vas­cu­laires chez des sujets diabé­tiques vaut le détour (Knopp RH et al., 2006^A52) :

Les réduc­tions des critères finaux compo­sites n’ont pas été statis­ti­que­ment signi­fi­ca­tives. Ce résul­tat peut être lié à la concep­tion globale de l’étude, aux types de sujets recru­tés, à la nature du critère d’éva­lua­tion prin­ci­pal et aux modi­fi­ca­tions de proto­cole requises en raison de la modi­fi­ca­tion des direc­tives de trai­te­ment. Pour ces raisons, les résul­tats de l’étude Atorvastatin sur la préven­tion des effets coro­na­riens sur le diabète sucré non insulino-dépendant (ASPEN) n’ont pas confirmé l’avantage du trai­te­ment, mais n’empiètent pas sur la néces­sité pour la majo­rité des diabé­tiques de risque de mala­die coro­na­rienne de méri­ter un abais­se­ment du choles­té­rol LDL, confor­mé­ment aux objec­tifs actuel­le­ment recom­man­dés.

En clair, ne tenir aucun compte du résul­tat néga­tif de l’étude ! Son finan­ceur (Pfizer) peut être rassuré…

Selon Chen T et al. (2019) qui ont analysé 389 essais entre 2011 et 2015, le critère prin­ci­pal de juge­ment d’un essai clinique rando­misé diffère dans au moins 30% des cas entre le proto­cole enre­gis­tré et la publi­ca­tion, et les essais dont le critère prin­ci­pal de juge­ment a été modi­fié ont vu s’ac­croître de 16% en moyenne la taille du groupe de trai­te­ment. Cette augmen­ta­tion de taille augmente les chances de vali­da­tion de l’essai.

⇪ Conflits d’intérêts

De manière signi­fi­ca­tive, les preuves de l’ef­fi­ca­cité d’un médi­ca­ment anti­cho­les­té­rol en préven­tion d’ac­ci­dents cardio­vas­cu­laires deviennent moins tangibles, parfois inexis­tantes, lors­qu’il a fait l’ob­jet d’un essai clinique après 2004… Ce qui suggère, à divers degrés, un dysfonc­tion­ne­ment dans les études anté­rieures à 2004, qui peut aller de biais de sélec­tion à la falsi­fi­ca­tion de données. Angell M (2008^N31) projette ce doute sur la recherche clinique en géné­ral, dont les statines ne sont qu’une partie :

Compte tenu des conflits d’intérêts qui imprègnent la démarche de recherche clinique, il n’est pas surpre­nant d’apprendre qu’il existe des preuves solides du fait que les résul­tats de la recherche spon­so­ri­sée par les firmes sont favo­rables aux médi­ca­ments des comman­di­taires. Cela s’explique d’une part par la non publi­ca­tion des résul­tats défa­vo­rables, et d’autre part par le fait que les résul­tats favo­rables font l’objet de publi­ca­tions répé­tées, sous forme à peine diffé­rente. Sans parler de la réécri­ture qui fait paraître sous un jour favo­rable même des résul­tats néga­tifs de la recherche sur un médicament.

Les données brutes n’étant pas acces­sibles, car proté­gées par le secret indus­triel, seule une analyse appro­fon­die des articles permet d’en déce­ler les falsi­fi­ca­tions. Parmi les plus citées pour légi­ti­mer la corré­la­tion entre taux de choles­té­rol et morta­lité par acci­dent coro­naire majeur, les publi­ca­tions du Clinical Trial Service Unit d’Oxford (CTSU) au Royaume-Uni (Baigent C et al., 2005^A6, p. 1271 ; Prospective Studies Collaborators, 2007^A80 et 2010^A81) sont un cas typique de présen­ta­tion « arran­gée » des données décrypté par Even P (2015^B3, p. 126–132) et par Goldstein MR et al. (2008^A40).

Il n’est pas anodin de signa­ler que le CTSU^N52 est financé à 95% par l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique, alors que les auteurs de ces études, qui en sont ses sala­riés, déclarent l’ab­sence de tout lien d’in­té­rêt avec cette industrie !

Sir Richard Thompson, président du Royal College of Physicians et huit autres collègues ont protesté dans une lettre ouverte (2014^A100) :

Nous crai­gnons que le CTSU puisse être perçu comme ayant un conflit d’in­té­rêts majeur dans le domaine de la préven­tion des mala­dies cardio­vas­cu­laires et de la régu­la­tion des lipides, ce qui a un impact sur l’ob­jec­ti­vité perçue de l’Unité. […]
Les CTT font partie de l’Unité de service des essais cliniques (CTSU) d’Oxford, qui a effec­tué de nombreuses études très impor­tantes sur les statines et d’autres agents de modi­fi­ca­tion des lipides avec le soutien des socié­tés phar­ma­ceu­tiques, et a reçu des centaines de millions de fonds au fil des ans. Prenons pour exemple une seule de ces études : REVEAL, finan­cée par Merck Sharp & Dohme qui a déve­loppé l’anace­tra­pib [N53]. Une subven­tion de 96 millions de livres Sterling a été accor­dée à l’Université d’Oxford pour le coût de cette étude de plusieurs millions de dollars.
Nous crai­gnons que des conflits d’in­té­rêts finan­ciers et des biais commer­ciaux impor­tants aient corrompu la base de données sur les statines, ce qui a entraîné une sous-estimation de l’in­ci­dence des effets secon­daires des statines.

⇪ Falsification

De Lorgeril M (2013^B6, p. 210–211 ; 2012^A22) cite comme exemple de falsi­fi­ca­tion, cette fois à l’Université d’Harvard aux USA, deux publi­ca­tions sur l’étude JUPITER^N54. Les courbes de morta­lité géné­rale qui ont été soumises à la Food and Drug Administration (FDA) lors de la demande de mise sur le marché (Ridker PM et al., 2008^A87) ne sont pas iden­tiques à celles publiées un an plus tard (Ridker PM, 2009^A86) : une conver­gence au bout de quatre ans entre les courbes du placebo et de la statine (rosu­vas­ta­tine ou Crestor®^N11) a été « rectifiée »…

Serait-ce parce que l’au­teur, confronté à des critiques, avait besoin de « faits alter­na­tifs » pour convaincre son audi­toire ? La courbe initiale démontre l’inef­fi­ca­cité de cette statine sur le long terme (de Lorgeril M, 2013^B6, p. 210–211).

Là où certains ne voient que des contro­verses, d’autres affirment qu’il s’agit de fraudes volon­taires et on les accuse de polé­mi­quer… Dans d’autres domaines que la biomé­de­cine, des articles présen­tant des données déli­bé­ré­ment falsi­fiées feraient l’ob­jet de rétrac­ta­tions, leurs auteurs ne pouvant par la suite conti­nuer à exer­cer que sous l’ac­cou­tre­ment de zombie scien­tists (Schneider L, 2016^A92). Faut-il en conclure que l’usage acadé­mique n’est pas le même pour ce qui touche au savoir médi­cal ? Et que ces mani­pu­la­tions de données ne seraient en réalité que de « petites erreurs » commises par les victimes d’une conspi­ra­tion « anti-science » ? C’est ce que laisse penser le blan­chi­ment de ces pratiques par leurs insti­tu­tions de tutelle et leur grand élan d’in­di­gna­tion contre les lanceurs d’alertes^N55. Voir à ce sujet la réponse, tout aussi indi­gnée mais docu­men­tée, de Leonid Schneider^N56.

Dans un article en libre accès, Ravnskov et collègues (2018^A84) concluent ainsi leur analyse critique de trois revues à grande portée publiées par les avocats du trai­te­ment par statines :

Notre recherche de falsi­fi­ca­tion de l’hy­po­thèse du choles­té­rol confirme que celle-ci ne peut satis­faire à aucun des critères de causa­lité de Bradford Hill et que les conclu­sions des auteurs des trois revues s’ap­puient sur des statis­tiques trom­peuses, l’ex­clu­sion des essais infruc­tueux et l’igno­rance de nombreuses obser­va­tions contradictoires.

⇪ Autres manipulations

Les mani­pu­la­tions de cher­cheurs soucieux de prou­ver l’ef­fi­ca­cité d’un médi­ca­ment (pour satis­faire leurs spon­sors) se présentent sous de multiples formes. Toujours dans JUPITER^N54, l’in­ter­rup­tion de l’es­sai après un suivi moyen par patient de 1.9 ans au lieu des 4 ans initia­le­ment prévus pose problème, dans la mesure où il s’agis­sait d’éva­luer un médi­ca­ment en préven­tion primaire, autre­ment dit chez des patients suscep­tibles de l’uti­li­ser pendant plusieurs décennies.

Le motif réel de cette inter­rup­tion pour­rait être la surve­nue de nombreux diabètes de type 2^N57 parmi les sujets trai­tés. En tout cas, elle rend inopé­rante toute véri­fi­ca­tion de l’hypo­thèse primaire^N49 de l’étude. Après avoir mini­misé l’in­ci­dence des diabètes dans leur première publi­ca­tion (Ridker PM et al., 2008^A87) — sous prétexte qu’ils avaient seule­ment été « signa­lés » par les méde­cins trai­tants mais pas « vali­dés » en fin d’étude par le comité scien­ti­fique — les inves­ti­ga­teurs de JUPITER ont admis une augmen­ta­tion du risque de 28% dans leur essai, mais en arguant que cela s’était produit sur une période de 5 ans — alors que l’ef­fet fut inter­rompu après moins de 2 ans… (de Lorgeril M, 2013^B6, p. 213)

Trois autres essais du même Crestor®^N11 : CORONA (Kjekshus J et al., 2007^A50) et GISSI-HF (Tavazzi L et al., 2008^A99) avec des patients âgés en insuf­fi­sance cardiaque, AURORA (Fellström BC et al., 2009^A34) avec des insuf­fi­sants rénaux, ont égale­ment échoué à démon­trer l’ef­fi­ca­cité de cette statine, cette fois en préven­tion secon­daire (de Lorgeril M, 2013^B6, p. 216–218). Pour GISSI-HF, les auteurs concluent par cette formule elliptique :

La rosu­vas­ta­tine [N11] à raison de 10 mg par jour n’a pas d’in­ci­dence sur les résul­tats cliniques de patients souf­frant d’in­suf­fi­sance cardiaque chro­nique d’au­cune cause, pour qui le médi­ca­ment était sans danger (in whom the drug was safe).

⇪ Aucune statine n’a fait mieux

Ces résul­tats contre­disent la pensée domi­nante selon laquelle la dimi­nu­tion du choles­té­rol par admi­nis­tra­tion de statines serait d’au­tant plus béné­fique que le risque d’in­farc­tus est plus élevé… De par sa plus grande effi­ca­cité dans la dimi­nu­tion du choles­té­rol, le Crestor® était la statine la plus quali­fiée pour prou­ver cette théorie.

Comme le montre l’exemple ci-dessous extrait de l’étude OMS/MONICA (Dujardin JJ & Cambou JP, 2005^A29), l’aug­men­ta­tion consi­dé­rable de la consom­ma­tion de statines (+18.9% par an en moyenne) ne s’est pas traduite, en 10 ans, par une dimi­nu­tion sensible des événe­ments coro­naires chez les hommes et femmes d’âge moyen.

La méta-analyse de Paula Byrne et collègues (2022^A11) met l’ac­cent sur l’im­por­tance d’éva­luer l’ef­fi­ca­cité en termes de risque absolu, et non relatif :

Les résul­tats de cette méta-analyse suggèrent que les réduc­tions du risque absolu du trai­te­ment par statines en termes de morta­lité toutes causes confon­dues, d’in­farc­tus du myocarde et d’AVC sont modestes par rapport aux réduc­tions du risque rela­tif, et la présence d’une hété­ro­gé­néité signi­fi­ca­tive réduit la certi­tude des preuves. Une asso­cia­tion concluante entre les réduc­tions abso­lues des taux de LDL‑C et les résul­tats cliniques indi­vi­duels n’a pas été établie, et ces résul­tats soulignent l’im­por­tance de discu­ter des réduc­tions du risque absolu lors de la prise de déci­sions cliniques éclai­rées avec chaque patient.

⇪ 5 – Petits arrangements…

La plupart des publi­ca­tions utili­sées aujourd’­hui pour justi­fier l’uti­li­sa­tion de statines sont des méta-analyses^N58 portant sur une sélec­tion d’études. Par exemple, celle de Baigent C et al. (2005^A6) porte sur 14 essais dont les auteurs recon­naissent qu’au­cun d’eux isolé n’était assez concluant, ni au niveau des résul­tats, ni sur une caté­go­rie parti­cu­lière de parti­ci­pant. Une méta-analyse permet de faire un saupou­drage de données en contour­nant les aléas des tirages au sort^N59 — fonde­ment de la méde­cine factuelle — grâce à l’ex­trac­tion de sous-groupes de parti­ci­pants dans une série d’es­sais qui ont été au préa­lable sélec­tion­nés pour vali­der l’hy­po­thèse de départ (le fameux p < 0.05 des statis­ti­ciens)… Dans la méta-analyse de Baigent C et al., les essais, tous anté­rieurs à 2005, pouvaient aussi conte­nir des données falsifiées.

Il faut ajou­ter que quasi­ment toutes les méta-analyses sont faus­sées par l’ex­trême hété­ro­gé­néité des popu­la­tions étudiées et la grande varia­bi­lité de style de vie des patients, recru­tés dans à peu près tous les pays du monde occi­den­tal, en Amérique du Sud et au Japon, des bûche­rons de Carélie aux pêcheurs norvé­giens et aux parle­men­taires de Washington et leurs épouses, dans des centaines de centres, par des inves­ti­ga­teurs allant de quelques dizaines à plus de 1500 selon les essais (Even P, 2015^B3, p. 155–156).

⇪ Comment éliminer un concurrent…

Giovanni F.M. Strippoli & Jonathan C. Craig ont publié dans le New England Journal of Medicine un édito­rial au titre provo­ca­teur : Le crépus­cule des statines après AURORA ? (2009^A97). Ils posent la ques­tion de l’ef­fi­ca­cité des statines en préven­tion des acci­dents cardio­vas­cu­laires chez des patients insuf­fi­sants rénaux, mais leur souci premier est en réalité de réha­bi­li­ter les statines. Quitte à rempla­cer le Crestor® (du labo­ra­toire AstraZeneca) par la simvas­ta­tine^N60 commer­cia­li­sée par leur spon­sor Merck Sharp & Dohme ? Nous allons voir comment ils s’y prennent…

Ils suggèrent en premier que l’es­sai AURORA n’avait pas une puis­sance statis­tique suffi­sante, mais leur argu­men­ta­tion s’ap­puie sur la méta-analyse de Baigent C et al. (2005^A6) dont nous venons de souli­gner la faiblesse.

JC Craig est en réalité l’au­teur prin­ci­pal de SHARP, un essai de plus grande enver­gure (à l’ini­tia­tive de Merck Sharp & Dohme) sur une popu­la­tion simi­laire rece­vant un trai­te­ment d’ézéti­mibe^N61 combi­née avec de la simvas­ta­tine^N60. La première publi­ca­tion sur cet essai (2010^A94) se limite à rappe­ler l’hy­po­thèse primaire… L’année suivante (2011^A7), ils affichent les résul­tats concluant à une dimi­nu­tion de 17% du risque de grave acci­dent cardio­vas­cu­laire. Précision : il s’agit d’une dimi­nu­tion rela­tive (en réalité 16%) car le risque absolu est descendu de 13.4% dans le groupe placebo à 11.3% dans le groupe traité. Par ailleurs, aucune inci­dence sur la morta­lité géné­rale n’a été mesu­rée signi­fi­ca­ti­ve­ment. Dans la mesure où 50% des graves acci­dents cardio­vas­cu­laires conduisent à un décès, on peut conclure à une plus grande morta­lité des patients trai­tés attri­buable à d’autres causes — autre­ment dit, des effets indé­si­rables. Mais les auteurs se gardent de le mention­ner, un « oubli » fréquent dans les études sur les effets des statines. Est-il avan­ta­geux pour un patient d’évi­ter un acci­dent cardio­vas­cu­laire mortel si c’est pour avoir un risque supé­rieur ou égal de mourir d’une autre affec­tion provo­quée ou aggra­vée par le traitement ?

L’étude SHARP est criti­quée par Berthold HK et al. (2011^A8) qui soulignent que l’as­so­cia­tion d’ézé­ti­mibe et de simvas­ta­tine ne procure aucune infor­ma­tion sur l’ef­fet d’un des médi­ca­ments. L’essai ne démontre pas l’ef­fi­ca­cité de la statine. Une approche scien­ti­fique rigou­reuse aurait exigé la sépa­ra­tion des patients en quatre groupes : un groupe ézéti­mibe, un groupe simvas­ta­tine, un groupe ézétimibe/simvastatine et un groupe placebo. C’est seule­ment à cette condi­tion qu’on aurait pu conclure à la supé­rio­rité du trai­te­ment combiné sur chaque médi­ca­ment isolé.

➡ Seul un lecteur malin­ten­tionné pour­rait remar­quer que la simvas­ta­tine ^N60était deve­nue un géné­rique alors que la combi­nai­son ézétimibe/simvastatine ^N62était breve­tée et commer­cia­li­sée par Merck Sharp & Dohme…

Dans une publi­ca­tion ulté­rieure (Palmer C et al., 2012^A76) — de nouveau une méta-analyse, cette fois sur 80 essais — JC Craig et ses collègues annoncent que le trai­te­ment par statines serait sans effet sur des patients dyali­sés ou ayant eu une greffe de rein, et concluent à une faible (bien que statis­ti­que­ment signi­fi­ca­tive) réduc­tion de morta­lité cardio­vas­cu­laire et de morta­lité globale chez des patients en début d’in­suf­fi­sance rénale. Ils recon­naissent toute­fois que les effets indé­si­rables n’ont pas été évalués dans plus de la moitié des études.

⇪ Jouer avec les statistiques

Dans son article sur les « falsi­fi­ca­tions » (falla­cies) de la méde­cine moderne, Miller DW (2015^A65, p. 54) montre à quel point la présen­ta­tion de résul­tats (exacts) peut en biai­ser l’interprétation :

Pfizer, dans une publi­cité, proclame : « Le Lipitor réduit le risque de crise cardiaque de 36% », sur la base des résul­tats d’un grand essai rando­misé (ASCOT-LLA) [Sever P et al., 2004^A93] dans lequel 10 305 personnes ont été dési­gnées pour prendre du Lipitor ou un placebo. L’essai a montré que 1.9% des personnes prenant du Lipitor ont subi une crise cardiaque contre 3% du groupe placebo.
En termes de réduc­tion du « risque rela­tif », le pour­cen­tage indi­qué par Pfizer dans l’an­nonce est correct. (Il est calculé en sous­trayant 1.9 de 3 et en divi­sant la diffé­rence, 1.1, par 3, ce qui donne 36%.) Mais, de manière plus réaliste, l’es­sai a montré que le Lipitor ne réduit le « risque absolu » d’avoir une crise cardiaque que d’un minus­cule 1.1% (1.9% dans le groupe des statines comparé à 3% dans le groupe placebo). Les enquê­teurs de l’es­sai sur les statines mettent en exergue une réduc­tion du risque rela­tif (géné­ra­le­ment de 20 à 40% dans ces essais) plutôt que la faible réduc­tion du risque dans le monde réel (1–2% chez ceux qui prennent des statines).
Les enquê­teurs affichent le risque rela­tif pour valo­ri­ser l’ef­fi­ca­cité des statines. Par contre, ils rapportent les effets indé­si­rables en termes de risque absolu, afin de mini­mi­ser leur ampleur. Par exemple, si 6% du groupe des statines souffrent de diabète au cours d’un essai, compa­rés à 2% du groupe placebo, ils diront que la prise de statines augmente le risque d’ac­qué­rir le diabète de 4%, et non pas un risque rela­tif de 66% de subir cet effet indésirable.

La distinc­tion entre réduc­tion rela­tive et réduc­tion abso­lue permet de reca­drer les messages de méde­cine préven­tive adres­sés au public. Par exemple, il est plus encou­ra­geant — bien que stric­te­ment équi­valent — d’en­tendre dire que le dépis­tage du cancer colo­rec­tal dimi­nue de 20% le risque de mourir de cette mala­die, que d’ap­prendre qu’il réduit la morta­lité « seule­ment » de 3% à 2.4%.

L’utilisation de la réduc­tion rela­tive de risque (RRR, Relative Risk Reduction) pour carac­té­ri­ser le béné­fice d’un trai­te­ment, et de la réduc­tion abso­lue de risque (ARR, Absolute Risk Reduction) pour carac­té­ri­ser (en les mini­mi­sant) ses effets indé­si­rables, est un biais systé­ma­tique des résu­més d’ar­ticles décri­vant les essais cliniques de statines, comme l’ont montré David M. Diamond et Uffe Ravnskov (2015^N63). Ils ajoutent, en citant JUPITER (op.cit. p. 2) :

En outre, l’ARR de 0.41 point de pour­cen­tage était la combi­nai­son de crises cardiaques mortelles et non fatales. On a peu prêté atten­tion au fait que plus de gens étaient morts d’une crise cardiaque dans le groupe de trai­te­ment. Même des cher­cheurs expé­ri­men­tés ont peut-être négligé cette consta­ta­tion parce que les chiffres n’étaient pas expli­ci­te­ment mention­nés dans le rapport. Il faut sous­traire le nombre de mala­dies coro­na­riennes non fatales du nombre de « n’im­porte quel infarc­tus du myocarde » pour voir qu’il y avait 11 crises cardiaques fatales dans le groupe de trai­te­ment, et seule­ment 6 dans le groupe témoin.
Malgré les effets minus­cules de la rosu­vas­ta­tine rappor­tés dans la publi­ca­tion, les résul­tats de JUPITER ont été présen­tés dans les médias comme très impres­sion­nants. Dans un article du maga­zine Forbes, John Kastelein, co-auteur de l’étude, procla­mait : « C’est spec­ta­cu­laire… Nous avons enfin des données solides » montrant qu’une statine protège d’une première crise cardiaque.

L’utilité clinique (ou effi­cience) d’un médi­ca­ment dans une stra­té­gie de préven­tion devrait en réalité être expri­mée par le NNT (Number Needed to Treat^N64) qui repré­sente le nombre de patients à trai­ter pour éviter un acci­dent par an. Dans l’es­sai JUPITER, une ARR de 0.41% corres­pond donc à un NNT de 100 / 0.41 = 244 patients.

Philippe Even publie dans son ouvrage (2015^B3, p. 179–201) les statis­tiques recal­cu­lées de manière cohé­rente dans la méta-analyse de 26 essais cliniques, afin de les compa­rer à celles publiées par le CTSU, qui servent de réfé­rence à toutes les recom­man­da­tions offi­cielles. Les publi­ca­tions des essais ne mentionnent jamais le nombre de patients à trai­ter (NNT). Selon ses calculs, il serait de 100 à 1000 patients ou plus pour écar­ter un acci­dent par an, et en moyenne 330 (décès : 2000 en préven­tion primaire, 350 en préven­tion secon­daire ; AVC : 900 en PP, 2000 en PS ; acci­dent cardio­vas­cu­laire majeur : 300 en PP, 150 en PS) (op.cit., p. 182). À raison de 500 à 700 euros de trai­te­ment par an pour chaque patient, on peut évaluer le coût de cette préven­tion en France…

⇪ Interruption d’un essai

Pour ce qui concerne l’es­sai clinique ASCOT-LLA (Sever P et al., 2004^A93), l’in­ter­rup­tion de l’es­sai sous prétexte que l’ator­vas­ta­tine avait prouvé son effi­ca­cité (après 3 ans au lieu de 5) soulève un grave problème métho­do­lo­gique (Devroey D, 2003^A27). Cette pratique est fréquente. D’aucuns la comparent à une course de chevaux [dont on aurait] arrêté la course quand le favori des orga­ni­sa­teurs de la course est en tête de course et pas à la fin de la distance totale à parcou­rir (de Lorgeril M, 2013^B6, p. 317)… Diminuer la durée de l’es­sai permet aussi de gagner du temps sur la période de vali­dité du brevet.

Nous avons vu que l’avan­tage annoncé de 36% dans l’es­sai ASCOT-LLA corres­pon­dait en réalité à une réduc­tion abso­lue de risque (ARR) de 1.1%. De plus, dans cet essai, aucun béné­fice n’avait été observé chez les patients à haut risque d’ac­ci­dent cardio­vas­cu­laire, y compris ceux qui avaient du diabète, de l’hy­per­tro­phie du ventri­cule gauche et une mala­die vascu­laire anté­rieure, ou pour les patients jusqu’à 50 ans, ceux qui souf­fraient de dysfonc­tion rénale ou qui présen­taient un syndrome méta­bo­lique. Aucun béné­fice non plus pour les femmes (Diamond DM & Ravnskov U, 2015^A28 p. 3).

De Lorgeril M (2013^B6, p. 317–321) analyse les condi­tions de réali­sa­tion de Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) (Pedersen TR et al., 1994^A77), l’es­sai clinique multi­cen­trique (94 centres) le plus fréquem­ment cité comme preuve « irré­fu­table » — mais jamais confir­mée dans 24 essais ulté­rieurs — de l’ef­fi­ca­cité de la simvas­ta­tine^N60 en préven­tion secon­daire : la morta­lité cardio­vas­cu­laire en 5 ans avait baissé de 9.3% à 6.1% et la morta­lité globale de 11.5% à 8.2% pour des patients dont les taux de choles­té­rol total étaient de 2.12 à 3.09 g/l (1993^A69). Ici encore, l’es­sai a été inter­rompu avant la date prévue, et cela dans des condi­tions qui n’étaient pas liées à une hypo­thèse pré-établie. De Lorgeril écrit (op.cit. p. 317) :

Cette façon de procé­der est inac­cep­table. Le doute devient un soup­çon quand je lis sur Internet, sous la plume du prin­ci­pal inves­ti­ga­teur, que l’ar­rêt de l’es­sai fut décidé après qu’un nombre précis de décès avaient été atteints. Dans ce cas, les analyses inter­mé­diaires compa­ra­tives étaient parfai­te­ment inutiles. Cela suggère que ce nombre de décès (chif­fré [à 440] selon une procé­dure incon­nue) aurait été décidé a poste­riori. Nous ne saurons jamais le fin mot de l’histoire.

Poursuivant son analyse (op.cit. p. 318), de Lorgeril évoque la possi­bi­lité que, plutôt qu’une réduc­tion de la morta­lité dans le groupe traité, il ait eu surmor­ta­lité dans le groupe témoin :

Dans 4S on doit aussi envi­sa­ger l’hy­po­thèse que certains centres avec surmor­ta­lité aient été surre­pré­sen­tés dans le groupe témoin. Cela n’est pas impos­sible car il y a des gradients de morta­lité très impor­tants en Scandinavie. […] Si les centres recru­teurs à faible morta­lité sont surre­pré­sen­tés dans le groupe traité, on obtient auto­ma­ti­que­ment moins de décès parmi les patients trai­tés sans que le médi­ca­ment n’y soit pour rien. L’asymétrie des centres d’in­ves­ti­ga­tion est un biais clas­sique en recherche clinique (on en a un exemple extra­or­di­naire avec l’es­sai ILLUMINATE) et pour s’en prému­nir il est géné­ra­le­ment exigé de « stra­ti­fier » le tirage au sort en fonc­tion des centres recru­teurs de façon à ce que les nombres de patients trai­tés par le placebo ou le médi­ca­ment soient abso­lu­ment équi­va­lents dans chaque centre recruteur.

À noter que, le 19 mars 2010, la Food and Drugs Administration aux USA a décon­seillé l’uti­li­sa­tion à haute dose (80 mg) de la simvas­ta­tine^N60 — qui faisait l’ob­jet de l’es­sai clinique 4S — en raison du risque trop élevé de déclen­che­ment de myopa­thies (2011^B8). On peut aussi rappe­ler que la logis­tique et l’ana­lyse statis­tique de l’étude 4S étaient assu­rées par l’in­dus­triel Merck lour­de­ment impli­qué dix ans plus tard dans le procès du Vioxx^N48.

⇪ La recherche de consensus

La pres­sion du marché de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique est très forte, comme l’illustre entre autres cette tenta­tive de Novartis de récom­pen­ser finan­ciè­re­ment les études les plus « parlantes » de ses produits en cardio­lo­gie : son comité inter­na­tio­nal de 11 cardio­logues experts (world-class peer review panel) s’est auto-dissous par démis­sion de ses membres lorsque l’ab­sence d’éthique a été dénon­cée publi­que­ment (Huston L, 2016^A49).

Il n’est pas surpre­nant que les experts des groupes de travail de socié­tés savantes char­gés de la rédac­tion de guides de bonnes pratiques, qui se contentent souvent de balayer un grand nombre de publi­ca­tions en ne lisant que leurs résu­més, parviennent à un « consen­sus » en phase avec les « éléments de langage » des indus­triels de la phar­ma­cie — avec lesquels beau­coup entre­tiennent des liens d’in­té­rêt. On comprend encore mieux pour­quoi la plupart des prati­ciens de santé qui ne lisent aucune publi­ca­tion scien­ti­fique (à suppo­ser qu’ils comprennent l’an­glais) se résignent à appli­quer les recom­man­da­tions sans aucun regard critique.

L’idée de fixer une « cible » de 1.0 g/l pour le choles­té­rol LDL chez les patients à faible risque cardio­vas­cu­laire, ou 0.7 g/l chez ceux à très haut risque, ne repose pas sur une base scien­ti­fique, comme l’ont montré Hayward RA et al. (2006^A45 ; 2012^A44). La méta-analyse de Ravnskov, U et al. (2016^A83) révèle même qu’au-delà de 60 ans, la morta­lité serait en asso­cia­tion inverse avec le taux de LDL‑C.

François Pesty écri­vait sur le blog Voix médi­cales (2011^A78) :

En premier lieu, l’Afssaps elle-même rappelle dans l’argumentaire de ses recom­man­da­tions [Afssaps, 2005^B1], que « les valeurs de la LDL-cholestérolémie (rete­nues comme objec­tifs théra­peu­tiques) ne sont pas des valeurs expé­ri­men­tales défi­nies par des essais d’intervention ni par des analyses coût-bénéfice. Elles ont été fixées consen­suel­le­ment (avis d’experts et recom­man­da­tions euro­péennes et inter­na­tio­nales actuelles) ». Or, les recom­man­da­tions basées sur des avis d’experts présentent un niveau de preuve très infé­rieur à celles fondées sur des études cliniques. Par ailleurs, l’appel à l’expertise présente le risque de la mauvaise gestion de conflits d’intérêts.

Angell M (2008^N31) dévoile le dessous des cartes :

On peut prendre pour exemple le groupe d’experts qui a recom­mandé de bais­ser dras­ti­que­ment les valeurs dites « normales » de la lipo­pro­téine à basse densité [LDL choles­té­rol] : il s’agit du National Cholesterol Education Program, spon­so­risé par les National Institutes of Health (NIH), avec le concours de l’American Heart Association et de l’American College of Cardiology. Il s’est avéré par la suite que 9 experts sur 10 avaient des liens finan­ciers avec les firmes qui commer­cia­lisent des statines.

⇪ 6 – Les statines sont-elles sans danger ?

Un essai clinique est supposé confir­mer ou infir­mer une hypo­thèse primaire^N49 qui ne peut être que la prédic­tion de l’ef­fi­ca­cité d’un trai­te­ment médi­cal. Il serait contraire à l’éthique (et à la loi) de conduire un essai visant à mesu­rer la toxi­cité d’un médi­ca­ment : on ne peut pas empoi­son­ner déli­bé­ré­ment des sujets, même consen­tants ! Il s’en­suit que la toxi­cité, les effets indé­si­rables des médi­ca­ments, ne sont connus qu’en marge d’es­sais mesu­rant leur effi­ca­cité, ou plus tard à partir de plaintes des patients auprès de leurs méde­cins pres­crip­teurs. Un dispo­si­tif de phar­ma­co­vi­gi­lance^N65 a pour objet de faire remon­ter ces signa­le­ments aux auto­ri­tés compé­tentes qui les trans­mettent aux fabri­cants d’un médi­ca­ment, exigeant le cas échéant son retrait du marché.

⇪ Exclusion de participants

Dans le cadre d’une étude clinique, les sujets « prédis­po­sés » à certains effets indé­si­rables du médi­ca­ment sont extraits de l’étude avant le tirage au sort. En géné­ral, on ne peut pas en esti­mer la propor­tion puisque les données cliniques brutes restent inac­ces­sibles (secret indus­triel) même aux agences sani­taires. Sylvain Duval, du , écrit dans un commen­taire de l’ar­ticle de Dupagne D (2013^A30) :

Les patients rete­nus pour l’essai, qui déjà ne sont plus repré­sen­ta­tifs du tout d’un patient fran­çais, vont être re-sélectionnés, lors d’une période de “run in”. Cela permet de trier encore les fragiles, les non-observants, les bons répon­deurs au médicament.

La propor­tion de sujets « into­lé­rants » ainsi exclus de l’étude peut appro­cher les 20–30% : elle était de 26% dans l’étude British Heart Protection (HPS) sur la simvas­ta­tine (Diamond DM & Ravnskov U, 2015^A28, p. 4)… Ce qui permet de comprendre que les effets indé­si­rables des statines ne sont en rien négli­geables, bien que déli­bé­ré­ment igno­rés ou sous-évalués. Sylvain Duval (2013^A30) signale aussi un biais fréquent sur les effets indésirables :

Pour trom­per les méde­cins, le proto­cole va établir des règles extrêmes : le moindre petit inci­dent sera utilisé pour une sortie de l’essai. Cela permet qu’il y ait presque autant d’effets secon­daires dans le groupe « trai­te­ment » que dans le groupe « placebo » (ou contrôle).

Souvent même, comble de l’arnaque, on trouve même plus d’incidents dans le groupe « placebo ».

⇪ Description inadéquate des symptômes

Un exposé sur la mesure inadé­quate des effets indé­si­rables est présenté par Philippe Even (2015^B3, p. 235–239). Il signale entre autres, lors des essais cliniques, une surveillance médi­cale insuf­fi­sante, souvent seule­ment par télé­phone, avec des visites seule­ment tous les six mois, un recen­se­ment des compli­ca­tions par ques­tion­naires écrits à cocher ou télé­pho­niques […] sans claire indi­ca­tion quan­ti­ta­tive des symp­tômes, et des défi­ni­tions dispa­rates de ces effets secon­daires ôtant toute valeur à la compa­rai­son de diffé­rents essais. La procé­dure du double aveugle étant facile à contour­ner, comme nous l’avons vu — parce que le bilan lipi­dique permet de détec­ter les patients sous statine — ces inco­hé­rences servent à avan­ta­ger les sujets trai­tés et inno­cen­ter le médi­ca­ment. Parfois même en comp­ta­bi­li­sant plus d’ef­fets indé­si­rables dans le groupe placebo… Even jette un pavé dans la mare (op.cit., p. 239) :

On croit rêver ! 20 ou 30% de compli­ca­tions sont la moitié obli­geant à arrê­ter les trai­te­ments seraient aussi plus fréquentes sous placebo ! Qui peut y croire, sauf un cardio­logue ?
Comment croire que 30% des hommes et des femmes croi­sés dans la rue souffrent de myla­gies, myopa­thies, troubles neuro­lo­giques, comme les patients sous placebo des essais cliniques, pour­tant sélec­tion­nés en reje­tant ceux qui s’en plaignent ?

Marc Girard (2013^A37), sur le même sujet :

On met ce qu’on veut dans une base infor­ma­tique, depuis les morts rebap­ti­sés en « perdus de vue » (ce qui est effec­ti­ve­ment une façon de voir les choses…) aux effets indé­si­rables graves « impu­tables au placebo » (mais oui !) : pour se recen­trer sur les statines, que dire de ces patients (voire : de ces volon­taires sains) sub-claquants avec des CPK [N66] à 15 000 ou plus codées « éléva­tion enzy­ma­tique », « douleurs muscu­laires », voire « trouble de la fonc­tion rénale » (ce qui est une autre façon de voir les choses) – bref de toutes ces mani­pu­la­tions qui permettent de conclure un déve­lop­pe­ment catas­tro­phique d’emblée en soute­nant sans rire (et sans faire rire les auto­ri­tés) qu’il y a eu MOINS de rhab­do­myo­lyses [N67] sous produit actif que sous placebo ?

⇪ Un repentir de courte durée…

Le direc­teur de l’étude HPS, sir Rory Collins, une sommité en matière d’es­sais cliniques sur les statines, a reconnu en février 2015^A9 que les experts avaient « négligé » d’étu­dier les effets indé­si­rables des statines. Il admet­tait donc qu’il faudrait repar­tir des données brutes de tous les essais, et que le rapport bénéfices/risques devrait être corrigé à la lumière de cette révision.

Ce n’était toute­fois qu’un vœu pieux… Un an plus tard, Collins publie dans The Lancet une méta-analyse cosi­gnée par 27 auteurs (2016^A17) — dont la plupart affichent des liens avec l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique. Cette analyse vise à décré­di­bi­li­ser les études concluant à un rapport bénéfices/risques défa­vo­rable des trai­te­ments par statines. L’article a fait l’ob­jet de vives critiques par un groupe d’ex­perts inter­na­tio­naux, parmi lesquels le cardio­logue Aseem Malhotra^A63, voir l’ar­ticle Malhotra A et al., 2016^A61).

⇪ Pas de suivi à long terme

Une autre diffi­culté pour l’éva­lua­tion de la toxi­cité d’un médi­ca­ment réside dans la durée d’ex­po­si­tion. De Lorgeril M (2015^B7, p. 68–69) écrit :

La durée moyenne d’un essai clinique est de 4 ou 5 ans. Si cette durée peut suffire pour montrer l’ef­fi­ca­cité (y compris tran­si­toire) d’un médi­ca­ment, elle est beau­coup trop brève pour faire appa­raître un diabète ou un cancer. Il ne faudra pas moins de 10 années, voire 20 ans, pour qu’une diffé­rence signi­fi­ca­tive appa­raisse entre le groupe traité et le groupe placebo. […]

Seules l’épidé­mio­lo­gie d’ob­ser­va­tion [N68] et la phar­ma­co­vi­gi­lance [N65] permettent, après un certain temps, de conclure qu’un médi­ca­ment a peu (ou pas) d’ef­fets toxiques.

De Lorgeril pour­suit (op.cit. p. 71–72) en expli­quant pour­quoi la toxi­cité des statines fait l’ob­jet de vives contro­verses, notam­ment en ce qui concerne le risque de cancer. Le choles­té­rol^N4 est un élément indis­pen­sable à notre métabolisme :

[A]voir un choles­té­rol élevé … est asso­cié à une forme de protec­tion contre diffé­rentes mala­dies. Or, après 2 ou 3 ans d’ex­po­si­tion à la statine, on proclame que les statines protègent de nombreuses mala­dies (du cancer par exemple). […]

Cette protec­tion n’est qu’ap­pa­rente, ce que l’on mesure en réalité c’est la protec­tion dont les personnes béné­fi­cient grâce à des décen­nies passées avec un choles­té­rol élevé.

Quelques années plus tard, la « protec­tion » a disparu, selon de Lorgeril, et fina­le­ment, après 7, 8 ou 9 ans d’ex­po­si­tion à la statine, l’ef­fet toxique de la statine peut plei­ne­ment s’ex­pri­mer aux yeux des épidé­mio­lo­gistes (op.cit. p. 73).

Les mêmes proces­sus et biais d’in­ter­pré­ta­tion s’ap­pliquent à des troubles cogni­tifs et des mala­dies neuro­dé­gé­né­ra­tives comme Alzheimer et Parkinson (op.cit. p. 138–140).

⇪ C’est normal à votre âge !

Les statines étant le plus souvent pres­crites à des personnes âgées, leurs effets indé­si­rables, notam­ment les douleurs muscu­laires (jusqu’à 30% des cas) qui peuvent aller de simples myal­gies^N69 à des tendi­nites^N70 ou des douleurs arti­cu­laires, sont le plus souvent attri­buées à « l’âge ». Selon Even P (2015^B3, p. 244) :

Ces compli­ca­tions sont proba­ble­ment liées aux efforts de tension des cellules muscu­laires, à la fragi­li­sa­tion de leurs membranes et à l’in­hi­bi­tion de la voie du méva­lo­nate [N71], avec pour consé­quence l’al­té­ra­tion de la synthèse de la créa­tine kinase [N66] et de l’ubiqui­none [N72] et de la four­ni­ture d’énergie.

Leutner, M, et al. (2019^A60), faisant appel à une approche Big Data pour analy­ser les données de santé de plus de 7,9 millions d’Autrichiens de 2006 à 2007, ont montré qu’une dose quoti­dienne de plus de 20 mg de statines augmen­tait signi­fi­ca­ti­ve­ment l’in­ci­dence d’os­téo­po­rose, même après avoir ajusté d’autres facteurs, comme l’âge, le surpoids et d’autres affec­tions préexis­tantes. (À moins de 10 mg la tendance était inverse.)

Quand le lien avec la pres­crip­tion de statine est reconnu, suite à l’in­ter­rup­tion du trai­te­ment ou la dimi­nu­tion de son dosage, on accepte ces douleurs comme le prix à payer pour l’ef­fet mira­cu­leux de réduc­tion du risque d’ac­ci­dent cardio­vas­cu­laire… Or de nombreux cas de rhab­do­myo­lyse ^N67(sévère nécrose des muscles se compli­quant fréquem­ment d’in­suf­fi­sance rénale) sont rappor­tés. Ils sont à l’ori­gine de décès pour la plupart clas­sés parmi les décès causés par une insuf­fi­sance rénale aiguë (de Lorgeril M, 2015^B7, p. 84).

De manière géné­rale, tout trai­te­ment entraî­nant des douleurs muscu­laires met en péril la mobi­lité du patient, indis­pen­sable à son main­tien en bonne santé. Cette perte d’au­to­no­mie est fréquem­ment sous-estimée chez une personne « cardiaque » car elle est attri­buée à son âge et son handi­cap cardio­vas­cu­laire plutôt qu’aux effets indé­si­rables du trai­te­ment « protec­teur ». Or la Société euro­péenne de cardio­lo­gie recon­naît une préva­lence de symp­tômes muscu­laires asso­ciés aux statines évaluée de 7% à 29% (Stroes ES et al., 2015^A98).

La dimi­nu­tion de l’ac­ti­vité physique entraîne une fonte muscu­laire — une sarco­pé­nie^N73 — qui accen­tue l’in­va­li­dité et provoque des chutes souvent fatales chez les personnes âgées — voir mon article Vivre bien et longtemps.

Par manque d’exer­cice, la personne peut souf­frir d’hy­per­ten­sion arté­rielle et de troubles du rythme, notam­ment la fibril­la­tion auri­cu­laire^N74qui est une cause fréquente d’acci­dent vascu­laire céré­bral ^N3 (op.cit. p. 90, 143–144).

Un article de Golomb BA & Evans MA (2008^A41) passe en revue la litté­ra­ture sur les effets indé­si­rables des statines, mettant en évidence un méca­nisme mito­chon­drial [N75] dans ces effets :

Des preuves conver­gentes appuient une fonda­tion mito­chon­driale pour les effets indé­si­rables muscu­laires asso­ciées aux statines, et des consi­dé­ra­tions théo­riques et empi­riques suggèrent que la dysfonc­tion mito­chon­driale peut égale­ment sous-tendre de nombreux effets indé­si­rables non muscu­laires des statines.

Les mito­chon­dries^N75 sont des orga­nites^N76 que l’on trouve dans le cyto­plasme^N77 de toutes les cellules du corps, à l’ex­cep­tion des cellules sanguines (voir mon article Cancer - sources). Elles jouent un rôle vital de « poumons éner­gé­tiques » de nos cellules. Un effet indé­si­rable des statines, encore peu docu­menté, est d’en accé­lé­rer le vieillis­se­ment.

Les mala­dies oculaires ne sont pas épar­gnées : dans l’étude de Leuschen J et al. (2013^A59) portant sur 46 249 patients de 30 à 85 ans, la consom­ma­tion de statines a augmenté de 27% l’in­ci­dence de cata­ractes^N78. Le cas de la dégé­né­res­cence macu­laire liée à l’âge (DMLA^N79) reste ouvert, les conclu­sions des études étant diver­gentes (de Lorgeril M, 2015^B7, p. 146–147).

Les effets se révé­lant tardi­ve­ment peuvent être assi­mi­lés à une forme de démence sénile. Le député Claude Malhuret s’in­surge : « Le jour où toutes ces personnes âgées qui consomment des statines et autres somni­fères vont mourir d’un acci­dent médi­ca­men­teux, personne ne va s’en occu­per ou bien même s’en soucier. Elles seront mortes de vieillesse, comme tout le monde ! » (Lefèvre S, 2016^A56). Ce constat a été repris par les médias grand public, bien que de manière sélec­tive — et de facto favo­rable aux nouveaux médi­ca­ments — car on l’a réduit à une agita­tion de surface autour d’af­faires média­ti­sées. Une média­ti­sa­tion qui peut être à son tour sélec­tive, voire mani­pu­lée pour servir de leurre, comme le dénonce Marc Girard dans ses articles sur l’af­faire du Mediator (Girard M, 2016^A38). « Si l’on se rappelle bien, j’ai toujours inter­prété le pseudo-scandale Médiator comme une mani­pu­la­tion visant à retrou­ver la confiance des gens après l’immense scan­dale H1N1 : il est diffi­cile de déter­mi­ner si Frachon a accepté son rôle par perver­sité ou par simple bêtise, mais il est clair que c’est avec délec­ta­tion qu’elle s’y est prêtée. » (Girard M, 2019^A39 note 34)

Au sujet des médi­ca­ments dange­reux pour les personnes âgées, Girard (2011^A36) ajoute :

Au constat des innom­brables effets indé­si­rables provo­qués par des théra­peu­tiques d’intérêt plus qu’incertain, on s’empresse d’ajouter d’autres médi­ca­ments censé­ment « correc­teurs » et qui aggravent encore l’ensemble. […]

Pour un profes­sion­nel de santé, il est utile de savoir que, le plus souvent, une « dépres­crip­tion » de statine chez un patient en soin pallia­tif améliore la qualité du temps qui lui reste à vivre (Kutner JS et al., 2015^A54), selon le score de McGill (Cohen SR et al., 1995^A16).

⇪ Maladies neurodégénératives

La ques­tion du déclen­che­ment de neuro­pa­thies^N80 sous l’ef­fet des statines reste ouverte (Lei Q et al., 2014^A58) :

De plus en plus de preuves indiquent que les statines peuvent avoir des effets néga­tifs poten­tiels sur les mala­dies asso­ciées au système nerveux, y compris les myopa­thies, la neuro­pa­thie péri­phé­rique, l’hé­mor­ra­gie intra­cé­ré­brale (HIC) et d’autres mala­dies du système nerveux central (défi­cience cogni­tive, dépres­sion, troubles du sommeil, cauche­mars et maux de tête).

Ce constat peut être étendu à des désordres cogni­tifs tels que la dépres­sion, le suicide ou l’agres­si­vité. Dans une méta-analyse, Muldoon MF et al. (1990^A66) ont mesuré une augmen­ta­tion signi­fi­ca­tive des décès par acci­dent, suicide ou actes violents des personnes trai­tées. Ils ont aussi observé le compor­te­ment plus agres­sif de singes chez qui on avait dimi­nué le cholestérol.

L’étude rétros­pec­tive de Huang X et al. (2015^A47) a montré que :

[…] l’ad­mi­nis­tra­tion de statines était asso­ciée à une augmen­ta­tion signi­fi­ca­tive du risque de mala­die de Parkinson (odd ratio = 2.39) [dans les 9 années] après ajus­te­ment sur le choles­té­rol global et autres facteurs de confu­sion. Réciproquement, un taux de choles­té­rol plus élevé était asso­cié à un moindre risque de mala­die de Parkinson après ajus­te­ment sur l’uti­li­sa­tion de statines et autres facteurs de confu­sion. […] Ces données contre­disent l’hy­po­thèse que les statines protè­ge­raient contre la mala­die de Parkinson.

D’autres exemples illus­trant des troubles des systèmes nerveux central et péri­phé­rique sont décrits par David M. Diamond et Uffe Ravnskov (2015^A28, p. 6–7) ainsi que Graveline D (2015^A42, p. 8–9). Malheureusement, ces désordres sont clas­sés dans de multiples caté­go­ries, ce qui permet d’af­fi­cher pour chacun une faible probabilité.

Zhou F et al. (2018^A104) ont mesuré une asso­cia­tion inverse entre les niveaux de choles­té­rol LDL‑C ou de choles­té­rol total et l’in­ci­dence de démence chez 3836 personnes âgées de plus de 50 ans. Autrement dit, la prise de statines augmen­te­rait le risque de démence sénile. Leur article cite de nombreux travaux concor­dant avec ce résultat.

Les myopa­thies sont l’ef­fet indé­si­rable le plus fréquent chez les sujets trai­tés avec des statines. David M. Diamond et Uffe Ravnskov écrivent (2015^A28, p. 5–6) :

Cependant, dans presque tous les rapports des essais de statine il est dit que les dété­rio­ra­tions de muscles se produisent chez moins de 1% des sujets trai­tés. Pour atteindre ce chiffre, les auteurs n’ont enre­gis­tré que des lésions muscu­laires chez les patients présen­tant une forte créa­tine kinase (CK) [N66], et une CK élevée est défi­nie comme une valeur 10 fois supé­rieure à la limite supé­rieure normale dans deux déter­mi­na­tions succes­sives. Une ques­tion perti­nente est ce qui se passe après de nombreuses années de trai­te­ment par statine avec les muscles de personnes dont la CK est « seule­ment » neuf fois plus élevée que la normale ? De plus, les personnes atteintes de statines peuvent avoir des problèmes muscu­laires bien que leur CK soit normale […] et même les personnes sous statines sans symp­tômes peuvent avoir des signes micro­sco­piques de lésions musculaires.

Des obser­va­tions sur les effets indé­si­rables des statines sont collec­tées sur un site de l’Université de Californie^C8 construit dans le prolon­ge­ment de l’étude rando­mi­sée Statin Effects Study sur la popu­la­tion de San Diego, avec le soutien finan­cier des National Institutes of Health.

Les points essen­tiels et réfé­rences impor­tantes sur ce sujet ont été résu­més par Donald W Miller (2015^A65) dans le Journal of American Physicians and Surgeons et en fran­çais par Sylvain Duval sur le site du Formindep (2015^A32).

⇪ La pomme et le médecin…

Des études rando­mi­sées^N38 menées avec rigueur ont conduit à des compa­rai­sons amusantes — citées par Philippe Even (2015^B3, p. 147) — entre l’ef­fi­ca­cité des statines et celles d’in­gré­dients ordi­naires d’un mode de vie sain : boire quelques verres d’eau ou manger une pomme. Briggs ADM et al. (2013^A10) concluent par exemple, avec un sens britan­nique de l’hu­mour au second degré :

Nous esti­mons que 5,2 millions de personnes sont admis­sibles au trai­te­ment par statine au Royaume-Uni, avec un supplé­ment de 17,6 millions de personnes qui serait offert si elle était recom­man­dée comme mesure de préven­tion primaire pour tous les adultes de plus de 50 ans. Plus d’adultes se tradui­rait par une réduc­tion du nombre annuel de décès vascu­laires de 9400 (inter­valle de confiance à 95% de 7000 à 12 500).
Le tableau 2 montre le régime quoti­dien de base et le régime alimen­taire après l’in­clu­sion d’une pomme par jour (en suppo­sant que la consom­ma­tion de calo­ries ne soit pas modi­fiée). En appli­quant ce régime à […] 70% des 22 millions de personnes au Royaume-Uni âgées de plus de 50 ans, nous esti­mons le nombre annuel de décès vascu­laires évités ou retar­dés à 8500 (inter­valle de confiance à 95% de 6200 à 10 800). On prévoit que la pres­crip­tion de statines chez les personnes de plus de 50 ans entraîne 1200 cas de myopa­thie en excès, 200 cas de rhab­do­myo­lyse [N67] et 12 300 diag­nos­tics de diabète sucré [N57]. Le coût total du trai­te­ment par statines à partir du médi­ca­ment seul est estimé à 180 millions de livres (217 millions d’eu­ros, 295 millions de dollars) contre 260 millions de livres pour les pommes.

Les effets indé­si­rables (myopa­thie etc.) des statines comp­ta­bi­li­sés de manière fortuite ne sont donc que le « ver dans le fruit »… À médi­ter avec cette conclu­sion de Philippe Even (2015^B3, p. 234) :

Leurs effets néga­tifs sont presque aussi peu visibles que les effets posi­tifs qu’on leur prête. Pas de molé­cule dont il soit aussi diffi­cile d’éta­blir le rapport bénéfice-risque. Surtout quand on ne souhaite pas le faire.
La balle est dans le camp des méde­cins géné­ra­listes qui suivent les patients sous trai­te­ment et qui les connaissent, eux, leur envi­ron­ne­ment et leur histoire. Rien à attendre des cardio­logues et des méde­cins hospitalo-universitaires. Seuls des géné­ra­listes, infor­més des risques, pour­ront poser les ques­tions et y répondre. C’est de l’in­te­rac­tion d’un patient avec son envi­ron­ne­ment physique, mental et affec­tif qu’il s’agit. Ce ne sont pas les RCT [essais rando­mi­sés contrô­lés] ni les hôpi­taux qui y répon­dront. Il y a un bel avenir pour la recherche clinique des géné­ra­listes. À eux de le saisir, dans l’in­té­rêt de leurs malades, à l’image de la thèse récente de Fr. Stambach, diri­gée par Ph. Nicot sur les diabètes [N57] induits par les statines [2014^A96]. Un exemple pour tous. En parti­cu­lier pour les diabé­to­logues, tel le Pr Grimaldi, et pour la HAS.

⇪ 7 – Statines et diabète

Dans l’étude JUPITER citée plus haut, l’ef­fet diabé­to­gène de la rosu­vas­ta­tine (Crestor®^N11) a été mis en évidence avec une telle inten­sité qu’il pour­rait être la véri­table raison de l’in­ter­rup­tion anti­ci­pée de l’es­sai clinique. Nous avons vu que Cederberg H et al. (2015^A13) avaient évalué à 46% l’aug­men­ta­tion rela­tive de l’in­ci­dence de diabètes de type 2^N57 avec d’autres statines. Cette augmen­ta­tion a été de 87% dans l’étude rétros­pec­tive TRICARE sur 25 970 jeunes mili­taires améri­cains, qui signale par ailleurs 2.5 fois plus de compli­ca­tions (Mansi I et al., 2015^A62). La thèse de Frédérick Stambach (2014^A96) est consa­crée aux effets diabé­to­gènes des statines. Il écrit dans sa conclusion :

À notre connais­sance il n’y a eu aucune infor­ma­tion déli­vrée aux profes­sion­nels de santé au sujet de ce nouvel effet indé­si­rable, de la part des auto­ri­tés sani­taires fran­çaises. […] La décou­verte de cet effet secon­daire après 25 ans de commer­cia­li­sa­tion (alors qu’il s’agit des molé­cules les plus vendues au monde), à partir de données qui n’avaient pas été publiées, inter­roge sur de poten­tiels conflits d’intérêts, et rappelle la néces­sité d’avoir accès à toutes les données brutes. […] Une actua­li­sa­tion complète de l’information dispo­nible pour les profes­sion­nels de santé et les patients serait nécessaire.

Il est édifiant d’énu­mé­rer les euphé­mismes dans une recom­man­da­tion de l’Agence natio­nale de sécu­rité du médi­ca­ment (ANSM, 2014^A2) qui évoque sans la nommer une asso­cia­tion entre la prise de statines et le déclen­che­ment d’un diabète^N57 :

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe phar­ma­co­lo­gique, augmen­te­raient la glycé­mie. Chez certains patients à risque élevé de surve­nue d’un diabète, les statines peuvent entraî­ner une hyper­gly­cé­mie néces­si­tant l’instauration d’un trai­te­ment antidiabétique.

Cet argu­ment est repro­duit à l’iden­tique par Jean-Luc Harousseau, président de la Haute auto­rité de santé, dans une commu­ni­ca­tion que Philippe Even (2015^B3, p. 261) quali­fie d’ « aussi jésuite que cour­te­li­nesque ».

En 2012, les agences euro­péennes et améri­caines du médi­ca­ment ont reconnu un effet diabé­to­gène des statines et ordonné aux fabri­cants de l’ins­crire dans la liste des effets indé­si­rables de ces médi­ca­ments, injonc­tion sans effet à ce jour (septembre 2017)…

L’épidémie de diabète de type 2^N57 qui sévit dans les pays indus­tria­li­sés pour­rait donc être en partie accen­tuée par la pres­crip­tion systé­ma­tique de statines. N’oublions pas que le diabète est un facteur de risque de patho­lo­gies rénales et oculaires (prin­ci­pale cause de cécité) ainsi que de cancer. De plus, on commence à voir appa­raître dans les études épidé­mio­lo­giques de popu­la­tions trai­tées par statines d’autres patho­lo­gies favo­ri­sées par le diabète : les dépres­sions, les patho­lo­gies osseuses et les déclins cogni­tifs du vieillis­se­ment, voire les états démen­tiels (de Lorgeril M, 2015^B7, p. 109).

En dépit de ces constats, de nombreux diabé­to­logues — à l’ins­tar de l’ANSM^N82 en France — conti­nuent à postu­ler que les statines seraient « protec­trices » du diabète de type 2^N57, s’ap­puyant entre autres sur l’étude multi­fac­to­rielle STENO‑2 de Gæde P et al. (2003^A43) qui couvrait seule­ment 160 sujets sur de multiples stra­té­gies préven­tives, parmi lesquels l’ar­rêt du tabac, la pratique d’exer­cice et des conseils nutritionnels…

Les statines sont aussi respon­sables de syndromes prédia­bé­tiques comme l’insu­li­no­ré­sis­tance^N83 (de Lorgeril M, 2015^B7, p. 108), ainsi que d’hypo­go­na­disme^N84 (défi­cit en testo­sté­rone^N85) à la source de troubles de l’érec­tion et de chute de libido chez les hommes mais aussi chez les femmes (op.cit., p. 117–118). En dimi­nuant le choles­té­rol, elles peuvent aggra­ver une carence en vita­mine D, avec pour consé­quence une augmen­ta­tion des facteurs de risques de nombreuses mala­dies chro­niques (voir mon article Vitamine D).

Okuyama H et al. (2015^A74) exposent les méca­nismes phar­ma­co­lo­giques qui, de leur point de vue, expliquent l’échec des statines en matière de préven­tion d’ac­ci­dents cardiovasculaires :

Contrairement à la croyance actuelle que la réduc­tion du choles­té­rol avec les statines dimi­nue l’athé­ro­sclé­rose [N43], nous présen­tons une pers­pec­tive que les statines peuvent provo­quer la calci­fi­ca­tion des artères coro­naires et agir comme des toxines mito­chon­driales [N75] qui altèrent la fonc­tion muscu­laire dans le cœur et les vais­seaux sanguins par l’épui­se­ment de la coen­zyme Q10 [N86] et du Hème A [N87], pertur­bant la produc­tion d’ATP [N88]. Les statines inhibent la synthèse de la vita­mine K2 [N89], le cofac­teur de l’ac­ti­va­tion de la Gla-protéine [N90] matri­cielle qui à son tour protège les artères de la calci­fi­ca­tion. Les statines inhibent la biosyn­thèse des protéines conte­nant du sélé­nium, dont la gluta­thion peroxy­dase [N91] qui sert à suppri­mer le stress peroxy­da­tif [N92]. Une alté­ra­tion de la biosyn­thèse de la sélé­no­pro­téine [N93] peut être un facteur d’in­suf­fi­sance cardiaque conges­tive, rappe­lant les cardio­myo­pa­thies [N94] dila­tées obser­vées avec une carence en sélé­nium. Ainsi, l’épi­dé­mie d’in­suf­fi­sance cardiaque et d’athé­ro­sclé­rose qui sévit dans le monde moderne peut para­doxa­le­ment être aggra­vée par l’uti­li­sa­tion géné­ra­li­sée des statines. Nous propo­sons que les lignes direc­trices actuelles sur le trai­te­ment par statines soient rééva­luées de façon critique.

⇪ 8 – Les statines protègent-elles du cancer ?

La détec­tion directe d’un effet cancé­ri­gène (ou protec­teur) des statines en expé­ri­men­ta­tion humaine exige­rait un suivi sur plusieurs décen­nies qui n’est pas compa­tible avec des études cliniques menées sur 3 à 5 ans. Toutefois, l’ana­lyse minu­tieuse des taux de morta­lité par cancer dans certains essais cliniques de statines révèle une augmen­ta­tion dans le groupe d’in­ter­ven­tion (par rapport au groupe placebo) suggé­rant que ces patients ont pu être victimes de la progres­sion d’une tumeur « dormante », sans mani­fes­ta­tion clinique déce­lée avant l’essai.

Les pages 165 à 184 de l’ou­vrage de Michel de Lorgeril (2015^B7) révèlent les tenta­tives infruc­tueuses de réha­bi­li­ta­tion des médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol (statines et ézéti­mibe) dans des méta-analyses qui falsi­fient l’in­ter­pré­ta­tion des résul­tats des études citées. Nous avons déjà cité l’es­sai SHARP (2010^A94 et 2011^A7) combi­nant l’ézé­ti­mibe et la simvas­ta­tine. Comparés avec SEAS et IMPROVE-IT dans l’es­poir de réha­bi­li­ter l’ézé­ti­mibe, les chiffres des trois essais signalent néan­moins une augmen­ta­tion de la morta­lité par cancer, en moins de 3 ans, chez les patients trai­tés (de Lorgeril M, 2015^B7, p. 170).

Quatre autres exemples d’es­sais cliniques de statines affi­chant dans leurs résul­tats une plus grande inci­dence de cancers chez les sujets trai­tés sont analy­sés dans l’ar­ticle de David M. Diamond et Uffe Ravnskov (2015^A28, p. 4–5) : CARE, PROSPER, HPS, SEAS.

Au début des années 2000, des études affir­maient que « les statines dimi­nuent le risque de cancer » (jusqu’à 50% pour le cancer colo­rec­tal), mais l’im­pos­si­bi­lité de repro­duire cet effet a fait dire par la suite (toujours sur la base de méta-analyses) que « les statines n’ont pas d’ef­fet sur le risque de cancer » (de Lorgeril M, 2015^B7, p. 172 ; Coogan PF et al. 2002^A19). L’étude obser­va­tion­nelle de Nielsen SF et al. (2012^A68) portant sur la popu­la­tion du Danemark concluait à une légère asso­cia­tion néga­tive entre la prise de statines et l’in­ci­dence de cancer, mais Klop C et al. (2013^A51) ont objecté :

Nielsen et ses colla­bo­ra­teurs ont rapporté que, dans le cadre d’une étude obser­va­tion­nelle, l’utilisation de statines chez des patients danois atteints de cancer était corré­lée à une réduc­tion de la morta­lité liée au cancer. Cependant, une méta-analyse récente de 22 essais contrô­lés rando­mi­sés et bien conduits, portant sur 66 582 patients ayant reçu des statines et 66 604 ayant reçu un placebo, a montré que le trai­te­ment par la statine pendant 5 ans n’avait aucun effet sur le risque de décès par cancer (risque rela­tif, 1.00 ; inter­valle de confiance à 95%, 0.93 à 1.08). Les études obser­va­tion­nelles montrent éton­nam­ment souvent que les statines ont des effets béné­fiques sur divers effets sur la santé, contrai­re­ment aux essais rando­mi­sés et contrô­lés. De tels écarts entre les études d’ob­ser­va­tion et les essais contrô­lés rando­mi­sés ont égale­ment été obser­vés pour les études sur les frac­tures et la pneu­mo­nie. Les biais obser­vés par les utili­sa­teurs en bonne santé dans les études d’ob­ser­va­tion peuvent expli­quer cette diffé­rence. Une enquête menée auprès de méde­cins géné­ra­listes britan­niques a montré qu’ils sous-prescrivent sélec­ti­ve­ment les statines aux fumeurs, en raison de leur mode de vie malsain. Le taba­gisme est un facteur de risque impor­tant de frac­ture, de pneu­mo­nie et de décès lié au cancer. Cela peut avoir conduit à une asso­cia­tion inverse entre l’uti­li­sa­tion de statines et le risque de décès lié au cancer dans l’étude obser­va­tion­nelle de Nielsen et ses collègues. L’absence d’ef­fet dose-réponse dans leur étude conforte cette hypothèse.

Des essais cliniques conti­nuent par contre à signa­ler une augmen­ta­tion de la morta­lité par cancer (de Lorgeril M, 2015^B7, p. 174) :

Le premier essai testant une statine (la pravas­ta­tine) et qui ait révélé son effet cancé­ri­gène est l’es­sai CARE. Il y eut plus de cancers du sein [4%] dans le groupe traité avec la statine. Les inves­ti­ga­teurs préten­dirent que c’était un effet du hasard et que d’ailleurs d’autres essais en cours (avec la même statine) n’émet­taient pas le même signal. Les autres essais en cours avaient inclus très peu de femmes et n’avaient donc aucune chance de détec­ter un « signal cancer » du sein ! La ficelle est si grosse qu’on se demande comment la commu­nauté médi­cale a pu avaler de telles couleuvres…

[…] Depuis CARE, une femme ayant eu un cancer du sein ne sera jamais recru­tée dans un essai clinique testant des médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol ; même si elle est consi­dé­rée guérie.

La méta-analyse de Alsheikh-Ali AA et al. (2008^A4) mérite une atten­tion parti­cu­lière pour son inter­pré­ta­tion des résul­tats (voir figure ci-contre). J’emprunte quelques commen­taires à de Lorgeril M (2015^B7, p. 177–179).

Les cher­cheurs ont affi­ché la rela­tion entre le taux de lipo­pro­téines LDL‑C (le « mauvais » choles­té­rol) et l’in­ci­dence de cancers dans 15 essais cliniques de statines. Les aires des cercles corres­pondent aux nombres de parti­ci­pants et reflètent donc l’im­por­tance rela­tive de chaque essai. Les résul­tats pour les patients sous statine sont affi­chés en noir, et ceux des groupes placebo en rouge. Il est clair que, dans les deux cas, un plus grand taux de LDL‑C corres­pond à une moindre inci­dence de cancers — autre­ment dit, le « mauvais choles­té­rol » est protec­teur du cancer, que l’on soit ou non sous statine, ce qui est maté­ria­lisé en moyenne par l’in­cli­nai­son des droites noire et rouge. Mais les auteurs raisonnent diffé­rem­ment : puisque la courbe du groupe statine (en noir) n’est pas dépla­cée vers le haut par rapport à celle du groupe placebo (en rouge), ils se contentent d’écrire que les statines « n’aug­mentent pas le risque de cancer »…

Chacun voit midi à sa porte ! Car l’ef­fet cancé­ri­gène n’avait quasi­ment aucune chance d’être mesuré dans des études cliniques conduites sur 0.9 à 6.1 années^A4, p. 1143. Dans une version anté­rieure de cette analyse (2007^A3), les auteurs avaient eu le courage de conclure que les béné­fices cardio­vas­cu­laires de l’abais­se­ment du taux de LDL‑C [par des statines] sont en partie annu­lés par l’aug­men­ta­tion de risque de cancer.

L’effet cancé­ri­gène des trai­te­ments visant à abais­ser le choles­té­rol appa­raît clai­re­ment, et de manière inquié­tante, dans les études récentes corres­pon­dant à une expo­si­tion aux statines pendant plus d’une dizaine d’an­nées. De Lorgeril M (2015^B7, p. 181–183) cite les publi­ca­tions de McDougall JA et al. (2013^A64) pour deux formes de cancer du sein, Nordström T et al. (2015^A72) pour le cancer (grave) de la pros­tate, et Hung SH et al. (2014^A48) pour le cancer de la thyroïde (chez les femmes seule­ment). Sur une période de dix ans, le risque de cancer du sein est presque doublé, celui de grave cancer de la pros­tate augmenté de 25% en cinq ans, et celui de cancer de la thyroïde chez les femmes de 43%.

⇪ 9 – Effets pléiotropes des statines

Effet pléio­trope^N95 d’un médi­ca­ment : qui se mani­feste indé­pen­dam­ment de son prin­ci­pal effet.

Les recom­man­da­tions récentes de l’American Heart Association (2013^C2) préco­nisent de ne plus tenir compte des taux de choles­té­rol pour la pres­crip­tion de statines ; elle devrait se faire au cas par cas, certaines statines corres­pon­dant mieux à certains profils cliniques :

Pour les patients prenant des statines, les recom­man­da­tions disent qu’ils n’ont plus besoin de cibler leur choles­té­rol LDL vers un taux spéci­fique — une diffé­rence impor­tante avec la façon dont les méde­cins ont traité le choles­té­rol pendant des années. Alors que la recherche montre clai­re­ment que l’abais­se­ment des LDL dimi­nue le risque de crise cardiaque et d’ac­ci­dent vascu­laire céré­bral, il n’y a aucune preuve pour soute­nir qu’une valeur de cible est la meilleure.

Le message impli­cite est que les statines exer­ce­raient un effet protec­teur des mala­dies cardio­vas­cu­laires quelle que soit la dimi­nu­tion du LDL‑C. On parle donc ici d’effets pléio­tropes.

On recon­naît ainsi aux statines un effet anti-inflammatoire, invo­quant une expli­ca­tion parti­cu­lière du méca­nisme de l’athé­ro­sclé­rose. Miller DW (2015^A65, p. 55) écrit à ce sujet :

Russell a démon­tré que l’athé­ro­sclé­rose [N43] est un proces­sus inflam­ma­toire chro­nique et fibro­pro­li­fé­ra­tif, qui n’est pas fonda­men­ta­le­ment diffé­rent de celui qu’on retrouve dans la cirrhose, l’ar­thrite rhuma­toïde et la pancréa­tite chro­nique. Le faible béné­fice conféré par les statines en termes de mala­die cardio­vas­cu­laire athé­ro­sclé­ro­tique est dû à leurs effets anti-inflammatoires non hypo­li­pi­dé­miants. Parmi ceux-ci, on retrouve en parti­cu­lier leur capa­cité à suppri­mer le facteur nucléaire kappa B (NF-κB^N96), un facteur de trans­crip­tion consis­tant à inten­si­fier la réponse inflammatoire.

Rohilla A et al. dési­gnent les effets pléio­tropes comme un boule­vard pour la cardio­pro­tec­tion en citant un grand nombre de travaux (2016^A89)… Un problème majeur est que ces études mettent en exergue des effets margi­naux de protec­tion sans véri­fier l’in­ci­dence sur l’es­pé­rance de vie des patients, ce qui était le plus attendu en matière de cardio­pro­tec­tion. Elles tiennent en effet pour acquis que les statines sont effi­caces pour dimi­nuer la morta­lité géné­rale. D’autre part, nous l’avons vu, elles font l’im­passe sur les effets indé­si­rables de ces mêmes statines.

L’utilisation à large échelle d’un médi­ca­ment détourné de son utili­sa­tion initiale pour ses seuls effets pléio­tropes a drama­ti­que­ment montré ses limites dans l’affaire du Mediator^N97. On peut s’at­tendre, au niveau d’uti­li­sa­tion des statines (plus de 10% des Français), à un scan­dale sani­taire d’une ampleur bien plus considérable.

Prenons l’exemple d’une statine (pravas­ta­tine, N10) qui m’a été pres­crite malgré un taux de LDL‑C infé­rieur à 1.2 g/l le jour de la pres­crip­tion. Le seul essai de cette statine mené à grande échelle par un labo­ra­toire indé­pen­dant (ALLHAT-LLT, 2002^A1) ne consta­tait aucune diffé­rence signi­fi­ca­tive entre la pravas­ta­tine et les groupes de soins habi­tuels dans la morta­lité toutes causes confon­dues ou la morta­lité par mala­die cardio­vas­cu­laire incluant mortelle et non mortelle.

Justification qui m’a été donnée : les effets pléio­tropes de ce médi­ca­ment. Or, ceux-ci n’ont été détec­tés qu’en expé­ri­men­ta­tion animale — rats et lapins (Rohilla A et al., 2016.^A89) — et donc en l’ab­sence d’es­sai rando­misé contrôlé avec groupe témoin sur des humains… Alors que ses effets secon­daires sont consi­dé­rables. Selon les sources offi­cielles (Cerner Multum et Bristol-Myers Squibb, C4) : douleurs muscu­laires (jusqu’à 24.9% des patients), nausées et vomis­se­ments (jusqu’à 10.5%), douleurs dans la poitrine (jusqu’à 10%), maux de tête et vertiges (jusqu’à 10%), infec­tion des voies respi­ra­toires (jusqu’à 21.2%), derma­tites (jusqu’à 10%), angine de poitrine (jusqu’à 10%), vision trou­blée (jusqu’à 10%), insom­nie, anxiété et dépres­sion (jusqu’à 10%), infec­tions du canal urinaire (jusqu’à 10%) etc.

La notice de l’ANSM^C1 repro­duit cette liste d’ef­fets indé­si­rables, mais sans les taux d’in­ci­dence, avec pour tout aver­tis­se­ment : « La plupart des effets indé­si­rables rappor­tés sont peu fréquents » !

Il y a quand même une bonne nouvelle… si l’on peut dire : cette statine n’est pas de celles les plus à risque de déclen­che­ment de diabète de type 2^N57 — augmen­ta­tion rela­tive de risque jusqu’à 46% pour d’autres, selon Cederberg H et al. (2015^A13).

Les marchands de statines ne baissent jamais la garde, car récem­ment la presse s’est fait large­ment écho d’une « prolon­ga­tion » de l’étude WOSCOP (No authors, 1996^A70) sur la pravas­ta­tine qui conclut qu’en préven­tion primaire, les statines réduisent la morta­lité coro­na­rienne de 28 % chez les hommes ayant un taux élevé de LDL-cholestérol^N98. À noter que le scoop sur cette « étude récente » sent le réchauffé car elle avait été publiée trois ans plus tôt (O’Riordan M, 2014^A73)…

Voici un commen­taire de Dr L. Vercoustre publié sur Le Quotidien du Médecin (09/09/2017) :

Encore une intox au sujet des statines. Voilà qu’on exhume une vieille étude. Je rappelle que l’étude WOSCOP date de 1991. C’est la seule étude qui a montré l’efficacité des statines sur la morta­lité cardio­vas­cu­laire.
Cette étude avait été réali­sée bien avant l’affaire du VIOXX. Après l’épisode VIOXX, plus aucune ne montrera l’efficacité des statines pour dimi­nuer la morta­lité CV, de nouvelles règles de contrôle des études ayant été impo­sées après l’affaire du VIOXX. L’étude WOSCOP avait été sévè­re­ment criti­quée.
Environ 30% des patients inclus dans l’es­sai ont été perdus de vue. Les taux cumu­la­tifs de retrait du trai­te­ment dans les groupes placebo et Pravastatine étaient respec­ti­ve­ment de 14,9 % et 15,5 % respec­ti­ve­ment la 1^ère année ; à 19,1 % et 19,4 % la 2^e année ; 22,5 % et 22,7 % la 3^e année ; 25,2 % et 24,7 % la 4^e année puis 30,8 % et 29,6 % la 5^e année. Sans que les auteurs de l’étude puissent four­nir une expli­ca­tion convain­cante. Ceci est un biais majeur qui dimi­nue forte­ment l’in­té­rêt de cette étude car en sciences, tout ce qui n’est pas expli­qué (même par un début de piste) est haute­ment suspect.
Par ailleurs depuis l’étude WOSCOP d’autres études relatent une augmen­ta­tion des cas de cancers dus aux statines en géné­ral, et à la pravas­ta­tine en parti­cu­lier… Notamment des cancers de la pros­tate.
Autre effet secon­daire indé­si­rable de l’étude WOSCOP, une augmen­ta­tion de plus de 43% dans le groupe pravas­ta­tine des décès par AVC…

Michel de Lorgeril commente sur son blog :

Cette étude publiée dans la revue offi­cielle de la Société Américaine de Cardiologie (AHA), cosi­gnée par de « pres­ti­gieux » auteurs et que personne dans la Nomenklatura univer­si­taire ici et ailleurs ne conteste est un magni­fique témoi­gnage… de ce que nous savions déjà : ils ne comprennent rien aux sciences médi­cales, en parti­cu­lier à l’essai clinique, pierre angu­laire des sciences médi­cales car seul moyen de démon­trer des causa­li­tés.
Ci-dessous la réponse que j’ai faite récem­ment […]

Such a study is just stupid and non scien­ti­fic.
As you know, when you decide to test a medi­cal drug, you must orga­nise a rando­mi­sed trial (RCT).
Any RCT is based on a primary hypo­the­sis. What is it ?
It is the calcu­la­tion of the sample size and dura­tion of follow-up needed to test a given reduc­tion of the risk of a well defi­ned endpoint.
The primary hypo­the­sis is like a horse race proto­col. Before star­ting, the jockeys must know the star­ting and the finish lines in the hippo­drome and the number of laps to go.
Once the finish line has been cros­sed by the winner, the race is over, the horses should go and rest… And the public go to the the coun­ter to get the winnings of their bet…
Imagine that some jockeys decide to keep on running… until the next day or week.
Why not ? Would you take them seriously ?
The only diffe­rence between the horse race and a RCT is that in prin­ciple there are seve­ral horses whereas in a RCT there are two groups only, one being the placebo.
Please put Woscop in the trash…
Except if you need some (non scien­ti­fic) data for your students’ thesis… oops !
This is the today medi­cal science !

⇪ 10 – Peut-on « stabiliser » la plaque d’athérosclérose ?

Au chapitre des effets pléio­tropes de la rosu­vas­ta­tine^N11, on pour­rait verser l’es­sai clinique ASTEROID (Chhatriwalla AK et al., 2006^A14) selon lequel l’ad­mi­nis­tra­tion d’une forte dose (40 mg/jour) de cette statine pendant deux ans aurait fait régres­ser la plaque d’athé­ro­sclé­rose^N43… si cet essai avait été conduit en double aveugle, condi­tion mini­male pour lui accor­der la moindre crédibilité !

Ce résul­tat est d’ailleurs contra­dic­toire de ceux d’autres études (Puri R et al., 2015^A82) qui concluent à l’in­verse que les statines contri­buent à une calci­fi­ca­tion de la plaque d’athé­ro­sclé­rose — élégam­ment bapti­sée « stabilisation ».

L’article de Shaw, LJ et a. (2015^A95) inter­roge la contra­dic­tion entre calci­fi­ca­tion et régres­sion, souli­gnant que ces études n’ont pas formel­le­ment prouvé que la calci­fi­ca­tion induite par l’ad­mi­nis­tra­tion de statines condui­rait à une dimi­nu­tion sur le long terme du risque cardiovasculaire.

La calci­fi­ca­tion des artères coro­naires est au contraire un prédic­teur de mala­dies cardio­vas­cu­laires : dans l’étude multi-ethnique de Detrano R et al (2008^A26), un double­ment du score calcique^N100 (CAC) mesuré par tomo­den­si­to­mé­trie (CT scan^N101) est asso­cié à une augmen­ta­tion de 15 à 35% du risque d’ac­ci­dent coro­naire grave, et 18 à 39% de celui d’un acci­dent coro­naire en géné­ral. L’étude de Valenti V et al. (2015^A101) confirme qu’un score calcique de 0 offre le meilleur pronos­tic de survie à 15 ans, que le sujet soit à faible ou à haut risque d’ac­ci­dent cardio­vas­cu­laire. Par contre, un score calcique supé­rieur à 100 (athé­rome coro­naire débu­tant) multi­plie par plus de 3 le risque de décès pendant cette période, et plus de 7 pour un score supé­rieur à 1000 (Valenti V et al., 2015^A101, table 3). Selon Cho I et al. (2017^A15), le pronos­tic de mala­die coro­na­rienne peut être évalué par le score calcique bien avant l’apparition des lésions sténo­santes hémo­dy­na­mi­que­ment signi­fi­ca­tives, qui ne sont qu’une étape de la mala­die parmi bien d’autres. L’étude multi-ethnique de Malik S et al. (2017^N102) montre que le score calcique joue aussi à lui seul un rôle signi­fi­ca­tif dans la prédic­tion d’ac­ci­dents cardio­vas­cu­laires chez des personnes souf­frant de diabète de type 2^N57 ou plus géné­ra­le­ment d’af­fec­tions caté­go­ri­sées dans le syndrome méta­bo­lique^N103.

Le score calcique coro­naire est supé­rieur aux anoma­lies lipi­diques pour évaluer le risque d’événements cardio­vas­cu­laires^N100. L’observation de deux effets contra­dic­toires des statines a donné lieu à une inter­pré­ta­tion déli­rante des marchands de statines, signa­lée sur le blog de Michel de Lorgeril (2015^A23) et qu’il résume ainsi : « Le calcium dans les artères est “très bien” puisque ce sont les statines qui font le job ! »

La valeur prédic­tive du score calcique pour le risque d’ac­ci­dent cardio­vas­cu­laire est toute­fois contro­ver­sée. Un résumé de cette contro­verse est exposé par Dr Michael Eades (2022^N104) qui a lui-même longue­ment prati­qué le CT-scan :

J’ai appris que le CAC, tel qu’il est calculé actuel­le­ment, n’était pas une mesure réelle du risque de crise cardiaque. À l’époque où je travaillais sur le chapitre consa­cré à la paléo­pa­tho­lo­gie dans Protein Power, je suis tombé sur un article de George V. Mann, qui avait prati­qué de nombreuses autop­sies sur les membres des Masaïs, des bergers nomades d’Afrique dont le régime est prin­ci­pa­le­ment composé de viande, de lait et de sang. En étudiant les Masaïs, Mann a constaté qu’ils n’avaient prati­que­ment aucune inci­dence de mala­dies cardiaques ou de crises cardiaques. Mais les autop­sies ont montré qu’ils avaient une tonne de calcium dans leurs artères coro­naires remplies de plaques.
Il s’avère que le calcium stabi­lise la plaque. Il existe deux types de plaque : stable et instable. La plaque instable est celle qui a tendance à se rompre, à former un caillot et à provo­quer une crise cardiaque. La plaque stable est, eh bien, stable. Elle semble causer très peu de problèmes, voire aucun. […]
Si une personne présente un grand volume de plaque, mais très peu de calcium, cela signi­fie que la plaque pour­rait bien être instable. Et suscep­tible de se rompre, de former un caillot et d’en­traî­ner une crise cardiaque. Il est donc impor­tant de prendre en consi­dé­ra­tion le volume de la plaque.

Michael Eades cite ensuite Criqui MH et al. (2014^N105) :

Les auteurs de cet article ont étudié une autre façon de stra­ti­fier les personnes dont le CAC du scan était posi­tif. Leur formule fait inter­ve­nir à la fois le volume de la plaque et la densité. Le problème, c’est que ce qu’on lit sur un rapport CAC indique géné­ra­le­ment la surface de la plaque et la densité. Le rapport est issu d’un scan­ner bidi­men­sion­nel, et le volume est un nombre tridi­men­sion­nel. Pour calcu­ler le volume, vous devez dispo­ser d’une autre dimen­sion, que vous pouvez obte­nir auprès des personnes qui font fonc­tion­ner le scan­ner. La plupart des scan­ners utilisent une tranche de 2.5 mm ou de 3 mm, il suffit donc de connaître la taille de la tranche pour pouvoir calcu­ler le volume.
Une fois que vous avez le volume et le score, vous pouvez géné­rer un autre nombre, qui vous place dans une caté­go­rie de risque. La caté­go­rie de risque a été déter­mi­née en suivant d’in­nom­brables patients dont le score était connu et en obser­vant combien d’entre eux ont effec­ti­ve­ment eu une crise cardiaque.

En exami­nant des patients qui prati­quaient un régime faible en glucides, Michael Eades a remar­qué que leur score CAC selon le calcul habi­tuel était élevé parce que le volume de plaque avait dimi­nué, de sorte que la densité de calcium avait augmenté. Le risque calculé selon la stra­ti­fi­ca­tion de MH Criqui et al. était par contre dimi­nué pour ces patients.

Dans mon article Overdose d’exercice ➜ danger, j’ai signalé que la calci­fi­ca­tion des artères pouvait aussi toucher les mara­tho­niens confir­més, comme cela a été observé par Möhlenkamp S et al. (2008^A67) sur des sujets âgés de plus de 50 ans. Chez les athlètes prati­quant de l’en­traî­ne­ment de haute inten­sité, un durcis­se­ment des parois des artères a pu être observé (Otsuki T et al., 2007^A75), mais ils peuvent l’évi­ter en augmen­tant progres­si­ve­ment l’in­ten­sité de l’ef­fort sans agir sur le volume (Casey DP, 2007^A12), ce qui corres­pond à une bonne pratique de réha­bi­li­ta­tion cardio­vas­cu­laire, voir mon article Entraînement fractionné de haute intensité – pratique.

⇪ 11 – Que valent les nouveaux médicaments anticholestérol ?

De nouveaux médi­ca­ments voient le jour en rempla­ce­ment des statines, en partie pour satis­faire les patients qui se plaignent d’ef­fets indé­si­rables de ces dernières, mais aussi pour assu­rer les profits de l’in­dus­trie à mesure que les molé­cules exis­tantes tombent dans le domaine public.

Je laisse au lecteur le loisir de décou­vrir dans de Lorgeril M (2015^B7, p. 192–211) les arcanes des médi­ca­ments injec­tables anti-PCSK9^N106, Evolocumab® et Alirocumab®, ainsi que des essais cliniques ODYSSEY puis OSLER qui ont servi à leur évalua­tion. Pour le premier (Robinson JG et al., 2015^A88), les auteurs se sont livrés à une analyse a poste­riori^N107 plutôt que de formu­ler une hypo­thèse a priori, concluant à une réduc­tion de 50% du risque de compli­ca­tions cardio­vas­cu­laires dans le groupe traité à l’Alirocumab®. Quant au second (Sabatine MS et al., 2015^A90), mené à la hâte car Amgen cher­chait à rattra­per Sanofi, il a été conduit sans procé­dure de double aveugle, et le groupe témoin ne rece­vant pas de placebo, ce qui lui ôte toute crédibilité.

Une présen­ta­tion détaillée de nouveaux médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol se trouve dans Even P (2015^B3, p. 271–289) : anti-PCSK9^N106, anti-NPC1^N108 et Darapladib®^N109. Sur ce dernier — un inhi­bi­teur de la Lp-PLA2^N110 — les études géné­tiques se sont révé­lées contra­dic­toires et les essais cliniques pilo­tés par GSK (SOLID-TIMI.52 et STABILITY) ont abouti à des échecs. Philippe Even conclut (op.cit., p. 286) : « Telle est la triste histoire de théra­peu­tiques “ciblées” contre un choles­té­rol innocent… »

Dans les essais ODYSSEY et OSLER, la fréquence des effets indé­si­rables est alar­mante (de Lorgeril M, 2015^B7, p. 196–197), qui vont de syndromes muscu­laires à des AVC (pour ODYSSEY), en passant par des troubles neuro­cog­ni­tifs et oculaires (pour les deux). Après les avoir décrits et commen­tés, Even P (2015^B3, p. 288–289) conclut :

Ainsi, après avoir conquis une grande part des trai­te­ments cura­tifs courts, sur quelques mois, en parti­cu­lier en rhuma­to­lo­gie et onco­lo­gie, et déjà coûté des milliards d’eu­ros […], voici que les mono­clo­naux à l’équi­valent de 50 euros/jour s’at­taquent au marché bien plus lucra­tif des trai­te­ments préven­tifs au long cours des acci­dents cardio­vas­cu­laires, malgré des compli­ca­tions parfois très graves. Plus qu’un non-sens scien­ti­fique, ce serait — et ce sera proba­ble­ment — un scan­dale de santé publique de plus et le naufrage écono­mique, comme programmé, de notre système de protec­tion sociale et d’as­su­rance maladie.

On peut douter de l’uti­lité de tout nouveau médi­ca­ment visant à dimi­nuer le choles­té­rol, dans la mesure où les travaux récents contri­buent à prou­ver qu’un faible taux de choles­té­rol serait asso­cié à une augmen­ta­tion de risque de mala­dies chro­niques — ou, de manière équi­va­lente, que le choles­té­rol serait protec­teur de ces mêmes mala­dies. En marge d’une étude sur l’Evacetrapib®^N111, l’au­teur Stephen Nicholls consta­tait : « Au terme de cet essai, nous cher­chons à comprendre comment un médi­ca­ment qui paraît faire tout ce qui est bien en termes de taux sanguin de choles­té­rol ne réus­sit pas à réduire les événe­ments cliniques » (Communiqué de presse, Casteel B, 2016^A18).

Un résul­tat attendu pour les anti-PCSK9^N106 était le trai­te­ment des hyper­cho­les­té­ro­lé­mies fami­liales^N112 que l’on rencontre dans une nais­sance par million pour les formes homo­zy­gotes, et une sur 500 pour les formes hété­ro­zy­gotes. On leur recon­naît des effets biolo­giques [réduc­tion du LDL‑C], mais aucune étude n’a mesuré d’éven­tuels effets sur les dépôts lipi­diques et les acci­dents vascu­laires (Even P, 2015^B3, p. 281). Les cinq essais cliniques ODYSSEY sur l’Alirocumab n’ont donné aucun résul­tat signi­fi­ca­tif dans le trai­te­ment des hyper­cho­les­té­ro­lé­mies fami­liales (Ravnskov U et al., 2018^A85).

⇪ 12 – Alors, que faire ?

À ce stade de la lecture, je peux suppo­ser que le pres­crip­teur ou consom­ma­teur de statines et autres médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol est prévenu de la dange­ro­sité de ces trai­te­ments et de leur inca­pa­cité à dimi­nuer les risques de décès pour toute cause, y compris les infarc­tus du myocarde et les AVC. La ques­tion subsi­diaire est celle de l’exis­tence d’autres moyens de protec­tion en préven­tion primaire ou secondaire.

Ces moyens font l’ob­jet de mon article Soigner ses artères.

On ne peut que déplo­rer l’im­mense inves­tis­se­ment finan­cier et humain — aux frais des contri­buables et des patients-consommateurs — dans une soixan­taine d’es­sais cliniques visant à prou­ver l’ef­fi­ca­cité des statines en préven­tion des acci­dents cardio­vas­cu­laires. Philippe Even écrit (2015^B3, p. 151) écrit : « Aucune des grandes théra­peu­tiques du passé n’a donné lieu à une telle débauche de RCT [essais rando­mi­sés contrô­lés] pendant tant d’an­nées […] »

Il me semble que, si seule­ment une partie infime de cette manne avait été attri­buée à des travaux visant à réduire ou élimi­ner la plaque d’athé­ro­sclé­rose^N43, la morta­lité par acci­dent cardio­vas­cu­laire aurait encore plus régressé, sans pour cela induire une morbi­dité liée aux effets indé­si­rables des médi­ca­ments, et faus­se­ment attri­buée à « l’âge ».

Dans son article Homéopathie, méde­cine et anti-médecine (2019^A102), Laurent Vercoustre prend acte de la déci­sion du dérem­bour­se­ment des médi­ca­ments homéo­pa­thiques, en France, sur la base d’ab­sence de preuves de leur effi­ca­cité. Il suggère que la Haute Autorité de Santé démontre la même intran­si­geance à l’égard d’une classe de médi­ca­ments sur laquelle pèse depuis déjà long­temps une redou­table suspi­cion [… les] statines. […] Le montant des rembour­se­ments s’élevant à 1,2 milliard d’euros par an. Comparé aux statines, le coût de l’homéopathie, autour de 100 millions d’euros, est une goutte d’eau. C’est effec­ti­ve­ment la classe de médi­ca­ments contri­buant le plus à la crois­sance du marché pharmaceutique.

La foca­li­sa­tion actuelle sur un contrôle médi­ca­men­teux des taux de lipides et autres para­mètres vitaux masque l’ur­gence d’une prise de conscience, au niveau indi­vi­duel et insti­tu­tion­nel, des véri­tables facteurs de main­tien en bonne santé. Ceci concerne notam­ment les enfants. Interrogés sur la perti­nence de trai­te­ment par statines de l’hyper­cho­les­té­ro­li­mie fami­liale^N112, Sarah de Ferranti et David S. Ludwig ont déclaré (2008^A20) :

La couver­ture média­tique intense de la nouvelle poli­tique des statines a peut-être éclairé le profond déca­lage cultu­rel entre notre volonté de trai­ter la mala­die avec des médi­ca­ments, et notre réti­cence à mettre en place des mesures préven­tives de santé publique. Ces mesures inclu­ront la régle­men­ta­tion de la commer­cia­li­sa­tion des aliments pour les enfants, l’amé­lio­ra­tion de la qualité de la nutri­tion à l’école, la promo­tion de l’ac­ti­vité physique à l’école et ailleurs, et le finan­ce­ment de programmes de préven­tion et de trai­te­ment de l’obé­sité. Si les recom­man­da­tions de l’American Academy of Pediatrics ont aidé à mettre en lumière cette décon­nexion, alors leur plus grand effet ne peut pas être sur les enfants qui rece­vront un trai­te­ment phar­ma­co­lo­gique pour l’hy­per­cho­les­té­ro­lé­mie, mais plutôt sur les adultes qui sont respon­sables du monde dans lequel nos enfants vivent.

⇪ 13 – Note

Cet article a été rédigé avant que j’aie pris connais­sance du blog de Pascal Raton (2017^C3) : Maladies cardio­vas­cu­laires, choles­té­rol et statines : le grand mensonge dont le contenu me paraît en plein accord avec celui de cette page.

⇪ 14 – Références

✓ Articles

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- On peut aussi consul­ter le serveur de liens https://leti.lt/liens et la liste des pages cibles https://leti.lt/liste.

• A1 · ksap · ALLHAT Collaborative Research Group (2002). Major Outcomes in Moderately Hypercholesterolemic, Hypertensive Patients Randomized to Pravastatin vs Usual Care. JAMA, 288, 23 : 2998–3007.
• A2 · 3q2q · ANSM (2014). Statines et risque de diabète : le rapport bénéfice/risque reste toujours posi­tif. Point d’Information.
• A3 · t3m3 · Alsheikh-Ali, AA et al. (2007). Effect of the Magnitude of Lipid Lowering on Risk of Elevated Liver Enzymes, Rhabdomyolysis, and Cancer. Insights From Large Randomized Statin Trials. Journal of the American College of Cardiology 50, 5 : 409–418.
• A4 · 3w92 · Alsheikh-Ali, AA et al. (2008). Statins, low-density lipo­pro­tein choles­te­rol, and risk of cancer. Journal of the American College of Cardiology, 52, 14 : 1141–1147.
• A5 · xqdz · Aubry, E (2017). Cholestérol : entre­tien avec Dominique Dupagne. Vidéo, Arte, le 28/11/2017.
• A6 · 1w5b · Baigent, C et al. (2005). Efficacy and safety of cholesterol-lowering treat­ment : pros­pec­tive meta-analysis of data from 90,056 parti­ci­pants in 14 rando­mi­sed trials of statins. Lancet, 366, 9493:1 267‑1278.
• A7 · ugag · Baigent, C et al. (2011). The effects of lowe­ring LDL choles­te­rol with simvas­ta­tin plus ezeti­mibe in patients with chro­nic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a rando­mi­sed placebo-controlled trial. Lancet, 377, 9784:2181–92.
• A8 · na9g · Berthold, HK et al. (2011). Lipid lowe­ring in patients with chro­nic kidney disease : a SHARP turn in the wrong direc­tion ? Eur J Cardiovasc Prev Rehabil., 18, 6 : 858–861.
• A9 · piwr · Borland, S (2015). Statins expert to put drugs’ side-effects under the micro­scope : Professor to study thou­sands of patient records to disco­ver how many may have suffe­red issues. MailOnline, 16 February.
• A10 · 5fay · Briggs, ADM et al. (2013). A statin a day keeps the doctor away : compa­ra­tive proverb assess­ment model­ling study. BMJ, 347 : f7267.
• A11 · x0rn · Byrne, P et al. (2022). Evaluating the Association Between Low-Density Lipoprotein Cholesterol Reduction and Relative and Absolute Effects of Statin Treatment : A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern Med. May 1, 182, 5 : 474–481. doi:10.1001/jamainternmed.2022.0134
• A12 · r6os · Casey DP (2007). Progressive resis­tance trai­ning without volume increases does not alter arte­rial stiff­ness and aortic wave reflec­tion. Exp Biol Med (Maywood), 232, 9 : 1228–1235.
• A13 · vod1 · Cederberg, H et al. (2015). Increased risk of diabetes with statin treat­ment is asso­cia­ted with impai­red insu­lin sensi­ti­vity and insu­lin secre­tion : a 6 year follow-up study of the METSIM cohort. Diabetologia, 58 : 1109.
• A14 · o3vz · Chhatriwalla, AK et al. (2006). The ASTEROID trial : coro­nary plaque regres­sion with high-dose statin therapy. Future Cardiol., 2, 6 : 651–654.
• A15 · 46os · Cho, I et al. (2017). Prognostic impli­ca­tions of coro­nary artery calcium in the absence of coro­nary artery lumi­nal narro­wing. Atherosclerosis, 262 : 185–190.
• A16 · wh8k · Cohen, SR et al. (1995). The McGill Quality of Life Questionnaire : a measure of quality of life appro­priate for people with advan­ced disease : a preli­mi­nary study of vali­dity and accep­ta­bi­lity. Palliative Medicine, 9, 3 : 207–219.
• A17 · akas · Collins, R et al. (2016). Interpretation of the evidence for the effi­cacy and safety of statin therapy. The Lancet, 388, 10059 : 2532–2561.
• A18 · lgxy · Communiqué de presse, Casteel B, 2016. Communiqué de presse, Casteel B, 2016. Communiqué de presse, Casteel B, 2016. Communiqué de presse, Casteel B, 2016. Communiqué de presse, Casteel B (2016). Evacetrapib Fails to Reduce Major Adverse Cardiovascular Events. Press release, American College of Cardiology, 3^d April.
• A19 · 4pqp · Coogan, PF et al. (2002). Statin Use and the Risk of Breast and Prostate Cancer. Epidemiology, 13, 3 : 262–267.
• A20 · gm8p · De Ferranti, S ; Ludwig, DS (2008). Storm over Statins — The Controversy Surrounding Pharmacologic Treatment of Children. N Engl J Med, 359 : 1309–1312.
• A21 · ptkm · de Lorgeril, M (2009). Disappointing recent cholesterol-lowering drug trials : is it not time for a full reap­prai­sal of the choles­te­rol theory ? World Rev Nutr Diet., 100 : 80–89.
• A22 · api1 · de Lorgeril, M (2012). The JUPITER and statin contro­versy. Conférence invi­tée (diapo­rama), American Heart Association, Los Angeles, November 4.
• A23 · y2hv · de Lorgeril, M (2015). Score calcique, infarc­tus et statines. Article du blog michel​.delor​ge​ril​.info
• A24 · 2gkg · de Lorgeril, M (2016). Où sont passés les 10 000 décès dus aux arrêts de statines ? Article du blog michel​.delor​ge​ril​.info
• A25 · gmr3 · de Lorgeril, M ; Rabaeus, M (2016). Beyond Confusion and Controversy, Can We Evaluate the Real Efficacy and Safety of Cholesterol-Lowering with Statins ? Journal of Controversies in Biomedical Research, 1, 1 : 67–92.
• A26 · ocbj · Detrano, R et al. (2008). Coronary Calcium as a Predictor of Coronary Events in Four Racial or Ethnic Groups. N Engl J Med, 358 : 1336–1345.
• A27 · ax9f · Devroey, D (2003). ASCOT-LLA : ques­tions about the bene­fits of ator­vas­ta­tin. The Lancet 361, 9373 : 1986.
• A28 · eskn · Diamond, DM ; Ravnskov, U (2015) How statis­ti­cal decep­tion crea­ted the appea­rance that statins are safe and effec­tive in primary and secon­dary preven­tion of cardio­vas­cu­lar disease. Expert Review of Clinical Pharmacology, 8, 2 : 201–210. (Texte inté­gral : https://​www​.drperl​mut​ter​.com/​w​p​-​c​o​n​t​e​n​t​/​u​p​l​o​a​d​s​/​2​0​1​5​/​0​2​/​S​t​a​t​i​n​-​d​a​t​a​-​c​o​r​r​u​p​t​i​o​n​.​pdf)
• A29 · 85v6 · Dujardin, JJ ; Cambou, JP (2005). Épidémiologie de l’in­farc­tus du myocarde. EMC – Cardiologie-Angéiologie, 2, 4 : 375–387.
• A30 · 3ekw · Dupagne, D (2013). La saga du choles­té­rol. Blog Atoute​.org.
• A31 · 7bj9 · Dupagne, D (2016). Le grand bluff du choles­té­rol. Blog Atoute​.org.
• A32 · 30vx · Duval, S (2015). Des conflits d’intérêts cachés devant un million de télé­spec­ta­teurs. Site du Formindep.
• A33 · 2ivb · Engdhal, W (2015). Shocking Report from Medical Insiders. Site New Western Look. Version française :.
• A34 · o3k9 · Fellström BC et al., 2009. Fellström BC et al., 2009. Fellström BC et al., 2009. Fellström BC et al., 2009. Fellström, BC et al. (2009). Rosuvastatin and Cardiovascular Events in Patients Undergoing Hemodialysis. N Engl J Med, 360 : 1395–1407.
• A35 · 3q6d · Fruchart, JC ; Duriez, P (2017). Statines – Encyclopedia Universalis.
• A36 · 0g7l · Girard, M (2011). Médicaments dange­reux chez les personnes âgées. Site Web du Dr Marc Girard.
• A37 · 20qi · Girard, M (2013). Le débat sur la trans­pa­rence des essais cliniques. Site Web du Dr Marc Girard.
• A38 · b8s7 · Girard, M (2016). MEDIATOR : à qui profite le scan­dale ? Site Web du Dr Marc Girard.
• A39 · yf63 · Girard, M (2019). Livre(s) sur les vaccins : les pièges de la fausse exper­tise… Site Web du Dr Marc Girard.
• A40 · yh1o · Goldstein, MR et al. (2008). Cholesterol, statins, and morta­lity. Correspondence in The Lancet, 371, 9619 : 1161 ; author reply : 1162–3.
• A41 · pnfb · Golomb, BA ; Evans, MA (2008). Statin adverse effects : a review of the lite­ra­ture and evidence for a mito­chon­drial mecha­nism. Am J Cardiovasc Drugs, 8 : 373–418.
• A42 · 42sx · Graveline, D (2015). Adverse Effects of Statin Drugs : a Physician Patient’s Perspective. Journal of American Physicians and Surgeons, 20, 1 : 7–11.
• A43 · 385p · Gæde, P et al. (2003). Multifactorial inter­ven­tion and cardio­vas­cu­lar disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 348 : 383–393.
• A44 · 5h50 · Hayward, RA ; Krumholz, HM (2012). Three Reasons to Abandon Low-Density Lipoprotein Targets. An Open Letter to the Adult Treatment Panel IV of the National Institutes of Health. Cardiovascular Quality and Outcomes, 5 : 2–5.
• A45 · lxjs · Hayward, RA et al. (2006). Narrative Review : Lack of Evidence for Recommended Low-Density Lipoprotein Treatment Targets : A Solvable Problem. Annals of Internal Medecine, 145, 7 : 520–530.
• A46 · zl98 · Horton, R (2015). Off-line : What is medicine’s 5 sigma ? The Lancet, 385 : 1380.
• A47 · mkhq · Huang, X et al. (2015). Statins, plasma choles­te­rol, and risk of Parkinson’s disease : A pros­pec­tive study. Movement Disorders, January, 30, 4 : 552–559.
• A48 · aiyk · Hung, SH et al. (2014). Statin use and thyroid cancer : a population-based case-control study. Clin Endocrinol (Oxf), 83, 1 : 111–116.
• A49 · wawu · Huston, L (2016). Novartis Contest Rewards Positive Peer Review Articles About Entresto. Site Cardio Brief.
• A50 · xamh · Kjekshus, J et al. (2007). Rosuvastatin in Older Patients with Systolic Heart Failure. N Engl J Med, 357 : 2248–2261.
• A51 · pekk · Klop, C et al. (2013). About “Statin Use and Reduced Cancer-Related Mortality”, letter to the Editor. N Engl J Med, 368 :574–577. doi:10.1056/NEJMc1214827
• A52 · sbbw · Knopp, RH et al. (2006). Efficacy and safety of ator­vas­ta­tin in the preven­tion of cardio­vas­cu­lar end points in subjects with type 2 diabetes : the Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in non-insulin-dependent diabetes melli­tus (ASPEN). Diabetes Care, 29, 7 : 1478–85.
• A53 · rm0y · Kristensen, ML et al. (2015). The effect of statins on average survi­val in rando­mi­sed trials, an analy­sis of end point post­po­ne­ment. BMJ Open 5n 9:e007118. doi:10.1136/bmjopen-2014–007118
• A54 · 7fzk · Kutner, JS et al. (2015). Safety and Benefit of Discontinuing Statin Therapy in the Setting of Advanced, Life-Limiting Illness. A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med., 175, 5 : 691–700.
• A55 · 4z0a · Le Borgne, C (2015). Conflits d’intérêts : Pr Even, l’arroseur arrosé. Site Egora​.fr.
• A56 · o8f0 · Lefèvre S, 2016. Lefèvre S, 2016. Lefèvre S, 2016. Lefèvre S, 2016. Lefèvre S, 2016. Lefèvre S, 2016. Lefèvre S, 2016. Lefèvre S, 2016. Lefèvre, S (2016). Les cinq méthodes de l’industrie phar­ma­ceu­tique pour nous bour­rer de médi­ca­ments inutiles. Site Reporterre.
• A57 · y24d · Lehmann, C ; Winckler, M (2003). Cholestérol : une infor­ma­tion biai­sée, une démarche inco­hé­rente. (Non publié)
• A58 · 3dsq · Lei, Q et al. (2014). Statins in nervous system-associated diseases : angels or devils ? Pharmazie, 69, 6 : 448–454.
• A59 · bv17 · Leuschen, J et al. (2013). Association of Statin Use With Cataracts : A Propensity Score–Matched Analysis. JAMA Ophtalmol., 131, 11 : 1427–1434.
• A60 · dnx7 · Leutner, M, et al. (2019). Diagnosis of osteo­po­ro­sis in statin-treated patients is dose-dependent. Annals of the Rheumatic Diseases, 78 : 1706–1711. doi:10.1136/annrheumdis-2019–215714
• A61 · 8mxt · Malhotra, A et al. (2016). Opinion : More clarity needed on the true bene­fits and risks of statins. Prescriber, November.
• A62 · ayz3 · Mansi, I et al. (2015). Statins and new-onset diabetes melli­tus and diabe­tic compli­ca­tions : a retrops­pec­tive cohort study of US heal­thy adults. Journal of General Internal Medicine, 30, 11 : 1599–1610.
• A63 · 3d2a · McDermott, N (2016). Millions are ‘need­lessly’ taking statins to ward off heart attack, due to ‘FLAWED’ evidence of bene­fits. The Sun, 25 November.
• A64 · glj5 · McDougall, JA et al. (2013). Long-Term Statin Use and Risk of Ductal and Lobular Breast Cancer among Women 55 to 74 Years of Age. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, 22, 9 : 1529–1537.
• A65 · rlre · Miller, DW (2015). Fallacies in Modern Medicine : Statins and the Cholesterol-Heart Hypothesis. Journal of American Physicians and Surgeons, 20, 2 : 54–56.
• A66 · vavm · Muldoon, MF et al. (1990). Lowering choles­te­rol concen­tra­tions and morta­lity : a quan­ti­ta­tive review of primary preven­tion trials. BMJ, 301 : 309–314.
• A67 · zugb · Möhlenkamp S et al. (2008). Running : the risk of coro­nary events †: Prevalence and prognos­tic rele­vance of coro­nary athe­ros­cle­ro­sis in mara­thon runners. Eur Heart J, 29, 15 : 1903–1910.
• A68 · bi09 · Nielsen SF et al. (2012). Statin Use and Reduced Cancer-Related Mortality. N Engl J Med, 367 : 1792–1802. doi:10.1056/NEJMoa1201735
• A69 · 4j5b · No author (1993). Design and base­line results of the Scandinavian Simvastatin Survival Study of patients with stable angina and/or previous myocar­dial infarc­tion. Am J Cardiol., 71, 5 : 393–400.
• A70 · u96l · No authors (1996). West of Scotland Coronary Prevention Study : iden­ti­fi­ca­tion of high-risk groups and compa­ri­son with other cardio­vas­cu­lar inter­ven­tion trials. Lancet, Nov 16, 348, 9038:1339–42.
• A71 · d41t · Non signé (2004). Marc Girard, un expert judi­ciaire en terrain miné. Le Moniteur des phar­ma­cies, 2562, cahier 1.
• A72 · pofy · Nordström, T et al. (2015). The risk of pros­tate cancer for men on aspi­rin, statin or anti­dia­be­tic medi­ca­tions. European Journal of Cancer, 51, 6 : 725–733.
• A73 · 41og · O’Riordan, M (2014). WOSCOPS at 20 Years : Study Shows Lifetime Benefit With 5 Years of Statin Therapy. Medscape Medical News from the American Heart Association (AHA) 2014 Scientific Sessions.
• A74 · lmoy · Okuyama H et al. (2015). Statins stimu­late athe­ros­cle­ro­sis and heart failure : phar­ma­co­lo­gi­cal mecha­nisms. Expert Review of Clinical Pharmacology, 8, 2.
• A75 · o8hq · Otsuki T et al. (2007). Relationship Between Arterial Stiffness and Athletic Training Programs in Young Adult Men. Am J Hypertens, 20, 9 : 967–973.
• A76 · qk3n · Palmer, C et al. (2012). Benefits and Harms of Statin Therapy for Persons With Chronic Kidney Disease : A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med., 157, 4 : 263–275.
• A77 · y4nb · Pedersen, TR et al. (1994). Randomised trial of choles­te­rol lowe­ring in 4444 patients with coro­nary heart disease : the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). The Lancet, 344, 8934 : 1383–1389.
• A78 · 3zig · Pesty, F (2011). Statine en préven­tion ? Réalités ou marke­ting ?
  Blog Voix médi­cales.
• A79 · eah7 · Prinz, F et al. (2011). Believe it or not : how much can we rely on publi­shed data on poten­tial drug targets ? Nature Reviews Drug Discovery, 10, 712.
• A80 · m3p5 · Prospective Studies Collaborators (2007). Blood choles­te­rol and vascu­lar morta­lity by age, sex, and blood pres­sure : a meta-analysis of indi­vi­dual data from 61 pros­pec­tive studies with 55 000 vascu­lar deaths. The Lancet, 370, 9602 : 1829–1839.
• A81 · y54d · Prospective Studies Collaborators (2010). Efficacy and safety of more inten­sive lowe­ring of LDL choles­te­rol : a meta-analysis of data from 170 000 parti­ci­pants in 26 rando­mi­sed trials. Lancet, 376, 9753 : 1670–1681.
• A82 · w2le · Puri, R et al. (2015). Impact of statins on serial coro­nary calci­fi­ca­tion during athe­roma progres­sion and regres­sion. J Am Coll Cardiol., 65, 13 : 1273–1282.
• A83 · z8ku · Ravnskov, U et al. (2016). Lack of an asso­cia­tion or an inverse asso­cia­tion between low-density-lipoprotein choles­te­rol and morta­lity in the elderly : a syste­ma­tic review. BMJ Open, 6, 6 : e010401.
• A84 · jo92 · Ravnskov, U et al. (2018). LDL‑C does not cause cardio­vas­cu­lar disease : a compre­hen­sive review of the current lite­ra­ture. Expert Review of Clinical Pharmacology, 11, 10 : 959–970.
• A85 · sbw5 · Ravnskov U et al. (2018). Ravnskov, U et al.. Inborn coagu­la­tion factors are more impor­tant cardio­vas­cu­lar risk factors than high LDL-cholesterol in fami­lial hyper­cho­les­te­ro­le­mia. Medical Hypotheses, 121 : 60–63.
• A86 · gmfp · Ridker, PM (2009). The JUPITER trial : results, contro­ver­sies, and impli­ca­tions for preven­tion. Cardiovascular Quality and Outcomes, 2 : 279–285.
• A87 · x9y7 · Ridker, PM et al. (2008). Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C‑Reactive Protein. N Engl J Med 2008 ; 359 : 2195–2207.
• A88 · g2dp · Robinson, JG et al. (2015). Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med, 372 : 1489–1499.
• A89 · fmn7 · Rohilla A, et al. (2016). Pleiotropic effects of statins : A boule­vard to cardio­pro­tec­tion. Arabian Journal of Chemistry, 9, Supplement 1, September : S21–S27.
• A90 · u1j5 · Sabatine, MS et al. (2015). Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. N Engl J Med, 372 : 1500–1509.
• A91 · qzj1 · Santi, P et Motet L (2018). Anticor dépose plainte contre des méde­cins experts du choles­té­rol. Le Monde, 21 octobre.
• A92 · 4l0w · Schneider, L (2016). Zombie scien­tists. Blog For Better Science.
• A93 · bkbh · Sever, P et al. (2004). Prevention of coro­nary and stroke events with ator­vas­ta­tin in hyper­ten­sive patients who have average or lower-than-average choles­te­rol concen­tra­tions, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Drugs, 64, Suppl 2 : 43–60.
• A94 · t8b9 · Sharp Collaborative Group (2010). Study of Heart and Renal Protection (SHARP): rando­mi­zed trial to assess the effects of lowe­ring low-density lipo­pro­tein choles­te­rol among 9,438 patients with chro­nic kidney disease. Am Heart J., 160, 5 : 785–794.
• A95 · opln · Shaw, LJ et al. (2015). The Never-Ending Story on Coronary Calcium : Is it Predictive, Punitive, or Protective ? Journal of the American College of Cardiology, 65, 13 : 1283–1285.
• A96 · vip2 · Stambach, F (2014). L’effet diabé­to­gène des statines : Premières noti­fi­ca­tions et revue de la litté­ra­ture. Thèse de méde­cine, le 20 mai. Université de Limoges (France).
• A97 · fuhq · Strippoli, GFM ; Craig, JC (2009). Sunset for Statins after AURORA ? N Engl J Med, 360 : 1455–1457.
• A98 · s9uf · Stroes, ES et al. (2015). Statin-associated muscle symp­toms : impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J., 36, 17 : 1012–22.
• A99 · cm84 · Tavazzi, L et al. (2008). Effect of rosu­vas­ta­tin in patients with chro­nic heart failure (the GISSI-HF trial): a rando­mi­sed, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 372, 9645 : 1231–1239.
• A100 · 2ifm · Thompson, R et al. (2014). Concerns about the latest NICE draft guidance on statins. Lettre au président du National Institute for Health and Care Excellence et au Secrétaire d’État à la Santé (Secretary of State for Health), Londres, 10 juin.
• A101 · il9k · Valenti, V et al. (2015). A 15-Year Warranty Period for Asymptomatic Individuals Without Coronary Artery Calcium : A Prospective Follow-Up of 9,715 Individuals. JACC : Cardiovascular Imaging, 8, 8 : 900–909.
• A102 · gt4z · Vercoustre, L. (2019). Homéopathie, méde­cine et anti-médecine. Blog person­nel, 4 juillet.
• A103 · c6hw · Voir discus­sion sur Bollapragada SS et al. (2007). Review of new regu­la­tions for the conduct of clini­cal trials of inves­ti­ga­tio­nal medi­ci­nal products. BJOG, July.
• A104 · dyig · Zhou, F et al. (2018). High Low-Density Lipoprotein Cholesterol Inversely Relates to Dementia in Community-Dwelling Older Adults : The Shanghai Aging Study. Frontiers in Neurology, 12 November. doi:10.3389/fneur.2018.00952

✓ Ouvrages et rapports

• B1 · g7s3 · Afssaps (2005). Prise en charge théra­peu­tique du patient dysli­pi­dé­mique — Argumentaire. Document PDF.
• B2 · eht7 · Angell, M (2005). La vérité sur les compa­gnies phar­ma­ceu­tiques : Comment elles nous trompent et comment les contre­car­rer. Le Mieux-être. Trad. P. Even.
• B3 · l4hy · Even P (2015). Corruptions et crédu­lité en méde­cine : Stop aux statines et autres dangers. Le Cherche Midi.
• B4 · oi79 · Clapin, A (2018). Enquêtes médi­cales & évalua­tion des médi­ca­ments : de l’er­reur invo­lon­taire à l’art de la fraude. Éditions Désiris. ➡ Existe aussi en version Kindle sur Amazon.
• B5 · ad6o · de Lorgeril, M (2011). Prévenir l’in­farc­tus et l’ac­ci­dent vascu­laire céré­bral. Thierry Souccar.
• B6 · 8wtg · de Lorgeril, M (2013). Cholestérol, mensonges et propa­gande. Thierry Souccar.
• B7 · 588^e · de Lorgeril, M (2015). L’horrible vérité sur les médi­ca­ments anti choles­té­rol – Comment les statines empoi­sonnent en silence. Thierry Souccar.
• B8 · egyj · FDA Drug Safety Communication (2011). New restric­tions, contrain­di­ca­tions, and dose limi­ta­tions for Zocor (simvas­ta­tin) to reduce the risk of muscle injury. U.S. Food & Drug Administration.
• B9 · nw1n · Gøtzsche, P (2013). Deadly Medicines and Organised Crime : How Big Pharma Has Corrupted Healthcare. Radcliffe.
• B10 · 0cli · Pignarre, P (2004). Le grand secret de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique. La Découverte/Poche.
• B11 · s0fb · Seguy, B (2006). Prévenir le risque juri­dique en obsté­trique. Masson.
• B12 · rxuy · Union Européenne (2014). Clinical trials – Regulation EU No 536/2014.

✓ Publications diverses

• C1 · wueo · ANSM (2011). PRAVASTATINE ZENTIVA 20 mg – Notice.
• C2 · 3jl7 · American Heart Association (2013). Doctor discus­sion is key for choles­te­rol treat­ment.
• C3 · tdbc · Blog de Pascal Raton (2017). Maladies cardio­vas­cu­laires, choles­té­rol et statines : le grand mensonge.
• C4 · vlz1 · Cerner Multum, Inc (2017). Pravastatin Side Effects.
• C5 · 3s44 · ClinicalTrials​.gov. A service of the U.S. National Institutes of Health.
• C6 · vt9l · Martin, N (2017). Cholestérol : mala­die ou scan­dale ? Émission La Méthode scien­ti­fique, France Culture, 18/12/2017. Intervenants : Michel de Lorgeril, Gérard Helft, Anne Georget et Sylvain Duval.
• C7 · 5wge · Transparence-Santé. Base de données publique des liens d’in­té­rêts avec les acteurs du secteur de la santé (France).
• C8 · yupz · University of California San Diego. Statin Effects Study.
• C9 · kcro · Wikipedia (2017). Philippe Even et l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique : posi­tions et liens financiers.

▷ Liens

• N1 · 23mb · Statine – Wikipedia
• N2 · 59jy · Maladie cardio-vasculaire – Wikipedia
• N3 · jrzg · Accident vascu­laire céré­bral – AVC – Wikipedia
• N4 · 600f · Cholestérol – Wikipedia
• N5 · sx74 · Cholestérol : votre feuille d’ana­lyse à la loupe
• N6 · xrt5 · Occlusion totale chro­nique d’une artère coro­naire – Wikipedia
• N7 · ty6z · Angiographie – Wikipedia
• N8 · eb7u · Stent – Wikipedia
• N9 · 9smu · Atorvastatine – Wikipedia
• N10 · a5km · Pravastatine – Wikipedia
• N11 · ax0h · Rosuvastatine – Wikipedia
• N12 · hhxr · Base de données biblio­gra­phiques de l’AFAR
• N13 · ukh3 · Diagnostic préna­tal non inva­sif : avan­cées histo­riques, obstacles et espoirs
• N14 · dec9 · Open House for Butterflies : Ruth Krauss’s Final and Loveliest Collaboration with Maurice Sendak
• N15 · tvc0 · Élaboration de recom­man­da­tions de bonne pratique : Méthode “Recommandations pour la pratique clinique”
• N16 · pdu3 · Conflit d’in­té­rêts – Wikipedia
• N17 · km36 · Balance bénéfice-risque – Wikipedia
• N18 · ww0h · Code de déon­to­lo­gie médi­cale (France) – Wikipedia
• N19 · 422x · Code de la santé publique – article L‑1111–4
• N20 · 8scb · La notion de contrat de soins
• N21 · 5jbl · Arrêt Mercier – 20 mai 1936
• N22 · gk9x · Cherry picking – Wikipedia
• N23 · t3s5 · Pfizer Throws In the Lipitor Marketing Towel
• N24 · 7cuu · Michel de Lorgeril – Wikipedia
• N25 · c7vm · Biais de publi­ca­tion – Wikipedia
• N26 · 87qm · Lupus – Wikipedia
• N27 · 19y8 · Top line results of Lupuzor™ Pivotal Phase III Trial
• N28 · hp23 · Lupus : le premier taite­ment spéci­fique non immu­no­su­pres­seur démontre son effi­ca­cité et son innocuité- PDF
• N29 · 0zr0 · Le lupu­zor, une avan­cée majeure dans le trai­te­ment du lupus ?
• N30 · bwxr · Want to Know If Someone Is Manipulating Data ?
• N31 · cy0h · Marcia Angell dénonce la mani­pu­la­tion de la recherche clinique et le contrôle de l’information médi­cale par l’in­dus­trie pharmaceutique
• N32 · 3xw9 · Déclaration choquante d’un initié du domaine médical
• N33 · syjl · Médecine trans­la­tion­nelle – Wikipedia
• N34 · cnw5 · An Apple for the Teacher(s)
• N35 · i5f1 · Michel de Lorgeril – Psiram
• N36 · sulv · Lipoprotéine de basse densité – LDL – Wikipedia
• N37 · 2ss4 · Lipoprotéine de haute densité – HDL – Wikipedia
• N38 · axd7 · Étude rando­mi­sée en double aveugle – Wikipedia
• N39 · p27t · Clinical endpoint – Wikipedia
• N40 · ei2t · Bilan lipi­dique – Analyses médi­cales – Doctissimo
• N41 · tw5h · Antioxydant – Wikipedia
• N42 · s6oz · Acide gras insa­turé – Wikipedia
• N43 · mnd6 · Athérome ou athé­ro­sclé­rose – Wikipedia
• N44 · 5m77 · Infarctus du myocarde – Wikipedia
• N45 · pgyc · Endothélium – Wikipedia
• N46 · 2lfu · Hypercholestérolémie – Wikipedia
• N47 · xfrt · céri­vas­ta­tine – Wikipedia
• N48 · xrjt · Scandale Vioxx : Merck a laissé mourir des dizaines de milliers de personnes
• N49 · vu9f · Essai clinique saison 5 : l’hy­po­thèse primaire
• N50 · 3fsc · Recherche clinique des CHU : les résul­tats de la moitié des essais ne sont jamais commu­ni­qués ! Gaspillage d’argent public ??
• N51 · xjv8 · Résultats compa­rés des essais cliniques sur les statines avant et après 2004 (mise en place de la nouvelle règlementation)
• N52 · mlow · Clinical Trial Service Unit – CTSU
• N53 · c8lf · https://​fr​.wiki​pe​dia​.org/​w​i​k​i​/​A​n​a​c​e​t​r​a​pib
• N54 · ck62 · JUPITER trial – Wikipedia
• N55 · 1et4 · La commis­sion d’en­quête Sorbonne Université – CNRS concer­nant la mise en cause de publi­ca­tions de Catherine Jessus conclut à l’ab­sence de mécon­duite scientifique
• N56 · q11n · Pravda of Jessus report, CNRS Politburo scared of own people
• N57 · a3u9 · Diabète de type 2 – Wikipedia
• N58 · 9fke · Méta-analyse – Wikipedia
• N59 · 7u7h · Randomisation – Wikipedia
• N60 · 5r9w · Simvastatine – Wikipedia
• N61 · cthb · Ézétimibe – Wikipedia
• N62 · t3m6 · Ezetimibe/simvastatin – Wikipedia
• N63 · dp5y · How statis­ti­cal decep­tion crea­ted the appea­rance that statins are safe and effec­tive in primary and secon­dary preven­tion of cardio­vas­cu­lar disease
• N64 · dey8 · Number needed to treat – Wikipedia
• N65 · h2nb · Pharmacovigilance – Wikipedia
• N66 · v738 · Créatine kinase – Wikipedia
• N67 · 1f49 · Rhabdomyolyse – Wikipedia
• N68 · cfir · Épidémiologie – Wikipedia
• N69 · 6lok · Myalgie – Wikipedia
• N70 · u1zr · Tendinite – Wikipedia
• N71 · 9wow · Voie du méva­lo­nate – Wikipedia
• N72 · u5h3 · Ubiquinone – Wikipedia
• N73 · 2fso · Sarcopénie – Wikipedia
• N74 · isyw · Fibrillation atriale – Wikipedia
• N75 · alc0 · Mitochondrie – Wikipedia
• N76 · g2gs · Organite – Wikipedia
• N77 · 7gdc · Cytoplasme – Wikipedia
• N78 · ghg8 · Cataracte – Wikipedia
• N79 · fij6 · Dégénérescence macu­laire liée à l’âge (DMLA) – Wikipedia
• N80 · j7u1 · Neuropathie – Wikipedia
• N81 · qo0u · Helping Kids Eat Healthy
• N82 · wtej · Agence natio­nale de sécu­rité du médi­ca­ment et des produits de santé – ANSM
• N83 · dlmy · Résistance à l’in­su­line – Wikipedia
• N84 · rad8 · Hypogonadisme – Wikipedia
• N85 · awy2 · Testostérone – Wikipedia
• N86 · uy2s · Coenzyme Q10 – Wikipedia
• N87 · qu9h · Hème a – Wikipedia
• N88 · 6qeo · Adénosine triphos­phate (ATP) – Wikipedia
• N89 · 1p65 · Ménaquinone (vita­mine K2) – Wikipedia
• N90 · yn4u · Gla domain – Wikipedia
• N91 · ohhu · Glutathion peroxy­dase – Wikipedia
• N92 · 5gjv · Stress oxydant – Wikipedia
• N93 · 9vht · Sélénoprotéine – Wikipedia
• N94 · g5ct · Cardiomyopathie – Wikipedia
• N95 · u47r · Pleiotropy (drugs) – Wikipedia
• N96 · jxk2 · NF-κB – Wikipedia
• N97 · 4kqg · Affaire du Mediator – Wikipedia
• N98 · j0jl · En préven­tion primaire, les statines réduisent la morta­lité coro­na­rienne de 28% chez les hommes ayant un taux élevé de LDL-cholestérol
• N99 · b76u · Infarctus du myocarde – présentation
• N100 · nhfa · Score calcique
• N101 · gz6h · Tomodensitométrie – Wikipedia
• N102 · yseg · Coronary Artery Calcium Score for Long-term Risk Classification in Individuals With Type 2 Diabetes and Metabolic Syndrome From the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis
• N103 · kpej · Syndrome méta­bo­lique – Wikipedia
• N104 · i55q · The Arrow #56 – Michael Eades
• N105 · u1z4 · Calcium Density of Coronary Artery Plaque and Risk of Incident Cardiovascular Events
• N106 · hh6x · Anti-PCSK9 – Wikipedia
• N107 · 7b0e · Post hoc analy­sis – Wikipedia
• N108 · hkbp · NPC1 – Wikipedia
• N109 · 4flm · Darapladib – Wikipedia
• N110 · r00x · Lipoprotein-associated phos­pho­li­pase A2 – Wikipedia
• N111 · ze3o · Evacetrapib – Wikipedia
• N112 · qanw · Hypercholestérolémie fami­liale – Wikipedia

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Article créé le 15/03/2017 - modifié le 1/04/2023 à 14h56