Diabète

Insulinorésistance

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Un des rôles prin­ci­paux de l’insu­lineN1 consiste à contrô­ler le sto­ckage dans nos cel­lules de nutri­ments en cir­cu­la­tion (glu­cose et acides gras), afin de main­te­nir leurs taux san­guins dans une four­chette étroite. On peut parler de résis­tance à l’in­su­lineN2 lorsque ce méca­nisme de régu­la­tion semble per­turbé par une réponse insuf­fi­sante des cel­lules aux effets de l’in­su­line. Cette résis­tance est asso­ciée à un risque accru de dia­bète de type 2N3, de mala­dies car­dio­vas­cu­lairesN4 et de cer­tains can­cers.

Le méca­nisme de régu­la­tion de la gly­cé­mieN5 est aujourd’­hui abon­dam­ment docu­menté — voir par exemple un sup­port de coursN6 très lisible en fran­çais, et What Causes Insulin Resistance ?N7 de Stephan Guyenet. Après l’ab­sorp­tion d’a­li­ments sucrés, l’hypo­gly­cé­mieN8 consé­cu­tive à la libé­ra­tion d’in­su­line par le pan­créasN9 dimi­nue au cours de la jour­née, car les récep­teurs cel­lu­laires mem­bra­nairesN10 d’in­su­line répondent de moins en moins aux sol­li­ci­ta­tions. De cette manière, les cel­lules reçoivent moins d’éner­gie. Comme le sou­ligne Guyenet (voir pageN7), un excès chro­nique d’éner­gie dans les mito­chon­driesN11 au cœur des cel­lules aurait un effet toxique, de sorte que cette insu­li­no­ré­sis­tanceN2 est un pro­ces­sus phy­sio­lo­gique d’a­jus­te­ment que l’on peut asso­cier à un méca­nisme de défense anti­oxy­dant (Hoehn KL et al., 2009N12).

La restriction calorique et l’ap­port d’anti­oxy­dantsN13 — direc­te­ment par la nutrition ou indi­rec­te­ment par l’entraînement de haute intensité — et ont par consé­quent pour effet de limi­ter le besoin phy­sio­lo­gique d’insu­li­no­ré­sis­tanceN2. L’excès d’éner­gie dans les cel­lules se tra­duit par le sto­ckage de méta­bo­lites d’acides grasN14 (acyl-CoAN15, céra­midesN16, dia­cyl­gly­cé­rolN17) dans le cyto­plasmeN18 qui jouent un rôle majeur dans l’in­su­li­no­ré­sis­tance (Guyenet S, 2012N7). Les glu­co­cor­ti­coïdesN19 sont les acteurs de ce pro­ces­sus (Qi D & Rodrigues B, 2007N20).

L’insu­li­no­ré­sis­tanceN2 est donc au départ un pro­ces­sus pro­tec­teur des cel­lules (voir l’ar­ticle Insulin Resistance is Good ?N21). Elle est aussi mise en œuvre de façon sai­son­nière chez des ani­maux qui se gavent de baies sucrées pour sto­cker rapi­de­ment de la graisse avant l’hi­ber­na­tion…

Par contre, chez l’hu­main, elle peut deve­nir patho­lo­gique, au fil des ans, si la consom­ma­tion de glu­cides reste exces­sive, le pan­créasN9 deve­nant inca­pable de sécré­ter en quan­tité une insu­line qui a perdu son effi­ca­cité : c’est la porte ouverte au dia­bète de type 2N3 — voir mon article Diabète de type 2.

Édouard Courot pré­cise (2016N22 page 97) :

L’organe dont les rythmes bio­lo­giques ont une impor­tance prépondérante dans la phy­sio­pa­tho­lo­gie du diabète est le pancréas. Son hor­loge cir­ca­dienne [N23] joue en effet un rôle majeur dans la ryth­mi­cité de la sécrétion d’insuline.

Bien que la sécrétion de l’insuline dépende prin­ci­pa­le­ment de l’apport ali­men­taire, elle présente également une sécrétion basale selon un rythme cir­ca­dien. Cette ryth­mi­cité garan­tie par les gènes hor­loges Clock et Bmal1 a été mise en évidence dans les cel­lules béta des îlots de Langerhans [N24] et joue un rôle capi­tal dans l’homéostasie [N25] du glu­cose.

Une dérégulation de cette ryth­mi­cité, notam­ment par des prises ali­men­taires à des heures aléatoires et variables, est un fac­teur favo­ri­sant une insulinorésistanceN2 et donc d’un poten­tiel diabète de type 2.

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Îlots de Langerhans – © INSERMN26

Pour Jason Fung (voir pageN27), les effets attri­bués à l’insu­li­no­ré­sis­tanceN2 ne sont pas un pro­blème de récep­teur mem­bra­naireN10 de l’in­su­line sou­dain devenu inadapté, mais de sur­charge des cel­lules en glu­cose. Son argu­men­taire est résumé dans mon article Diabète de type 2.

La résis­tance à l’in­su­line n’est pas une mau­vaise chose, c’est un méca­nisme de pro­tec­tion. De quoi nous protège-t-elle ? Le nom même vous le dit : l’insu­li­no­ré­sis­tanceN2 se déve­loppe pour résis­ter à l’in­su­line. Le pro­blème est trop d’in­su­line.

Pendant ce temps, le foie est occupé à essayer de pomper autant de graisse que pos­sible. Il pompe des tri­gly­cé­ridesN28 comme si sa vie en dépen­dait, ce qui est le cas. Donc les niveaux de tri­gly­cé­rides dans le sang montent (signe clas­sique du syn­drome méta­bo­liqueN29). L’organisme essaie de sou­la­ger le foie engorgé de gras en l’ex­por­tant. Donc les muscles engraissent.

Le pan­créasN9 reçoit éga­le­ment une partie de la graisse et vous obte­nez un pan­créas gras. Comme le pan­créas devient dis­tendu avec la graisse, il pro­duit moins d’in­su­line. Pourquoi ? Parce qu’il essaie de pro­té­ger le corps contre les effets de trop d’in­su­line ! Le corps sait très bien que le pro­blème est trop d’in­su­line. Donc, le déve­lop­pe­ment du pan­créas engraissé nous pro­tège en arrê­tant la pro­duc­tion.

Le foie engraissé créant une résis­tance à l’in­su­line et le pan­créas engraissé, pro­vo­quant l’a­bais­se­ment des taux d’in­su­line, abou­tissent à la même chose. Augmentation du glu­cose dans le sang, mais pro­tec­tion des organes contre cette insu­line exces­sive. Cette gly­cé­mie élevée pro­voque les symp­tômes du dia­bèteN3 — une soif exces­sive, une mic­tion exces­sive et la perte de poids. Le glu­cose san­guin élevé dépasse le seuil rénal du glu­cose.

Les reins réab­sorbent nor­ma­le­ment tout le glu­cose qui passe à tra­vers. Cependant, lorsque le taux de glu­cose est supé­rieur à envi­ron 10 mmol/L, le rein ne peut pas réab­sor­ber tout. Le glu­cose est excrété dans l’u­rine empor­tant avec elle beau­coup d’eau. On perd du poids sous forme de grandes quan­ti­tés de glu­cose uri­nées hors du corps. Est-ce mau­vais ? Non c’est bon !

Le pro­blème sous-jacent est pré­ci­sé­ment trop de glu­cose et trop d’in­su­line. Le corps lui-même s’est pro­tégé en se débar­ras­sant de tout le glu­cose sup­plé­men­taire. Le glu­cose san­guin réduit l’in­su­line et crée aussi une perte de poids. Ce sont tous des méca­nismes de pro­tec­tion pris par le corps pour se pro­té­ger contre l’in­su­line exces­sive.

Avec cette nou­velle com­pré­hen­sion, nous pou­vons voir que l’o­bé­sité, la résis­tance à l’in­su­line, des tri­gly­cé­ridesN28 élevés et un dys­fonc­tion­ne­ment des cel­lules bêtaN30 sont tous les méca­nismes de pro­tec­tion contre le même pro­blème : l’hyper­in­su­li­nismeN31.

[…]

L’étude EMPA-REGN32 a été publiée l’an der­nier. En uti­li­sant un de ces nou­veaux médi­ca­ments on réduit le risque de décès de 38% et le risque de mor­ta­lité car­dio­vas­cu­laire de 32%. Ces avan­tages étaient exac­te­ment ce que nous cher­chions. Parce que ce médi­ca­ment agit à la racine du pro­blème. Il y a trop de glu­cose et trop d’in­su­line. Cela permet de réduire le glu­cose et l’in­su­line dimi­nue. Bien sûr, si nous ne trai­tions pas du tout le dia­bète de type 2N3, nous aurions pro­ba­ble­ment le même avan­tage.

Il y a deux pro­blèmes prin­ci­paux dans le syn­drome méta­bo­liqueN29 : la glu­co­toxi­citéN33 et la toxi­cité de l’in­su­line. Il ne sert à rien de trai­ter la toxi­cité accrue de l’in­su­line pour réduire la glu­co­toxi­cité. Or c’est ce que nous fai­sons lorsque nous trai­tons les gens avec de l’in­su­line ou des sul­pho­nyu­réesN34. Au lieu de cela, il est logique de réduire à la fois la glu­co­toxi­cité et la toxi­cité de l’in­su­line. Des médi­ca­ments tels que les inhi­bi­teurs de SGLT2N35 font cela, mais l’a­li­men­ta­tion est évi­dem­ment la meilleure façon : régimes faibles en glu­cides et jeûne intermittent.

Obesity is pro­tec­tive ? (Jason Fung, 2016N36)

Une étude de Roy Taylor (voir articleN37) sug­gère que cette inca­pa­cité du pan­créasN9 serait asso­ciée à la pré­sence de graisse dans les cel­lules bêtaN30 des îlots de LangerhansN24, de sorte que le dia­bète de type 2N3 pour­rait être soigné, non pas en essayant de res­tau­rer la réponse à l’in­su­line des récep­teurs cel­lu­laires mem­bra­nairesN10 mais par une abla­tion chi­rur­gi­cale de (pas plus d’un gramme) de cet excès de graisse pan­créa­tique. Il reste tou­te­fois à prou­ver que ce retour au méta­bo­lisme normal du pan­créas s’ins­cri­rait sur le long terme, ce qui revient à dire que le dia­bète de type 2 serait (du moins dans sa phase ini­tiale) un syn­drome méta­bo­liqueN29 réver­sible. Voir plus d’ex­pli­ca­tions dans l’ar­ticle Type 2 Diabetes : Etiology and rever­si­bi­lity (Taylor R, 2013N38).

Diminuer le taux de fer en évi­tant des ali­ments riches en fer est aussi un moyen de limi­ter l’insu­li­no­ré­sis­tanceN2 (Hua NW et al., 2001N39).

D’autres expli­ca­tions de l’in­su­li­no­ré­sis­tance ont été pro­po­sées : Barbara E. Corkey (2011N40) sug­gère que des niveaux exces­sifs d’in­su­line causés par l’en­vi­ron­ne­ment (pes­ti­cides et engrais, addi­tifs ali­men­taires etc.) super­po­sés à un ter­rain géné­tique défa­vo­rable ou un hyper­in­su­li­nismeN31 basique auraient pour effets l’insu­li­no­ré­sis­tanceN2, l’o­bé­sité et le dia­bète de type 2N3. Selon le modèle qu’elle étudie, la sur­pro­duc­tion d’in­su­line liée à une réponse exces­sive des cel­lules bêtaN30 des îlots de LangerhansN24 (dans le pan­créas) serait la cause de l’in­su­li­no­ré­sis­tance, et non l’in­verse. Cette sur­pro­duc­tion pour­rait d’ailleurs se pro­duire à un niveau assez faible pour ne pas entraî­ner d’hypo­gly­cé­mieN8.

Associée au pro­gramme euro­péen Metagenomics of the Human Intestinal TractN41, l’é­quipe de Pedersen HK et al. (2016N42) a montré que 4 espèces bac­té­riennes du micro­biote intes­ti­nal auraient une forte influence sur l’insu­li­no­ré­sis­tanceN2 de sujets humains. Il s’en­suit qu’un ré-équilibrage de ce micro­biote contri­bue­rait à cor­ri­ger ce défaut, comme le sug­gère déjà l’ex­pé­ri­men­ta­tion ani­male (voir page en fran­çaisN43).

L’obésité et l’insu­li­no­ré­sis­tanceN2 vont sou­vent de pair (mais pas tou­jours) sans qu’on puisse démon­trer que l’une est la cause de l’autre… Selon Bill Lagakos (voir pageN44) elles pour­raient avoir des causes com­munes, envi­ron­ne­men­tales comme sug­géré par CorkeyN40, mais aussi un dys­fonc­tion­ne­ment du rythme cir­ca­dienN45, ce qui nous ren­voie à la chro­no­bio­lo­gie de la nutri­tion — voir mon article Chrononutrition - bibliographie et notam­ment l’é­tude de Bo S et al. (2015N46).

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Article créé le 9/07/2016 - modifié le 7/06/2020 à 17h25

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