Insulinorésistance

Un des rôles prin­ci­paux de l’insu­line^N1 consiste à contrô­ler le stockage dans nos cellules de nutri­ments en circu­la­tion (glucose et acides gras), afin de main­te­nir leurs taux sanguins dans une four­chette étroite. On peut parler de résis­tance à l’in­su­line^N2 lorsque ce méca­nisme de régu­la­tion semble perturbé par une réponse insuf­fi­sante des cellules aux effets de l’in­su­line. Cette résis­tance est asso­ciée à un risque accru de diabète de type 2^N3, de mala­dies cardio­vas­cu­laires^N4 et de certains cancers.

Le méca­nisme de régu­la­tion de la glycé­mie^N5 est aujourd’­hui abon­dam­ment docu­menté — voir par exemple un support de cours^N6 très lisible en fran­çais, et What Causes Insulin Resistance ?^N7 de Stephan Guyenet. Après l’ab­sorp­tion d’ali­ments sucrés, l’hypo­gly­cé­mie^N8 consé­cu­tive à la libé­ra­tion d’in­su­line par le pancréas^N9 dimi­nue au cours de la jour­née, car les récep­teurs cellu­laires membra­naires^N10 d’in­su­line répondent de moins en moins aux solli­ci­ta­tions. De cette manière, les cellules reçoivent moins d’éner­gie. Comme le souligne Guyenet (voir page^N7), un excès chro­nique d’éner­gie dans les mito­chon­dries^N11 au cœur des cellules aurait un effet toxique, de sorte que cette insu­li­no­ré­sis­tance^N2 est un proces­sus physio­lo­gique d’ajus­te­ment que l’on peut asso­cier à un méca­nisme de défense anti­oxy­dant (Hoehn KL et al., 2009^N12).

La restriction calorique et l’ap­port d’anti­oxy­dants^N13 — direc­te­ment par la nutrition ou indi­rec­te­ment par l’entraînement de haute intensité — et ont par consé­quent pour effet de limi­ter le besoin physio­lo­gique d’insu­li­no­ré­sis­tance^N2. L’excès d’éner­gie dans les cellules se traduit par le stockage de méta­bo­lites d’acides gras^N14 (acyl-CoA^N15, céra­mides^N16, diacyl­gly­cé­rol^N17) dans le cyto­plasme^N18 qui jouent un rôle majeur dans l’in­su­li­no­ré­sis­tance (Guyenet S, 2012^N7). Les gluco­cor­ti­coïdes^N19 sont les acteurs de ce proces­sus (Qi D & Rodrigues B, 2007^N20).

L’insu­li­no­ré­sis­tance^N2 est donc au départ un proces­sus protec­teur des cellules (voir l’ar­ticle Insulin Resistance is Good ?^N21). Elle est aussi mise en œuvre de façon saison­nière chez des animaux qui se gavent de baies sucrées pour stocker rapi­de­ment de la graisse avant l’hibernation…

Par contre, chez l’hu­main, elle peut deve­nir patho­lo­gique, au fil des ans, si la consom­ma­tion de glucides reste exces­sive, le pancréas^N9 deve­nant inca­pable de sécré­ter en quan­tité une insu­line qui a perdu son effi­ca­cité : c’est la porte ouverte au diabète de type 2^N3 — voir mon article Diabète de type 2.

Édouard Courot précise (2016^N22 page 97) :

L’organe dont les rythmes biolo­giques ont une impor­tance prépondérante dans la physio­pa­tho­lo­gie du diabète est le pancréas. Son horloge circa­dienne [N23] joue en effet un rôle majeur dans la ryth­mi­cité de la sécrétion d’insuline.

Bien que la sécrétion de l’insuline dépende prin­ci­pa­le­ment de l’apport alimen­taire, elle présente également une sécrétion basale selon un rythme circa­dien. Cette ryth­mi­cité garan­tie par les gènes horloges Clock et Bmal1 a été mise en évidence dans les cellules béta des îlots de Langerhans [N24] et joue un rôle capi­tal dans l’homéostasie [N25] du glucose.

Une dérégulation de cette ryth­mi­cité, notam­ment par des prises alimen­taires à des heures aléatoires et variables, est un facteur favo­ri­sant une insulinorésistance^N2 et donc d’un poten­tiel diabète de type 2.

Pour Jason Fung (voir page^N26), les effets attri­bués à l’insu­li­no­ré­sis­tance^N2 ne sont pas un problème de récep­teur membra­naire^N10 de l’in­su­line soudain devenu inadapté, mais de surcharge des cellules en glucose. Son argu­men­taire est résumé dans mon article Diabète de type 2.

La résis­tance à l’in­su­line n’est pas une mauvaise chose, c’est un méca­nisme de protec­tion. De quoi nous protège-t-elle ? Le nom même vous le dit : l’insu­li­no­ré­sis­tance^N2 se déve­loppe pour résis­ter à l’in­su­line. Le problème est trop d’in­su­line.

Pendant ce temps, le foie est occupé à essayer de pomper autant de graisse que possible. Il pompe des trigly­cé­rides^N27 comme si sa vie en dépen­dait, ce qui est le cas. Donc les niveaux de trigly­cé­rides dans le sang montent (signe clas­sique du syndrome méta­bo­lique^N28). L’organisme essaie de soula­ger le foie engorgé de gras en l’ex­por­tant. Donc les muscles engraissent.

Le pancréas^N9 reçoit égale­ment une partie de la graisse et vous obte­nez un pancréas gras. Comme le pancréas devient distendu avec la graisse, il produit moins d’in­su­line. Pourquoi ? Parce qu’il essaie de proté­ger le corps contre les effets de trop d’in­su­line ! Le corps sait très bien que le problème est trop d’in­su­line. Donc, le déve­lop­pe­ment du pancréas engraissé nous protège en arrê­tant la produc­tion.

Le foie engraissé créant une résis­tance à l’in­su­line et le pancréas engraissé, provo­quant l’abais­se­ment des taux d’in­su­line, abou­tissent à la même chose. Augmentation du glucose dans le sang, mais protec­tion des organes contre cette insu­line exces­sive. Cette glycé­mie élevée provoque les symp­tômes du diabète^N3 — une soif exces­sive, une miction exces­sive et la perte de poids. Le glucose sanguin élevé dépasse le seuil rénal du glucose.

Les reins réab­sorbent norma­le­ment tout le glucose qui passe à travers. Cependant, lorsque le taux de glucose est supé­rieur à envi­ron 10 mmol/l, le rein ne peut pas réab­sor­ber tout. Le glucose est excrété dans l’urine empor­tant avec elle beau­coup d’eau. On perd du poids sous forme de grandes quan­ti­tés de glucose urinées hors du corps. Est-ce mauvais ? Non c’est bon !

Le problème sous-jacent est préci­sé­ment trop de glucose et trop d’in­su­line. Le corps lui-même s’est protégé en se débar­ras­sant de tout le glucose supplé­men­taire. Le glucose sanguin réduit l’in­su­line et crée aussi une perte de poids. Ce sont tous des méca­nismes de protec­tion pris par le corps pour se proté­ger contre l’in­su­line excessive.

Jason Fung conclut :

Avec cette nouvelle compré­hen­sion, nous pouvons voir que l’obé­sité, la résis­tance à l’in­su­line, des trigly­cé­rides^N27 élevés et un dysfonc­tion­ne­ment des cellules bêta^N29 sont tous les méca­nismes de protec­tion contre le même problème : l’hyper­in­su­li­nisme^N30.

[…]

L’étude EMPA-REG^N31 a été publiée l’an dernier. En utili­sant un de ces nouveaux médi­ca­ments on réduit le risque de décès de 38 % et le risque de morta­lité cardio­vas­cu­laire de 32 %. Ces avan­tages étaient exac­te­ment ce que nous cher­chions. Parce que ce médi­ca­ment agit à la racine du problème. Il y a trop de glucose et trop d’in­su­line. Cela permet de réduire le glucose et l’in­su­line dimi­nue. Bien sûr, si nous ne trai­tions pas du tout le diabète de type 2^N3, nous aurions proba­ble­ment le même avan­tage.

Il y a deux problèmes prin­ci­paux dans le syndrome méta­bo­lique^N28 : la gluco­toxi­cité^N32 et la toxi­cité de l’in­su­line. Il ne sert à rien de trai­ter la toxi­cité accrue de l’in­su­line pour réduire la gluco­toxi­cité. Or c’est ce que nous faisons lorsque nous trai­tons les gens avec de l’in­su­line ou des sulpho­nyu­rées^N33. Au lieu de cela, il est logique de réduire à la fois la gluco­toxi­cité et la toxi­cité de l’in­su­line. Des médi­ca­ments tels que les inhi­bi­teurs de SGLT2^N34 font cela, mais l’ali­men­ta­tion est évidem­ment la meilleure façon : régimes faibles en glucides et jeûne intermittent.

Obesity is protec­tive ? (Jason Fung, 2016^N35)

Une étude de Roy Taylor (voir article^N36) suggère que cette inca­pa­cité du pancréas^N9 serait asso­ciée à la présence de graisse dans les cellules bêta^N29 des îlots de Langerhans^N24, de sorte que le diabète de type 2^N3 pour­rait être soigné, non pas en essayant de restau­rer la réponse à l’in­su­line des récep­teurs cellu­laires membra­naires^N10 mais par une abla­tion chirur­gi­cale de (pas plus d’un gramme) de cet excès de graisse pancréa­tique. Il reste toute­fois à prou­ver que ce retour au méta­bo­lisme normal du pancréas s’ins­cri­rait sur le long terme, ce qui revient à dire que le diabète de type 2 serait (du moins dans sa phase initiale) un syndrome méta­bo­lique^N28 réver­sible. Voir plus d’ex­pli­ca­tions dans l’ar­ticle Type 2 Diabetes : Etiology and rever­si­bi­lity (Taylor R, 2013^N37).

Diminuer le taux de fer en évitant des aliments riches en fer est aussi un moyen de limi­ter l’insu­li­no­ré­sis­tance^N2 (Hua NW et al., 2001^N38).

D’autres expli­ca­tions de l’in­su­li­no­ré­sis­tance ont été propo­sées : Barbara E. Corkey (2011^N39) suggère que des niveaux exces­sifs d’in­su­line causés par l’en­vi­ron­ne­ment (pesti­cides et engrais, addi­tifs alimen­taires etc.) super­po­sés à un terrain géné­tique défa­vo­rable ou un hyper­in­su­li­nisme^N30 basique auraient pour effets l’insu­li­no­ré­sis­tance^N2, l’obé­sité et le diabète de type 2^N3. Selon le modèle qu’elle étudie, la surpro­duc­tion d’in­su­line liée à une réponse exces­sive des cellules bêta^N29 des îlots de Langerhans^N24 (dans le pancréas) serait la cause de l’in­su­li­no­ré­sis­tance, et non l’in­verse. Cette surpro­duc­tion pour­rait d’ailleurs se produire à un niveau assez faible pour ne pas entraî­ner d’hypo­gly­cé­mie^N8.

Associée au programme euro­péen Metagenomics of the Human Intestinal Tract^N40, l’équipe de Pedersen HK et al. (2016^N41) a montré que 4 espèces bacté­riennes du micro­biote intes­ti­nal auraient une forte influence sur l’insu­li­no­ré­sis­tance^N2 de sujets humains. Il s’en­suit qu’un ré-équilibrage de ce micro­biote contri­bue­rait à corri­ger ce défaut, comme le suggère déjà l’ex­pé­ri­men­ta­tion animale (voir page en fran­çais^N42).

L’obésité et l’insu­li­no­ré­sis­tance^N2 vont souvent de pair (mais pas toujours) sans qu’on puisse démon­trer que l’une est la cause de l’autre… Selon Bill Lagakos (voir page^N43) elles pour­raient avoir des causes communes, envi­ron­ne­men­tales comme suggéré par Corkey^N39, mais aussi un dysfonc­tion­ne­ment du rythme circa­dien^N44, ce qui nous renvoie à la chro­no­bio­lo­gie de la nutri­tion — voir mon article Chrononutrition - bibliographie et notam­ment l’étude de Bo S et al. (2015^N45).

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Article créé le 9/07/2016 - modifié le 28/01/2023 à 14h00