Insulinorésistance

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Un des rôles prin­ci­paux de l’insu­line (lien:nwfn) consiste à contrôler le stockage dans nos cellules de nutri­ments en circu­la­tion (glucose et acides gras), afin de main­tenir leurs taux sanguins dans une four­chette étroite. On peut parler de résis­tance à l’in­su­line (lien:dlmy) lorsque ce méca­nisme de régu­la­tion semble perturbé par une réponse insuf­fi­sante des cellules aux effets de l’in­su­line. Cette résis­tance est asso­ciée à un risque accru de diabète de type 2 (lien:a3u9), de mala­dies cardio­vas­cu­laires (lien:59jy) et de certains cancers.

Le méca­nisme de régu­la­tion de la glycémie (lien:iuhf) est aujourd’hui abon­dam­ment docu­menté — voir par exemple un support de cours (lien:6xat) très lisible en fran­çais, et What Causes Insulin Resistance ? (lien:ihqh) de Stephan Guyenet. Après l’ab­sorp­tion d’ali­ments sucrés, l’hypo­gly­cémie (lien:ji78) consé­cu­tive à la libé­ra­tion d’in­su­line par le pancréas (lien:zofl) diminue au cours de la journée, car les récep­teurs cellu­laires membra­naires (lien:0wsk) d’in­su­line répondent de moins en moins aux solli­ci­ta­tions. De cette manière, les cellules reçoivent moins d’énergie. Comme le souligne Guyenet (voir page lien:ihqh), un excès chro­nique d’énergie dans les mito­chon­dries (lien:alc0) au cœur des cellules aurait un effet toxique, de sorte que cette insu­li­no­ré­sis­tance (lien:dlmy) est un processus physio­lo­gique d’ajus­te­ment que l’on peut asso­cier à un méca­nisme de défense anti­oxy­dant (Hoehn KL et al., 2009 lien:nfi1).

La restriction calorique et l’ap­port d’anti­oxy­dants (lien:tw5h) — direc­te­ment par la nutrition ou indi­rec­te­ment par l’entraînement de haute intensité — et ont par consé­quent pour effet de limiter le besoin physio­lo­gique d’insu­li­no­ré­sis­tance (lien:dlmy). L’excès d’énergie dans les cellules se traduit par le stockage de méta­bo­lites d’acides gras (lien:716t) (acyl-CoA lien:r4j8, céra­mides lien:x621, diacyl­gly­cérol lien:u1el) dans le cyto­plasme (lien:7gdc) qui jouent un rôle majeur dans l’in­su­li­no­ré­sis­tance (Guyenet 2012 lien:ihqh). Les gluco­cor­ti­coïdes (lien:zpzw) sont les acteurs de ce processus (Qi D & Rodrigues B, 2007 lien:df9u).

L’insu­li­no­ré­sis­tance (lien:dlmy) est donc au départ un processus protec­teur des cellules (voir l’ar­ticle Insulin Resistance is Good ? lien:q62j). Elle est aussi mise en œuvre de façon saison­nière chez des animaux qui se gavent de baies sucrées pour stocker rapi­de­ment de la graisse avant l’hi­ber­na­tion…

Par contre, chez l’hu­main, elle peut devenir patho­lo­gique, au fil des ans, si la consom­ma­tion de glucides reste exces­sive, le pancréas (lien:zofl) deve­nant inca­pable de sécréter en quan­tité une insu­line qui a perdu son effi­ca­cité : c’est la porte ouverte au diabète de type 2 (lien:a3u9) (voir mon article Diabète de type 2).

ilots-de-Langerhans
Îlots de Langerhans – © INSERM lien:73zd

Pour Jason Fung (voir page lien:gdzf), les effets attri­bués à l’insu­li­no­ré­sis­tance (lien:dlmy) ne sont pas un problème de récep­teur membra­naire (lien:0wsk) de l’in­su­line soudain devenu inadapté, mais de surcharge des cellules en glucose. Son argu­men­taire est résumé dans mon article Diabète de type 2.

La résis­tance à l’in­su­line n’est pas une mauvaise chose, c’est un méca­nisme de protec­tion. De quoi nous protège-t-elle ? Le nom même vous le dit : l’insu­li­no­ré­sis­tance (lien:dlmy) se déve­loppe pour résister à l’in­su­line. Le problème est trop d’in­su­line.

Pendant ce temps, le foie est occupé à essayer de pomper autant de graisse que possible. Il pompe des trigly­cé­rides (lien:1edl) comme si sa vie en dépen­dait, ce qui est le cas. Donc les niveaux de trigly­cé­rides dans le sang montent (signe clas­sique du syndrome méta­bo­lique lien:kpej). L’organisme essaie de soulager le foie engorgé de gras en l’ex­por­tant. Donc les muscles engraissent.

Le pancréas (lien:zofl) reçoit égale­ment une partie de la graisse et vous obtenez un pancréas gras. Comme le pancréas devient distendu avec la graisse, il produit moins d’in­su­line. Pourquoi ? Parce qu’il essaie de protéger le corps contre les effets de trop d’in­su­line ! Le corps sait très bien que le problème est trop d’in­su­line. Donc, le déve­lop­pe­ment du pancréas engraissé nous protège en arrê­tant la produc­tion.

Le foie engraissé créant une résis­tance à l’in­su­line et le pancréas engraissé, provo­quant l’abais­se­ment des taux d’in­su­line, abou­tissent à la même chose. Augmentation du glucose dans le sang, mais protec­tion des organes contre cette insu­line exces­sive. Cette glycémie élevée provoque les symp­tômes du diabète (lien:a3u9) — une soif exces­sive, une miction exces­sive et la perte de poids. Le glucose sanguin élevé dépasse le seuil rénal du glucose.

Les reins réab­sorbent norma­le­ment tout le glucose qui passe à travers. Cependant, lorsque le taux de glucose est supé­rieur à environ 10 mmol/L, le rein ne peut pas réab­sorber tout. Le glucose est excrété dans l’urine empor­tant avec elle beau­coup d’eau. On perd du poids sous forme de grandes quan­tités de glucose urinées hors du corps. Est-ce mauvais ? Non c’est bon !

Le problème sous-jacent est préci­sé­ment trop de glucose et trop d’in­su­line. Le corps lui-même s’est protégé en se débar­ras­sant de tout le glucose supplé­men­taire. Le glucose sanguin réduit l’in­su­line et crée aussi une perte de poids. Ce sont tous des méca­nismes de protec­tion pris par le corps pour se protéger contre l’in­su­line exces­sive.

Avec cette nouvelle compré­hen­sion, nous pouvons voir que l’obé­sité, la résis­tance à l’in­su­line, des trigly­cé­rides (lien:1edl) élevés et un dysfonc­tion­ne­ment des cellules bêta (lien:9w36) sont tous les méca­nismes de protec­tion contre le même problème : l’hyper­in­su­li­nisme (lien:c8dp).

[…] 

L’étude EMPA-REG (lien:kjx6) a été publiée l’an dernier. En utili­sant un de ces nouveaux médi­ca­ments on réduit le risque de décès de 38% et le risque de morta­lité cardio­vas­cu­laire de 32%. Ces avan­tages étaient exac­te­ment ce que nous cher­chions. Parce que ce médi­ca­ment agit à la racine du problème. Il y a trop de glucose et trop d’in­su­line. Cela permet de réduire le glucose et l’in­su­line diminue. Bien sûr, si nous ne trai­tions pas du tout le diabète de type 2 (lien:a3u9), nous aurions proba­ble­ment le même avan­tage.

Il y a deux problèmes prin­ci­paux dans le syndrome méta­bo­lique (lien:kpej) : la gluco­toxi­cité (lien:u3my) et la toxi­cité de l’in­su­line. Il ne sert à rien de traiter la toxi­cité accrue de l’in­su­line pour réduire la gluco­toxi­cité. Or c’est ce que nous faisons lorsque nous trai­tons les gens avec de l’in­su­line ou des sulpho­nyu­rées (lien:o4c0). Au lieu de cela, il est logique de réduire à la fois la gluco­toxi­cité et la toxi­cité de l’in­su­line. Des médi­ca­ments tels que les inhi­bi­teurs de SGLT2 (lien:mcut) font cela, mais l’ali­men­ta­tion est évidem­ment la meilleure façon : régimes faibles en glucides et jeûne intermittent.

Obesity is protec­tive ? (Jason Fung, 2016 lien:1j1r)

Une étude de Roy Taylor (voir article lien:tipn) suggère que cette inca­pa­cité du pancréas (lien:zofl) serait asso­ciée à la présence de graisse dans les cellules bêta (lien:9w36) des îlots de Langerhans (lien:4nq7), de sorte que le diabète de type 2 (lien:a3u9) pour­rait être soigné, non pas en essayant de restaurer la réponse à l’in­su­line des récep­teurs cellu­laires membra­naires (lien:0wsk) mais par une abla­tion chirur­gi­cale de (pas plus d’un gramme) de cet excès de graisse pancréa­tique. Il reste toute­fois à prouver que ce retour au méta­bo­lisme normal du pancréas s’ins­cri­rait sur le long terme, ce qui revient à dire que le diabète de type 2 serait (du moins dans sa phase initiale) un syndrome méta­bo­lique (lien:kpej) réver­sible. Voir plus d’ex­pli­ca­tions dans l’ar­ticle Type 2 Diabetes : Etiology and rever­si­bi­lity (Taylor R, 2013 lien:sp2r).

Diminuer le taux de fer en évitant des aliments riches en fer est aussi un moyen de limiter l’insu­li­no­ré­sis­tance (lien:dlmy) (Hua NW et al., 2001 lien:94p6).

D’autres expli­ca­tions de l’in­su­li­no­ré­sis­tance ont été propo­sées : Barbara E. Corkey (2011 lien:77wr) suggère que des niveaux exces­sifs d’in­su­line causés par l’en­vi­ron­ne­ment (pesti­cides et engrais, addi­tifs alimen­taires etc.) super­posés à un terrain géné­tique défa­vo­rable ou un hyper­in­su­li­nisme (lien:c8dp) basique auraient pour effets l’insu­li­no­ré­sis­tance (lien:dlmy), l’obé­sité et le diabète de type 2 (lien:a3u9). Selon le modèle qu’elle étudie, la surpro­duc­tion d’in­su­line liée à une réponse exces­sive des cellules bêta (lien:9w36) des îlots de Langerhans (lien:4nq7) (dans le pancréas) serait la cause de l’in­su­li­no­ré­sis­tance, et non l’in­verse. Cette surpro­duc­tion pour­rait d’ailleurs se produire à un niveau assez faible pour ne pas entraîner d’hypo­gly­cémie (lien:ji78)

Associée au programme euro­péen Metagenomics of the Human Intestinal Tract (lien:t8i7), l’équipe de Pedersen HK et al. (2016 lien:dapm) a montré que 4 espèces bacté­riennes du micro­biote intes­tinal auraient une forte influence sur l’insu­li­no­ré­sis­tance (lien:dlmy) de sujets humains. Il s’en­suit qu’un ré-équilibrage de ce micro­biote contri­bue­rait à corriger ce défaut, comme le suggère déjà l’ex­pé­ri­men­ta­tion animale (voir page en fran­çais lien:68el).

L’obésité et l’insu­li­no­ré­sis­tance (lien:dlmy) vont souvent de pair (mais pas toujours) sans qu’on puisse démon­trer que l’une est la cause de l’autre… Selon Bill Lagakos (voir page lien:399h) elles pour­raient avoir des causes communes, envi­ron­ne­men­tales comme suggéré par Corkey (lien:77wr), mais aussi un dysfonc­tion­ne­ment du rythme circa­dien (lien:fgu7), ce qui nous renvoie à la chro­no­bio­logie de la nutri­tion — voir mon article Chrononutrition - bibliographie et notam­ment l’étude de Bo S et al. (2015 lien:kzvb).


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