Pourquoi diminuer le cholestérol ?

Le « mau­vais cho­les­té­rol » serait‐il la cause prin­ci­pale d’accident car­dio­vas­cu­laire ou vas­cu­laire céré­bral ?

L’acci­dent car­dio­vas­cu­laire dont il est ques­tion ici est de ceux déclen­chés par un syn­drome coro­na­rien aigu (lien:br8z), autre­ment dit l’obstruction par­tielle ou totale d’artères coro­naires résul­tant de l’accumulation de plaque d’athérosclérose (lien:mnd6). Cette obs­truc­tion entraîne un dys­fonc­tion­ne­ment car­diaque et le plus sou­vent une nécrose par­tielle du muscle car­diaque pri­vé d’oxygène (infarc­tus du myo­carde lien:5m77). Le patient res­sent une forte fatigue, une vio­lente dou­leur tho­ra­cique et une sen­sa­tion d’étouffement. Seul un trai­te­ment chi­rur­gi­cal en urgence per­met d’éviter la mort : fibri­no­lyse (lien:xdqj), angio­plas­tie coro­naire (lien:55c4) avec pose de stents (lien:eb7u) ou pon­tage aorto‐coronarien (lien:dh7o).

Il existe des variantes moins aigües de ce syn­drome qui peuvent même pas­ser inaper­çues (sauf exa­men spé­cia­li­sé) mais dont une réplique est poten­tiel­le­ment mor­telle si aucune mesure pré­ven­tive n’a été prise.

L’acci­dent vas­cu­laire céré­bral (AVC, lien:jrzg) se pré­sente sous deux formes toutes deux gra­vis­simes : hémor­ra­gique (lien:q6ty) qui résulte de la rup­ture d’un vais­seau dans le cer­veau, ou isché­mique (lien:f42s) dans lequel un caillot san­guin ou un frag­ment de plaque d’athérosclérose (lien:mnd6) bloque le pas­sage du sang vers le cer­veau — sou­vent au niveau d’une artère caro­tide. C’est seulement l’AVC isché­mique (aus­si appe­lé infarc­tus céré­bral) qui s’apparente à un acci­dent car­dio­vas­cu­laire, avec des fac­teurs de risque com­pa­rables.

S’il reste dif­fi­cile en l’état actuel des connais­sances d’évaluer le risque d’AVC hémor­ra­gique, on peut déce­ler un risque d’AVC isché­mique ou d’accident car­dio­vas­cu­laire en consta­tant la for­ma­tion de plaque d’athérosclérose (lien:mnd6) dans les artères coro­naires (proches du cœur) ou caro­tides (vais­seaux du cou). Cette détec­tion met en œuvre des méthodes d’imagerie plus ou moins inva­sives qui vont de l’écho­gra­phie Doppler (lien:t9th) sur les vais­seaux du cou à l’angio­gra­phie (lien:ty6z) ou la scin­ti­gra­phie (lien:5z51) pour les coro­naires. D’autres artères peuvent éga­le­ment être obs­truées, avec pour consé­quence des acci­dents vas­cu­laires péri­phé­riques de moindre gra­vi­té : bras et jambes. Une détec­tion indi­recte de l’athérosclérose peut être faite à l’occasion d’un test de résis­tance à l’effort (lien:se8i) qui révèle l’insuffisance d’apport d’oxygène aux muscles en mou­ve­ment.

Avant même ces tests, si l’on res­sent un essouf­fle­ment anor­mal dans un effort habi­tuel, des dou­leurs dans la poi­trine, de la fatigue ou une pares­thé­sie (lien:v2hy) dans les bras, etc., il est vive­ment recom­man­dé de consul­ter un car­dio­logue.

La for­ma­tion de plaque d’athérosclérose est direc­te­ment asso­ciée à une aug­men­ta­tion des risques car­dio­vas­cu­laire et d’AVC isché­mique. Cette plaque crée un gou­let d’étranglement local qui peut conduire à une inter­rup­tion du flot san­guin si un caillot san­guin (throm­bus lien:tgae) ou un frag­ment de plaque viennent l’obstruer. La sta­bi­li­té ou la fra­gi­li­té de la plaque est cri­tique dans ce pro­ces­sus.

Une vidéo d’angioplastie (lien:ns68) per­met de se rendre compte de la com­plexi­té de la com­po­si­tion de cette plaque qui ne se réduit pas à un amas de susb­tances grais­seuses, contrai­re­ment aux repré­sen­ta­tions affi­chées dans les salles d’attente de car­dio­logues… Cette com­po­si­tion est sem­blable à celle des fibromes (lien:a9oi) que l’on classe par­mi les tumeurs bénignes.

Des études basées sur des tech­niques d’imagerie récente (lien:r2k7) s’intéressent au méca­nisme com­plexe d’évolution de la plaque d’athérosclérose, avec pour objec­tif d’évaluer le risque asso­cié à sa fra­gi­li­té. Une « macro­cal­ci­fi­ca­tion » (de haute den­si­té) aug­men­te­rait la sta­bi­li­té, à l’inverse de micro­cal­ci­fi­ca­tions liées à de la vas­cu­la­ri­sa­tion, prin­ci­pa­le­ment entre­te­nues par de l’inflammation.

Le « mauvais cholestérol »

Lorsque, dans la vie cou­rante, on parle de « mesu­rer le cho­les­té­rol », il s’agit en réa­li­té de déter­mi­ner le taux san­guin de lipo­pro­téines por­teuses, entre autres, de cho­les­té­rol. La dis­tinc­tion banale entre « bon » et « mau­vais » cho­les­té­rol est celle, res­pec­ti­ve­ment, entre les lipo­pro­téines de haute den­si­té (HDL lien:2ss4) et les lipo­pro­téines de basse den­si­té (LDL lien:sulv). Pour un pro­fil lipi­dique plus détaillé, il convien­drait d’ajouter, entre autres, les tri­gly­cé­rides (lien:1edl), ain­si que les lipo­pro­téines de très basse den­si­té (VLDL lien:8wrb), lipoprotéines(a) (lien:xxly) etc. qui n’apparaissent géné­ra­le­ment pas dans les bilans san­guins mais contri­buent à la for­ma­tion de plaque d’athérosclérose.

Des tra­vaux en expé­ri­men­ta­tion ani­male ont mon­tré que le rythme nyc­thé­mé­ral (lien:w3a0) modi­fiait à la fois le taux san­guin du LDL et l’expression des gènes de ses récep­teurs (Balasubramaniam S et al., 1994 lien:0402 ; Bray MS et al., 2011 lien:y0t2). Si un méca­nisme com­pa­rable existe chez les humains, il pour­rait expli­quer cer­tains aléas (et effets) de mesures du bilan lipi­dique.

L’expression « faire bais­ser le cho­les­té­rol » veut dire réduire le taux san­guin des LDL sans faire bais­ser celui des lipo­pro­téines HDL, ces der­nières étant sup­po­sées pro­tec­trices des artères. Sachant que 20% du cho­les­té­rol mis en cir­cu­la­tion dans le sang est d’origine ali­men­taire et 80% fabri­qué par le foie, sous le contrôle d’un méca­nisme de régu­la­tion, il existe en prin­cipe deux manières de main­te­nir un faible taux de cho­les­té­rol : inter­ve­nir sur le régime ali­men­taire ou/et uti­li­ser des médi­ca­ments agis­sant sur le méca­nisme de régu­la­tion. Les sta­tines (lien:23mb) sont les plus répan­dus par­mi ces médi­ca­ments, nous en par­lons dans l’article Statines et médicaments anticholestérol.

Aperçu historique

Les cher­cheurs ont ten­té d’établir (ou d’infirmer) un lien de cau­sa­li­té entre un taux éle­vé de « cho­les­té­rol » (ou de lipo­pro­téines de basse den­si­té LDL) et la sur­ve­nue d’accidents vas­cu­laires asso­ciés à la for­ma­tion de plaque d’athérosclérose (lien:mnd6). C’est l’objet d’une contro­verse qui a débu­té il y a une cen­taine d’années (tra­vaux d’Alexander Ignatowski en 1908, cités par Tedgi A & Mallat Z, lien:e5a3) et se pour­suit actuel­le­ment autour de l’étude ENHANCE (lien:jxc5).

Un récit détaillé de cette contro­verse est publié dans l’ouvrage Cholestérol, men­songes et pro­pa­gandes (de Lorgeril M, 2013 lien:8wtg, cha­pitre 1, p. 53–84) dont je m’inspire lar­ge­ment ici.
➡ J’ai expri­mé ma décep­tion sur le trai­te­ment édi­to­rial des ouvrages de cette col­lec­tion dans mon article Statines et médicaments anticholestérol.

Avant la décou­verte des sta­tines, les cher­cheurs ont étu­dié l’influence de l’équi­libre nutri­tion­nel sur (1) les taux de cho­les­té­rol sous diverses formes, (2) la sur­ve­nue d’infarctus ou d’accidents vas­cu­laires céré­braux, (3) la mor­ta­li­té par acci­dent car­dio­vas­cu­laire et (4) la mor­ta­li­té glo­bale toutes causes confon­dues.

L’hypothèse du cho­les­té­rol comme cause prin­ci­pale de l’athérosclérose est issue de l’expérimentation ani­male sur des lapins (modèle de N. Anitschkov) et ulté­rieu­re­ment des ron­geurs. La per­ti­nence de ce modèle est dou­teuse puisque, par exemple, les patho­lo­gies d’artères coro­naires n’existent pas chez les lapins alors que ces ani­maux peuvent être vic­times de lésions sur l’aorte incon­nues des humains. Les lésions arté­rielles, chez l’animal, sont dis­sé­mi­nées alors qu’elles sont loca­li­sées (plaques) chez les humains. Le modèle expé­ri­men­tal construit sur d’autres ani­maux, y com­pris les sou­ris géné­ti­que­ment modi­fiées, s’est révé­lé un échec pour l’étude des mala­dies arté­rielles (de Lorgeril M, 2013 lien:8wtg, p. 57–58).

L’étude épi­dé­mio­lo­gique de Framingham (lien:18ym) aux USA dans les années 1950, a ten­té d’établir un lien de cau­sa­li­té entre la consom­ma­tion de graisses qui aug­men­te­raient le cho­les­té­rol et donc le risque d’infarctus, mais la cor­ré­la­tion n’a pas été véri­fiée. Gary Taubes (2007 lien:q5f8) révèle que les cher­cheurs ont déli­bé­ré­ment refu­sé de publier ce résul­tat qui contre­di­sait leur hypo­thèse ini­tiale. Par la suite, ils ont mis au point une tech­nique de cen­tri­fu­ga­tion per­met­tant d’isoler les lipo­pro­téines HDL et LDL, les pre­mières étant statistiquement asso­ciées à un moindre taux d’infarctus. C’est ain­si que s’est impo­sée la théo­rie du « bon » et du « mau­vais » cho­les­té­rol. À la même époque, une étude sem­blable menée sur une popu­la­tion d’origine ita­lienne dans la cité de Roseto en Pensylvanie, et publiée en 1964 dans le JAMA, mon­trait que l’association entre cho­les­té­rol et mala­die car­dio­vas­cu­laire n’était pas véri­fiée (de Lorgeril M, 2013 lien:8wtg, p. 64–69).

L’étude de Framingham est aujourd’hui connue pour le cal­cul d’un index de risque d’accident car­dio­vas­cu­laire à dix ans (lien:8gis) fonc­tion unique de l’âge, de l’index de masse cor­po­relle, du taba­gisme et des taux de HDL et LDL, sans tenir compte des habi­tudes ali­men­taires ni de la séden­ta­ri­té, don­nées occul­tées par les auteurs afin de dési­gner le cho­les­té­rol comme seul res­pon­sable de l’athérosclérose.

Dans la pre­mière moi­tié du 20^e siècle, de nom­breux patho­lo­gistes ont obser­vé, aux USA, l’absence de cor­ré­la­tion entre le taux san­guin de cho­les­té­rol et la sévé­ri­té de l’athérosclérose. Cette absence était notam­ment consta­tée lors de l’autopsie de patients décé­dés. Le Dr DeBakey, dont les obser­va­tions por­taient sur plus de 15 000 patients, décla­rait en 1987 que les per­sonnes dont le cho­les­té­rol est bas ont autant de risque que les autres d’être vic­times d’athérosclérose (op.cit. p. 62).

Cette conclu­sion rejoint celle de l’étude de Sachdeva A et al. (2009 lien:e2yy) por­tant sur 137 000 per­sonnes hos­pi­ta­li­sées pour une patho­lo­gie coro­na­rienne : la moi­tié des patients avaient un taux de cho­les­té­rol LDL infé­rieur à 1.00 g/l et la moyenne était de 1.049 ± 0.398 g/l, autre­ment dit dans la four­chette nor­male… L’étude de Reddy VS et al. (2015 lien:n25q) obser­vant 115 492 patients hos­pi­ta­li­sés pour un grave infarc­tus du myo­carde a repro­duit sans sur­prise ce résul­tat, avec un taux moyen de LDL égal à 1.04 ± 0.38 g/l. Ses auteurs font état d’un “Lipid Paradox” car les taux les plus faibles de LDL étaient asso­ciés au plus haut risque de mor­ta­li­té à l’hôpital, contrai­re­ment à la croyance com­mune.

Ayant étu­dié plus de 52 000 cas en Norvège (âgés de 20 à 74 ans) sur un sui­vi de 10 ans, Petursson H et al. (2012 lien:71f0) ont obser­vé, sur­tout chez les femmes, une asso­cia­tion inverse entre les taux de cho­les­té­rol et la mor­ta­li­té glo­bale, aus­si bien que celle par acci­dent car­dio­vas­cu­laire. Ils concluent :

Si nos résul­tats sont géné­ra­li­sables, les recom­man­da­tions cli­niques et de san­té publique concer­nant les « dan­gers » du cho­les­té­rol devraient être revues. C’est par­ti­cu­liè­re­ment vrai pour les femmes, chez qui un taux modé­ré­ment éle­vé de cho­les­té­rol (selon le stan­dard actuel) pour­rait être non seulement sans dan­ger mais plu­tôt béné­fique.

De Lorgeril (2015 lien:588e, p. 163) conclut :

Ces études sug­gèrent une fois de plus que la rela­tion entre un taux de cho­les­té­rol éle­vé et une patho­lo­gie des coro­naires est une fal­si­fi­ca­tion de l’histoire de la méde­cine. De même, la pro­tec­tion appor­tée par les sta­tines pré­sen­tée comme indu­bi­table est aus­si une fal­si­fi­ca­tion des méthodes scien­ti­fiques.

En 1957, une vaste étude épi­dé­mio­lo­gique a été lan­cée par Ancel Keys (lien:o7g1) : l’Étude des Sept Pays (lien:wgy2) pour étu­dier l’influence du régime ali­men­taire sur la san­té. Cette étude cou­vrait les popu­la­tions des États‐Unis, Finlande, Hollande, Italie, Grèce, Yougoslavie et Japon, recher­chant entre autres des fac­teurs sus­cep­tibles de favo­ri­ser l’infarctus du myo­carde : cho­les­té­rol, tabac, ten­sion arté­rielle et indice de masse cor­po­relle. Les résul­tats ont été publiés quinze ans plus tard et ont don­né lieu à vingt ans de sui­vi. Les habi­tudes ali­men­taires, le tabac et la ten­sion arté­rielle ont bien été iden­ti­fiés comme fac­teurs de risque car­dio­vas­cu­laire. Pour le cho­les­té­rol, les résul­tats font l’objet de cri­tiques — voir Criticism sur la page Wikipedia (lien:wgy2). De Lorgeril M (2013 lien:8wtg, p. 70) écrit :

Keys aurait pu tirer des conclu­sions très dif­fé­rentes. Par exemple, ce sont les graisses satu­rées qui indiquent le risque (et pas le cho­les­té­rol) ou bien qu’un ratio graisses saturées/monoinsaturées bas (rap­pe­lant la diète médi­ter­ra­néenne) est pro­tec­teur. Mais il pré­fé­ra res­ter fidèle à la théo­rie du cho­les­té­rol et concen­trer son mes­sage presque exclu­si­ve­ment sur le cho­les­té­rol.

Par ailleurs, les dis­pa­ri­tés entre pays des asso­cia­tions entre cho­les­té­rol et infarc­tus posent le pro­blème de la vali­di­té d’une telle asso­cia­tion. Elle n’est pas signi­fi­ca­tive pour les Japonais. L’étude est biai­sée par le choix des pays. Par exemple, en incluant la France, la Suisse ou la Belgique, pays qui avaient un taux moins impor­tant de mala­dies car­dio­vas­cu­laires mal­gré une plus forte consom­ma­tion de graisses satu­rées et un taux plus éle­vé de cho­les­té­rol, la démons­tra­tion s’effondrait. C’est cette dis­pa­ri­té que des épi­dé­mio­lo­gistes, à la fin des années 1980, ont dési­gné par « le para­doxe fran­çais » (French para­dox lien:p6yd) mis en évi­dence par Serge Renaud (lien:3qaz). De Lorgeril M (2013 lien:8wtg, p. 73) ajoute :

Une autre erreur de Keys fut de se foca­li­ser sur la mor­ta­li­té car­dio­vas­cu­laire au détri­ment des chiffres de la mor­ta­li­té totale. Pourtant, ce qui nous inté­resse le plus, ce n’est pas de savoir si en chan­geant d’alimentation nous pou­vons échap­per à une mala­die car­dio­vas­cu­laire, mais de savoir si nous évi­tons les mala­dies (quelles qu’elles soient) qui dimi­nuent l’espérance de vie.

L’étude MRFIT (Multiple risk fac­tor inter­ven­tion trial lien:k55q) publiée en 1982 a mesu­ré l’effet de recom­man­da­tions de vie saine sur 12 866 Américains âgés de 35 à 57 ans et sélec­tion­nés comme « haut risque » de par leur taux de cho­les­té­rol très éle­vé (envi­ron 3 grammes par litre). Un groupe tiré au hasard (SI) a sui­vi les recom­man­da­tions d’améliorer son ali­men­ta­tion et de ces­ser de fumer. Les deux groupes d’hommes ont été sui­vis pen­dant 7 ans. Les auteurs recon­naissent que le taux de mor­ta­li­té car­dio­vas­cu­laire avait dimi­nué de manière non signi­fi­ca­tive (de 19.3 à 17.9 ‰) dans le groupe (SI), tan­dis que le taux de mor­ta­li­té totale n’avait dimi­nué que de 41.2 à 40.4 ‰ dans ce même groupe. Ils concluent qu’une expli­ca­tion plau­sible, bien que néces­si­tant « une étude plus appro­fon­die », serait que dans le groupe (SI) cer­taines per­sonnes ont réel­le­ment béné­fi­cié de l’arrêt du tabac et de la réduc­tion du cho­les­té­rol, tan­dis que pour d’autres ces mêmes mesures auraient pu avoir un effet adverse au trai­te­ment de l’hypertension arté­rielle… De Lorgeril pré­cise (op.cit. p. 75, 77, 78) :

En fait, les décès étaient même plus nom­breux chez les hommes aux­quels on avait conseillé d’arrêté de fumer, de suivre un régime anti­cho­les­té­rol, et de sur­veiller leur pres­sion arté­rielle, comme si l’adoption d’un régime anti­cho­les­té­rol avait aug­men­té leur risque. […] Enfin, quand de jeunes ana­lystes ont vou­lu véri­fier si la rela­tion obser­vée dans MRFIT entre cho­les­té­rol et décès car­diaque était influen­cée par d’autres fac­teurs, ils eurent la sur­prise de consta­ter que cette asso­cia­tion était sur­tout déce­lable chez les fumeurs et presque absente chez les non‐fumeurs. […] Cet aspect est capi­tal car ces fac­teurs d’accompagnement sont pro­ba­ble­ment cer­taines des véri­tables causes des décès car­diaques. Je les appelle fac­teurs Z. Ces fac­teurs ne sont pas les seules causes de l’infarctus et des décès car­diaques, certes, mais ils agissent aus­si sur le cho­les­té­rol et dès lors laissent croire que c’est lui le cou­pable.

Le Wall Street Journal titrait, le 6 octobre 1982 : « Infarctus : une hypo­thèse s’écroule. » (ibid.)

De Lorgeril (2013 lien:8wtg, p. 81–84) pré­sente enfin l’étude INTERHEART (Yusuf, S. et al., 2004 lien:39n0) dans laquelle les auteurs ont sub­sti­tué à la mesure du cho­les­té­rol celle du rap­port apo­pro­téine B (lien:gkgi) sur apo­pro­téine A1 (lien:jxne), affir­mant que le rap­port B/A1 est un équi­valent du cho­les­té­rol, ce qui est faux parce que l’apoprotéine B est pré­sente dans toutes les lipo­pro­téines (contrai­re­ment au cho­les­té­rol) et notam­ment les lipo­pro­téines riches en tri­gly­cé­rides. Cette apo­pro­téine B cap­ture donc, en plus du risque asso­cié au cho­les­té­rol, le risque asso­cié aux tri­gly­cé­rides qui en est indé­pen­dant, au moins en grande par­tie (ibid.). D’autre part, les cher­cheurs ne se sont inté­res­sés qu’aux cas d’infarctus non‐mortels (envi­ron 50%). De Lorgeril sou­ligne :

L’augmentation des tri­gly­cé­rides est sou­vent asso­ciée à des modes de vie ou des carac­té­ris­tiques phy­sio­lo­giques tels que la séden­ta­ri­té, le sur­poids ou l’obésité, la résis­tance à l’insuline, ou d’autres syn­dromes méta­bo­liques, cer­taines formes d’hypertension et même le tabac. La plu­part de ces fac­teurs n’ont rien à voir avec le cho­les­té­rol. […] Le même rai­son­ne­ment s’applique à l’apoprotéine A1.

L’étude de Wilkins, JT et al. (2016 lien:1t5f) confirme qu’une aug­men­ta­tion du taux san­guin des apo­li­po­po­téines B (lien:gkgi) serait un mar­queur de risque de sur­ve­nue d’une mala­die car­dio­vas­cu­laire, et ce, de manière indé­pen­dante du niveau du LDL cho­les­té­rol (cité sur Wikipedia lien:gkgi).

Dans la suite du même cha­pitre (op.cit. p. 92–95), De Lorgeril com­mente trois études inter­ven­tion­nelles sur des patients ayant sur­vé­cu à une pre­mière crise car­diaque : étude d’Oslo (publiée en 1970), de Londres (1968) et de Sydney (1978). On répar­tis­sait les patients en deux groupes par tirage au sort : le groupe expé­ri­men­tal et le groupe témoin. Pour le pre­mier, un régime pauvre en graisses satu­rées (d’origine ani­male) et riche en graisses végé­tales non satu­rées (maïs, soja…) était pré­co­ni­sé, avec un effet très mar­qué de dimi­nu­tion de cho­les­té­rol (15–20%). Or, dans ces trois études, les résul­tats n’ont pas été à la hau­teur des espé­rances. Dans celle d’Oslo les nombres de décès dans les deux groupes ont été de 101 et 108. Dans l’étude de Londres, la mor­ta­li­té car­diaque était iden­tique (3.5 et 3.2 décès par an). Dans l’étude de Sydney, la mor­ta­li­té était plus forte dans le groupe expé­ri­men­tal (3.3 par an) que dans le groupe témoin (2.4), sug­gé­rant que le régime anti­cho­les­té­rol fai­sait dimi­nuer l’espérance de vie. Il est signi­fi­ca­tif que ces études aient été rare­ment citées !

Dans l’étude Los Angeles Diet Trial (Dayton S. et al., 1969 lien:qexb), des vété­rans de la Seconde Guerre mon­diale ont été répar­tis en un groupe expé­ri­men­tal (424) et un groupe témoin (422) dont les carac­té­ris­tiques ini­tiales étaient iden­tiques selon de nom­breux cri­tères. Le groupe expé­ri­men­tal a été sou­mis pen­dant 8 ans à un régime pauvre en graisses satu­rées (38.9% des calo­ries en matières grasses, 365 mg par jour de cho­les­té­rol), résul­tant en une baisse moyenne de 12.7% du cho­les­té­rol san­guin et une forte aug­men­ta­tion des acides lino­léïque (oméga‐6 lien:0y9v) et alpha‐linoléique (oméga‐3 lien:kqzi). Le groupe témoin a conti­nué à consom­mer le régime stan­dard amé­ri­cain (40.1% des calo­ries en matières grasses, 653 mg par jour de cho­les­té­rol).

Dans le groupe expé­ri­men­tal, les morts subites, les infarc­tus du myo­carde et les AVC ont dimi­nué signi­fi­ca­ti­ve­ment, mais la mor­ta­li­té totale est res­tée iden­tique (121 et 126 décès). Par contre, on a consta­té plus de can­cers dans le groupe expé­ri­men­tal (57 contre 35) ain­si que plus d’augmentation du poids moyen. D’autre part, l’incidence sur les acci­dents car­dio­vas­cu­laires était limi­tée aux sujets âgés de moins de 65 ans au début de l’étude. Suivre un régime ali­men­taire visant à dimi­nuer le cho­les­té­rol résul­te­rait donc (chez de jeunes per­sonnes) en une dimi­nu­tion des pro­blèmes vas­cu­laires, avec une aug­men­ta­tion des can­cers et de l’obésité, et sans effet notable sur l’espérance de vie. Ce détail, enfin, est impor­tant (Dayton, S. et al., 1969 lien:qexb) : L’analyse de l’étendue d’athérosclérose des patients décé­dés n’a pas révé­lé de dif­fé­rence signi­fi­ca­tive entre les deux groupes. Même remarque pour les taux de lipides et de cal­cium [dans les plaques d’athérosclérose].

Plus récem­ment, une étude obser­va­tion­nelle (Jakobsen MU et al., 2009 lien:r32n) cou­vrant 344 000 per­sonnes pen­dant six ans sug­gère que le rem­pla­ce­ment de graisses satu­rées par des glu­cides ou des graisses mono‐insaturées (huiles végé­tales) aug­men­te­rait le risque de mala­die coro­na­rienne. Ce résul­tat est cor­ro­bo­ré par la réin­ter­pré­ta­tion d’une étude ran­do­mi­sée en double aveugle cou­vrant 9423 par­ti­ci­pants, le Minnesota Coronary Experiment (1968–73) (Ramsden CE et al., 2016 lien:cy0i) :

Le régime à base d’huile végé­tale a fait bais­ser le taux de cho­les­té­rol, mais pas la mor­ta­li­té ni les mala­dies car­diaques. En fait, pour les par­ti­ci­pants de plus de 65 ans, des taux de cho­les­té­rol plus faibles ont conduit à des taux de mor­ta­li­té plus éle­vés, et non plus bas (voir article en fran­çais lien:wn8z).

Effectivement, plu­sieurs études ont mesu­ré que la lon­gé­vi­té de per­sonnes âgées serait supé­rieure chez celles qui ont un faible taux de LDL‐C. Dans cette popu­la­tion, le cho­les­té­rol (glo­bal aus­si bien que LDL) serait pro­tec­teur contre les infec­tions et l’athérosclérose (Ravnskov U, 2003 lien:9fur). Il est utile de rap­pe­ler que les études cli­niques sur les médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol ne sont conduites que sur une popu­la­tion de 59 ± 10 ans en moyenne.

Une étude rétros­pec­tive récente (Potluri R, 2014 lien:jzti) basée sur le sui­vi pen­dant 14 ans d’un mil­lion de femmes d’âge moyen 66 ans au nord‐ouest de l’Angleterre, a com­pa­ré un groupe de patientes avec cho­les­té­rol éle­vé avec celui à faible cho­les­té­rol. L’étude sta­tis­tique a mon­tré que, dans le groupe à haut cho­les­té­rol, l’incidence de can­cer du sein avait été 0.6 fois celle de celui à faible cho­les­té­rol. Le groupe diag­nos­ti­qué à haut cho­les­té­rol au départ avait aus­si une mor­ta­li­té plus faible que celui à bas cho­les­té­rol (13.8% contre 23.7%) (Paddock C, 2017 lien:i8kv).

Selon Rahul Potluri (2014 lien:jzti) :

Un modèle de régres­sion logis­tique tenant compte du temps entre la pre­mière pré­sen­ta­tion et le déve­lop­pe­ment du can­cer du sein a mon­tré que la pré­sence d’hyperlipidémie amé­lio­rait le résul­tat du can­cer du sein de 1,64 fois (95% C.I. 1,50–1,79).

Potluri et col­lègues ont visi­ble­ment été per­tur­bés par ce résul­tat qui va à l’encontre de ce qu’ils espé­raient… Ils n’hésitent donc pas avan­cer une hypo­thèse hasar­deuse :

Si un diag­nos­tic de taux de cho­les­té­rol éle­vé entraîne une baisse des taux de can­cer du sein, cela doit être relié à quelque chose d’inhérent dans la condi­tion des patientes affec­tées, ou plus pro­ba­ble­ment, à un trai­te­ment par des médi­ca­ments lar­ge­ment uti­li­sés pour dimi­nuer le cho­les­té­rol, comme les sta­tines.

Une étude sué­doise (Heir T et al., 2016 lien:lj25) cor­res­pon­dant au sui­vi de 2000 hommes sur 40 années met aus­si en évi­dence une asso­cia­tion inverse entre le niveau de cho­les­té­rol total et le risque de can­cer de la pros­tate :

Pour le can­cer de la pros­tate au stade avan­cé et géné­ral, l’incidence était deux fois plus éle­vée dans le quar­tile infé­rieur de cho­les­té­rol [1.04 – 2.23 g/l] com­pa­ré au quar­tile le plus éle­vé [2.89 – 5.94 g/l]. Ces asso­cia­tions sont demeu­rées signi­fi­ca­tives après ajus­te­ment pour l’âge, le taba­gisme, la condi­tion phy­sique, l’IMC et la pres­sion arté­rielle sys­to­lique.

La revue sys­té­ma­tique de Chowdhury R et al. (2014 lien:vbtx) sur les asso­cia­tions du risque coro­naire avec la consom­ma­tion de graisses satu­rées conclut :

Les preuves actuelles ne sou­tiennent pas clai­re­ment les direc­tives de méde­cine car­dio­vas­cu­laire encou­ra­geant une consom­ma­tion éle­vée d’acides gras poly­in­sa­tu­rés et une faible consom­ma­tion de graisses satu­rées totales.

La pro­blé­ma­tique du cho­les­té­rol a été très bien expo­sée, sans jar­gon inutile, par Renaud Roussel dans son article Le cho­les­té­rol… C’est la vie ! (lien:nm6d). Une liste clas­si­fiée de publi­ca­tions démon­trant l’inutilité de faire bais­ser le cho­les­té­rol a été publiée par Pascal Raton (2017 lien:1g8x).

Vers un abandon du modèle « plomberie » ?

Selon Michel de Lorgeril (page de Wikipedia lien:7cuu) :

La réa­li­té médi­cale montre que la phrase « le cho­les­té­rol bouche les artères » est un résu­mé, gros­sier et faux, de la com­plexi­té phy­sio­lo­gique. Une plaque d’athérosclérose n’est pas consti­tuée uni­que­ment de cho­les­té­rol. Celui‐ci occupe un volume entre allant 0% à 20% de la plaque. Le cho­les­té­rol, pré­sent dans le sang au sein des trans­por­teurs (VLDL lien:8wrb, LDL lien:sulv, Lp(a) lien:xxly, HDL lien:2ss4…), sera agglo­mé­ré dans la plaque d’athérosclérose si le trans­por­teur est abî­mé (oxy­dé et/ou gly­co­sy­lé lien:lda0). Mais les acci­dents vas­cu­laires semblent plu­tôt liés à une inflam­ma­tion répé­tée de l’épi­thé­lium (lien:2p75) des vais­seaux san­guins, inflam­ma­tion que l’alimentation, les glu­cides, l’obésité, le stress et la pol­lu­tion induisent for­te­ment.

Sylvain Duval com­mente (2013 lien:4bsh) :

Cela signi­fie que le régime ali­men­taire peut être une bonne mesure hygiéno‐diététique, si la cible n’est pas de viser une baisse du cho­les­té­rol. La clef de la réus­site des régimes se trouve ailleurs que dans la théo­rie du cho­les­té­rol.

Rothberg, MB (2013 lien:hb2e) prône l’abandon du modèle sim­pliste décri­vant la mala­die car­dio­vas­cu­laire comme le simple effet d’un rétré­cis­se­ment des artères : un « pro­blème de plom­be­rie » qui serait réso­lu par une revas­cu­la­ri­sa­tion (lien:ua5u) :

Nous savons que les inter­ac­tions entre la graisse dié­té­tique, le cho­les­té­rol sérique et l’endo­thé­lium arté­riel (lien:pgyc) sont com­plexes et dyna­miques. Bien que les sté­noses (lien:oq6b) de haut niveau puissent pro­vo­quer une angine (lien:ifem) chro­nique, la plu­part des évé­ne­ments car­diaques se pro­duisent lors de lésions appa­rues légères lors de l’angio­gra­phie (lien:ty6z) pré­cé­dente. Ces plaques contiennent un noyau riche en lipides recou­vert d’un bou­chon fibro­mique mince. Les cel­lules inflam­ma­toires (par ex. les macro­phages lien:60vw et les mas­to­cytes lien:qpca) dans la plaque peuvent être acti­vées par des microbes, des autoan­ti­gènes (lien:8464) ou des molé­cules inflam­ma­toires (modèle de la plaque acti­vée). Les cel­lules acti­vées sécrètent des cyto­kines (lien:fufq) et des pro­téases (lien:bcha) qui affai­blissent le capu­chon fibreux, ce qui l’entraîne à s’éroder ou à se rompre. Le sous‐endo­thé­lium (lien:pgyc) nou­vel­le­ment expo­sé et les fac­teurs pro­coa­gu­lants pré­ci­pitent l’agrégation pla­quet­taire et la for­ma­tion locale de throm­bus (lien:tgae), entraî­nant par­fois un infarc­tus. Avant la rup­ture, ces plaques ne limitent pas sou­vent l’écoulement et peuvent être invi­sibles à l’angio­gra­phie (lien:ty6z) et aux tests de stress (lien:se8i). Elles ne sont donc pas sus­cep­tibles d’intervention coro­na­rienne per­cu­ta­née.

Van der Valk et al. (2016 lien:b6pw) ont iden­ti­fié un méca­nisme par lequel les lipoprotéines(a) (lien:xxly) induisent la migra­tion de mono­cytes (lien:8jao) dans la paroi arté­rielle, pro­vo­quant une réponse inflam­ma­toire par l’intermédiaire de leur conte­nu en phos­pho­li­pides (lien:p7iw) oxy­dés. L’inflammation contri­bue à la for­ma­tion de plaque et à sa fra­gi­li­sa­tion. Ils confirment ain­si que le taux de lipoprotéines(a) est un fac­teur de risque car­dio­vas­cu­laire net­te­ment plus impor­tant que celui du LDL.

Chriss Kresser (lien:es06) explique par ailleurs qu’un meilleur pré­dic­teur de mala­die car­dio­vas­cu­laire ne serait pas le taux de cho­les­té­rol dans les lipo­pro­téines de faible den­si­té (en abré­gé, LDL‐C) mais plu­tôt le nombre de par­ti­cules LDL (LDL‐P) :

Les lipo­pro­téines sont comme des auto­mo­biles qui portent le cho­les­té­rol et les graisses autour de votre corps, et le cho­les­té­rol et les graisses sont comme des pas­sa­gers dans ces auto­mo­biles. Les scien­ti­fiques ont l’habitude de croire que le nombre de pas­sa­gers dans l’automobile (c’est-à-dire la concen­tra­tion de cho­les­té­rol dans la par­ti­cule de LDL) est le fac­teur déter­mi­nant dans le déve­lop­pe­ment de mala­dies car­diaques. Des études plus récentes, cepen­dant, sug­gèrent que c’est le nombre d’automobiles sur la route (c’est-à-dire les par­ti­cules de LDL) qui comptent le plus.

Les artères coro­naires sont essen­tiel­le­ment des tubes creux, et l’endothélium (dou­blure) de l’artère est très mince, l’épaisseur d’une seule cel­lule. Le sang, qui trans­porte des lipo­pro­téines comme le LDL, est en contact constant avec la dou­blure endo­thé­liale. Alors, pour­quoi la par­ti­cule LDL quitte‐t‐elle le sang pour péné­trer dans l’endo­thé­lium (lien:pgyc) et entrer dans la paroi de l’artère ? La réponse est que c’est un phé­no­mène de gra­dient. En reve­nant à notre ana­lo­gie, plus il y a d’automobiles sur la route, plus il est pro­bable que cer­taines d’entre elles vont « s’écraser » dans la fra­gi­li­té de l’artère. Ce n’est pas le nombre de pas­sa­gers (cho­les­té­rol) que les auto­mo­biles trans­portent qui est le fac­teur déter­mi­nant, mais le nombre d’automobiles sur l’autoroute.

Davidson MH et al. (2011 lien:ih32). ont véri­fié que les patients ayant un cho­les­té­rol LDL éle­vé (LDL‐C) et un faible nombre de par­ti­cules LDL (LDL‐P) ne pré­sen­taient pas un risque éle­vé de mala­die car­diaque. Au contraire, ils courent un moindre risque que les patients à faible taux de LDL‐C et à taux éle­vé de LDL‐P. Cette remise en cause du LDL‐C comme pré­dic­teur d’accidents car­dio­vas­cu­laires est clai­re­ment expo­sée sur la fiche LDL de Wikipedia en anglais (lien:clpm) — alors que la fiche fran­co­phone l’ignore entiè­re­ment :

La concen­tra­tion des par­ti­cules de LDL [LDL‐P] et, dans une moindre mesure, leur taille, a une cor­ré­la­tion plus forte et cohé­rente avec le résul­tat cli­nique indi­vi­duel que la quan­ti­té de cho­les­té­rol dans les par­ti­cules de LDL, même si l’estimation du LDL‐C est approxi­ma­ti­ve­ment cor­recte.

Kresser iden­ti­fie par ailleurs cinq causes d’un taux éle­vé de LDL‐P : l’insulinorésistance (lien:dlmy), le syn­drome méta­bo­lique (lien:kpej), un mau­vais fonc­tion­ne­ment de la thy­roïde, des infec­tions bac­té­riennes ou virales, le syn­drome de poro­si­té du colon (lien:dzdm) ou une ano­ma­lie géné­tique.

Donc ne pas faire de régime ?

Il ne fau­drait pas conclure hâti­ve­ment qu’aucun régime ali­men­taire n’est sus­cep­tible de dimi­nuer le risque car­dio­vas­cu­laire. Certains régimes ont une inci­dence béné­fique mesu­rable, mais ce que démontrent les tra­vaux cités est que cette inci­dence n’est pas la consé­quence d’une dimi­nu­tion du taux de cho­les­té­rol.

Une des publi­ca­tions les plus sou­vent citées sur la réduc­tion du risque car­dio­vas­cu­laire asso­ciée à une meilleure hygiène ali­men­taire est l’Étude de Lyon (de Lorgeril M et al., 1999 lien:gqpv) qui consis­tait à suivre, sur une durée moyenne de 46 mois, des patients déjà vic­times d’un acci­dent car­dio­vas­cu­laire, à qui l’on avait pres­crit des mesures de pré­ven­tion secon­daire pour évi­ter une réci­dive. Cette étude a mon­tré les effets salu­taires d’une diète médi­ter­ra­néenne (lien:6edf) en com­pa­rai­son avec les habi­tudes ali­men­taires anté­rieures de ces sujets.

D’autres tra­vaux ont confir­mé qu’une par­tie signi­fi­ca­tive de l’effet pro­tec­teur d’un tel régime était un ratio oméga‐3/oméga‐6 plus éle­vé. En effet, la for­ma­tion de plaque d’athérosclérose (lien:mnd6) est for­te­ment condi­tion­née par un méca­nisme d’inflammation de l’épi­thé­lium (lien:2p75) des artères, indé­pen­dam­ment de la pré­sence de lipo­pro­téines, sous l’effet de contraintes méca­niques (Hallow KM et al., 2009 lien:x9fh). Or les oméga‐6 aug­mentent cette inflam­ma­tion alors que les oméga‐3 la réduisent.

Alors que les Français consomment plus de graisses satu­rées que les habi­tants d’autres pays, leur taux de mala­dies coro­na­riennes est moins éle­vé (French para­dox lien:p6yd). Par exemple, au Royaume‐Uni on consomme envi­ron 13.5% des calo­ries sous forme de graisses satu­rées, contre 15.5% en France, alors que le taux de décès par mala­dies de cœur est seulement de 22 pour 100 000 en France contre 63 pour 100 000 au Royaume‐Uni.

L’American Heart Association recom­mande de limi­ter la consom­ma­tion de graisses satu­rées à moins de 7% du total des calo­ries. Or la Lituanie, avec son taux moyen de 7.7%, est un des pays à plus forte mor­ta­li­té car­diaque : 122 pour 100 000 — cité par J. Mercola (lien:37ee).

Le French para­dox a trou­vé une expli­ca­tion dans de nom­breuses études éta­blis­sant que la consom­ma­tion de graisses satu­rées n’est pas un fac­teur de risque de dia­bète de type 2 (lien:a3u9) ni de mala­dies car­dio­vas­cu­laires. Voir par exemple la méta‐analyse publiée en 2015 par De Souza, RJ et al. (lien:ow45) dans le British Medical Journal. Les graisses hydro­gé­nées (acides gras trans lien:q7py) — mar­ga­rines et autres pré­pa­ra­tions indus­trielles — sont les prin­ci­pales res­pon­sables de ces patho­lo­gies.

La méta‐analyse de Siri‐Tarino PW et al., 2010 (lien:mp15) conclut à l’absence de preuve d’un lien entre la consom­ma­tion de graisses satu­rées et une mala­die coro­na­rienne, y com­pris les acci­dents car­dio­vas­cu­laires. Une étude obser­va­tion­nelle (Jakobsen MU et al., 2009 lien:r32n) cou­vrant 344 000 per­sonnes pen­dant six ans sug­gère même que le rem­pla­ce­ment de graisses satu­rées par des glu­cides ou des graisses mono‐insaturées (huiles végé­tales) aug­men­te­rait le risque de mala­die coro­na­rienne. Ce résul­tat est cor­ro­bo­ré par la réin­ter­pré­ta­tion d’une étude ran­do­mi­sée en double aveugle cou­vrant 9423 par­ti­ci­pants, le Minnesota Coronary Experiment (1968–73) (Ramsden CE et al., 2016 lien:cy0i) : le régime à base d’huile végé­tale a fait bais­ser le taux de cho­les­té­rol, mais pas la mor­ta­li­té ni les mala­dies car­diaques. En fait, pour les par­ti­ci­pants de plus de 65 ans, des taux de cho­les­té­rol plus faibles ont conduit à des taux de mor­ta­li­té plus éle­vés, et non plus bas (voir article en fran­çais lien:wn8z).

La consom­ma­tion de pro­duits lai­tiers (lait, fro­mage, yaourt) a été asso­ciée à une réduc­tion de la mor­ta­li­té et du risque car­dio­vas­cu­laire dans l’étude de cohorte mul­ti­cen­trique PURE pen­dant 9 ans sur 18 pays de 5 conti­nents (2017 lien:ejg5) :

Un apport plus éle­vé de pro­duits lai­tiers totaux (> 2 por­tions par jour com­pa­ré à l’absence de prise) était asso­cié à un risque moindre de résul­tat com­po­site (HR 0,84, IC à 95%: 0,75 à 0,94 ; p = 0,0004), mor­ta­li­té totale (0,83, 0,72–0,96 ; p = 0,0052), mor­ta­li­té non car­dio­vas­cu­laire (0,86, 0,72 à 1,02 ; p = 0,046), mor­ta­li­té car­dio­vas­cu­laire (0,77, 0,58–1,01 ; p = 0,029), mala­dies car­dio­vas­cu­laires majeures (0,78, 0,67–0,90 ; p = 0,0001) et AVC (0,66, 0,53–0,82 ; p = 0,0003).

Pour ce qui concerne le risque de mala­die coro­na­rienne, la méta‐analyse de Mozaffarian D et al. (2011 lien:m74m) classe en détail les influences de divers ali­ments. Une des­crip­tion claire du régime médi­ter­ra­néen popu­la­ri­sé par l’Étude de Lyon est pré­sen­tée dans l’ouvrage Prévenir l’infarctus et l’accident vas­cu­laire céré­bral (de Lorgeril M, 2011 lien:ad6o).

De nom­breux liens vers des articles scien­ti­fiques et com­men­taires (en anglais) au sujet du cho­les­té­rol et des trai­te­ments qui lui sont asso­ciés se trouvent sur une page du site The International Network of Cholesterol Skeptics (lien:n5mv).

Il n’est pas ano­din de signa­ler que la pré­co­ni­sa­tion de rem­pla­cer les graisses satu­rées d’origine ani­male par des huiles végé­tales insa­tu­rées figure encore dans les recom­man­da­tions de san­té publique de nom­breux pays, dont la France. La Suède a été le pre­mier pays à effec­tuer un revi­re­ment total en 2013 (lien:0s5o)… En 2015 (lien:108r), le Gouvernement des USA a déci­dé de reti­rer sa mise en garde contre le cho­les­té­rol ali­men­taire, qui était en vigueur depuis près de 40 ans. (Voir les Dietary Guidelines for Americans 2015–2020, lien:0wn9.)

Parmi les expli­ca­tions plau­sibles de la per­sis­tence de recom­man­da­tions inadé­quates, le compte‐rendu de Kearns CE et al. (2016 lien:e4mt) révèle que la Sugar Research Foundation (lien:4stf) a mani­pu­lé les cher­cheurs pour qu’ils dis­si­mulent le lien cau­sal entre la consom­ma­tion de sucre et les mala­dies car­dio­vas­cu­laires. Le cho­les­té­rol a été dési­gné comme enne­mi numé­ro 1 de la san­té car­dio­vas­cu­laire à une époque où les indus­tries du tabac et de la pro­duc­tion sucrière pre­naient un essor excep­tion­nel aux USA.

Quid des médicaments ?

J’entends sou­vent dire que s’il est admis que « faire du régime » ne convient pas à tout le monde, par contre il est depuis long­temps affir­mé que le contrôle médi­ca­men­taux des taux de cho­les­té­rol dimi­nue­rait signi­fi­ca­ti­ve­ment les risques d’accident car­dio­vas­cu­laire et d’AVC isché­mique. C’est le sujet de mon article Statines et médicaments anticholestérol.

Indubitablement, les sta­tines et autres médi­ca­ments, comme cer­tains régimes « anti‐cholestérol », font bais­ser le taux de lipo­pro­téines LDL, mais nous avons vu que l’existence d’un lien de cau­sa­li­té entre une baisse du cho­les­té­rol et une dimi­nu­tion du risque car­dio­vas­cu­laire avait été remise en cause. Mon article montre aus­si que les effets indé­si­rables de ces médi­ca­ments ont été déli­bé­ré­ment igno­rés ou sous‐évalués.

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Articles

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Liens

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