Cancer – sources

Je n’ai pas été per­son­nel­le­ment expo­sé à cette mala­die, mais son inci­dence (crois­sante ?) chez des per­sonnes de tous âges m’a inci­té à col­lec­ter des infor­ma­tions sur son trai­te­ment. Il est encou­ra­geant de savoir que la recherche s’oriente vers une pré­ven­tion plus effi­cace de cette mala­die, des tech­niques de dépis­tage fiables et la mise en œuvre de trai­te­ments ciblés, moins agres­sifs.

Facteurs de risque et causes du cancer

Dans mon article Vivre longtemps, j’ai attri­bué la baisse de l’espé­rance de vie en bonne san­té (lien:kxnn) à une expo­si­tion à des risques clas­sés dans deux caté­go­ries : envi­ron­ne­men­taux et com­por­te­men­taux. On peut uti­li­ser ces caté­go­ries pour clas­ser les fac­teurs de risque d’incidence du can­cer. Les fac­teurs envi­ron­ne­men­taux sont ceux sur les­quels nous ne pou­vons agir que col­lec­ti­ve­ment : pol­lu­tion, uti­li­sa­tion de pro­duits phy­to­sa­ni­taires, sub­stances radio­ac­tives, molé­cules can­cé­ri­gènes pré­sentes dans les tex­tiles, cos­mé­tiques et autres pro­duits indus­triels etc., sans oublier l’exposition acci­den­telle à cer­taines mala­dies infec­tieuses. Les fac­teurs com­por­te­men­taux com­prennent la nutrition, l’activité physique, le stress, la consom­ma­tion abu­sive d’alcool, de sucre, de sel, de tabac et de stu­pé­fiants, l’exposition exces­sive au soleil, la quan­ti­té et la qua­li­té du sommeil etc., sur les­quels il est pos­sible d’intervenir indi­vi­duel­le­ment dans la limite des contraintes éco­no­miques et sociales. Les conclu­sions d’un groupe de tra­vail (Lauby‐Secretan B et al., 2016) révèlent que 9% des can­cers chez les femmes en Amérique du Nord, en Europe et au Proche‐Orient seraient liés à l’obé­si­té.

Il est capi­tal de ne pas faire d’amalgame entre « fac­teurs de risque » et « causes ». Les pre­miers sont l’interprétation d’une cor­ré­la­tion qui ne suf­fit pas à éta­blir une cau­sa­li­té. À titre d’exemple, les gra­phiques ci‐dessous affichent des cor­ré­la­tions sup­po­sées « prou­ver » qu’une cause de l’autisme serait le très contro­ver­sé gly­pho­sate (her­bi­cide Roundup™ lien:52x0) ou… la vente d’aliments bio ! 😉

Une ana­lyse sta­tis­tique bien conduite per­met d’isoler un fac­teur de risque en neu­tra­li­sant au mieux les effets des variables para­sites (lien:7f6i) mais il ne faut pas confondre ce pro­cé­dé de cal­cul avec la décou­verte d’une cause (voir article lien:gs41) ; la cor­ré­la­tion n’est jamais qu’un indice dans la recherche des cou­pables. L’accès de plus en plus géné­ra­li­sé à des don­nées sta­tis­tiques donne lieu à toutes sortes de théo­ries déviantes — par­fois même mani­pu­la­trices — comme l’illustrent de manière humo­ris­tique des appa­rie­ments inso­lites de graphes (voir exemples lien:zv2e). Il a fal­lu par exemple plu­sieurs décen­nies pour prou­ver que fumer était bien une cause de can­cer du pou­mon, alors que le fac­teur de risque était connu, les indus­triels du tabac ayant tout fait pour retar­der la consti­tu­tion de cette preuve (Lagrue, 2009).

Certains médias sont prompts à éri­ger le risque de can­cer comme un épou­van­tail pour induire des chan­ge­ments de pra­tique en met­tant en exergue un seul fac­teur de risque. Aujourd’hui, les pra­tiques nutri­tion­nelles sont mises à l’index dans une rhé­to­rique qui paraît rele­ver du bon sens mais s’appuie sur une lec­ture biai­sée d’études épi­dé­mio­lo­giques. Par exemple, selon l’enquête NutriNet‐Santé (Fiolet T. et al, 2018 lien:n193) por­tant sur des Français d’âge moyen 42.8 ans, l’incidence des can­cers du sein, de la pros­tate ou colo­rec­tal aug­men­te­rait de 12% chez les sujets dont 10% de la nour­ri­ture est com­po­sée d’aliments « for­te­ment trans­for­més ». Il s’agit tou­te­fois d’une aug­men­ta­tion de risque rela­tif : l’incidence moyenne étant d’environ 0.5% sur 5 ans, l’augmentation de risque abso­lu était de 0.1%. L’étude ayant dénom­bré 2228 can­cers dans la période de sui­vi, cette aug­men­ta­tion se rédui­sait à 2 cas… De plus, comme le sug­gère Gid M‐K (2018 lien:bygg), pour modi­fier défa­vo­ra­ble­ment l’origine de 10% de sa nour­ri­ture il faut vrai­ment beau­coup fré­quen­ter les fast‐foods…

À l’inverse, selon des sources média­tiques, man­ger « bio » rédui­rait le risque de can­cer… Les biais métho­do­lo­giques de l’étude obser­va­tion­nelle citée à l’appui de ce mes­sage sont expo­sés dans l’article Consommation d'aliments bio et risque de cancer. Une consom­ma­tion régu­lière de viandes trans­for­mées (2 tranches de bacon par jour) aug­men­te­rait de 18% le risque de can­cer colo­rec­tal (risque rela­tif). Cette aug­men­ta­tion pour­rait être liée à l’addition de nitrites (lien:v09h) dont l’association avec les pro­téines et l’hème (lien:esug) pro­dui­rait des nitro­sa­mines (lien:7ko9) can­cé­ri­gènes lors de la cuis­son à haute tem­pé­ra­ture. Mais cette obser­va­tion mérite aus­si d’être tem­pé­rée (lien:awtr) sachant par ailleurs que l’augmentation de risque reste mar­gi­nale en com­pa­rai­son avec la consom­ma­tion de tabac qui aug­mente le risque de 2500% (lien:5v9s) — voir mon article Protéines.

➡ Ne pas en conclure que la consom­ma­tion quo­ti­dienne de nour­ri­ture indus­trielle n’aurait aucun effet délé­tère sur la san­té. On voit seulement que l’effet à court terme sur un risque de can­cer était négli­geable pour la popu­la­tion étu­diée.

Les causes des can­cers, en réa­li­té, appa­raissent mul­ti­fac­to­rielles, autant par la diver­si­té des inter­ac­tions du patient avec son envi­ron­ne­ment que par celle des méca­nismes en jeu dans son évo­lu­tion. Une mala­die est dite mul­ti­fac­to­rielle quand son appa­ri­tion ren­voie à divers fac­teurs géné­tiques et envi­ron­ne­men­taux. C’est le cas de la plu­part des patho­lo­gies cou­rantes, asso­ciant dans leur étio­lo­gie le ter­rain héré­di­taire et l’histoire de vie du patient (INSERM).

Comme le résume Janlou Chaput (2012) :

La bio­lo­gie cel­lu­laire est très com­plexe : il s’agit de jeux d’équilibres, de rétro­con­trôles, d’inhibitions, de trans­for­ma­tions, etc. Chaque cas de can­cer est par­ti­cu­lier et fait inter­ve­nir dif­fé­rents acteurs qui ne sont pas impli­qués dans toutes les formes.

L’effet Warburg

La décou­verte de méca­nismes géné­tiques à l’œuvre dans l’évolution du can­cer (voir plus bas) a long­temps éclip­sé celle d’Otto Heinrich Warburg (lien:n3j6), cher­cheur en bio­lo­gie qui avait reçu en 1931 le Prix Nobel de méde­cine pour sa décou­verte sur le méta­bo­lisme des cel­lules de tumeurs can­cé­reuses (effet Warburg lien:mo8r).

Rappelons, pour com­men­cer, que les mito­chon­dries (lien:alc0) sont des orga­nites (lien:g2gs) simi­laires à des bac­té­ries (mais sans noyau) que l’on trouve dans le cyto­plasme (lien:7gdc) de toutes les cel­lules du corps, à l’exception des cel­lules san­guines. Leur nombre dans une même cel­lule peut varier d’une dizaine à plu­sieurs mil­liers. Elles pos­sèdent leur propre ADN, beau­coup plus simple que celui du noyau cel­lu­laire et héri­té exclu­si­ve­ment de la mère. L’ADN que l’on peut séquen­cer dans des fos­siles humains est seulement de l’ADN mito­chon­drial.

Les mito­chon­dries (lien:alc0) sont connues prin­ci­pa­le­ment pour leur rôle de « cen­trales d’énergie » des cel­lules, uti­li­sant comme res­sources (dans les cel­lules saines) aus­si bien les réserves de sucre que de graisse. Ce « choix du car­bu­rant » est pro­ba­ble­ment le résul­tat d’un pro­ces­sus évo­lu­tif, les humains ayant dû s’adapter à des envi­ron­ne­ments où les res­sources nutri­tives venaient pério­di­que­ment à man­quer. Il s’ensuit que les pra­tiques nutri­tion­nelles des eth­nies ont favo­ri­sé, selon leur lieu d’habitat, tan­tôt des régimes riches en glu­cides et tan­tôt en lipides.

Les mito­chon­dries (lien:alc0) inter­viennent aus­si dans l’apop­tose (lien:e3yx) : la mort cel­lu­laire pro­gram­mée des cel­lules dont l’ADN a été endom­ma­gé. Lorsque le méca­nisme d’apoptose est per­tur­bé, des amas de cel­lules défec­tueuses peuvent s’accumuler en répli­quant le code modi­fié. On assiste à la for­ma­tion d’une tumeur — qui n’est pas for­cé­ment can­cé­reuse. Une tumeur can­cé­reuse devient « maligne », et par­ti­cu­liè­re­ment dan­ge­reuse, quand des cel­lules s’en détachent pour colo­ni­ser d’autres endroits du corps : c’est le pro­ces­sus de méta­stase (lien:0ubw) qui rend beau­coup plus incer­taine la gué­ri­son par abla­tion chi­rur­gi­cale de la tumeur.

Les cel­lules can­cé­reuses, comme beau­coup de celles qu’on cultive in vitro, fabriquent leur éner­gie prin­ci­pa­le­ment à par­tir du glu­cose, par un méca­nisme d’assimilation (gly­co­lyse lien:dld1) sui­vi de fer­men­ta­tion d’acide lac­tique (lien:qqzu) dans le cyto­plasme (lien:7gdc) de la cel­lule, plu­tôt que de faire appel, comme les cel­lules saines, à un méca­nisme plus com­plexe : une gly­co­lyse moins intense sui­vie d’une oxy­da­tion du pyru­vate (lien:e87p) à l’intérieur des mito­chon­dries (lien:alc0), qu’on appelle cycle de Krebs (lien:5osv). Ces méca­nismes sont très com­pli­qués à décryp­ter mais il n’est pas néces­saire de les com­prendre pour lire la suite ! 🙂

Le méta­bo­lisme de pro­duc­tion d’énergie à par­tir du glu­cose, dans les cel­lules can­cé­reuses, pour­rait décou­ler d’une alté­ra­tion des mito­chon­dries (lien:alc0) asso­ciée au can­cer, de l’adaptation des cel­lules tumo­rales à un envi­ron­ne­ment faible en oxy­gène, ou encore des onco­gènes (lien:12ty) empê­chant les mito­chon­dries de mener à bien la des­truc­tion des cel­lules can­cé­reuses (apop­tose lien:e3yx). Les onco­gènes sont des gènes qui, une fois acti­vés, pro­voquent la crois­sance et la pro­li­fé­ra­tion des cel­lules. Le méta­bo­lisme per­tur­bé pour­rait aus­si être un effet de la pro­li­fé­ra­tion cel­lu­laire (voir dis­cus­sion lien:mo8r).

L’existence des mito­chon­dries (lien:alc0) n’était pas encore connue à l’époque de Warburg, mais il avait bien iden­ti­fié, sans tou­te­fois pou­voir les expli­quer, les méca­nismes fon­da­men­taux : au lieu de res­pi­rer nor­ma­le­ment en pré­sence suf­fi­sante d’oxygène, les cel­lules can­cé­reuses fer­mentent. Elles fabriquent pour cela d’importantes quan­ti­tés d’acide lac­tique. Cette décou­verte a don­né lieu à l’hypo­thèse de Warburg (lien:16ls) selon laquelle le can­cer serait cau­sé par une dimi­nu­tion de la res­pi­ra­tion mito­chon­driale qui obli­ge­rait les cel­lules à recou­rir à un pro­ces­sus archaïque (d’un point de vue évo­lu­tion­niste) de fabri­ca­tion d’énergie à par­tir du seul glu­cose. Cette for­mu­la­tion simple de l’hypothèse est suf­fi­sante pour la com­pré­hen­sion de ce qui suit.

Il est recon­nu aujourd’hui qu’un dérè­gle­ment du méta­bo­lisme contri­bue à la crois­sance et la pro­li­fé­ra­tion de cel­lules can­cé­reuses (onco­ge­nèse lien:57ji). La ques­tion qui donne lieu à contro­verse est de savoir si ce dérè­gle­ment est (tou­jours ?) une cause pre­mière du can­cer. Les cher­cheurs Hirschey MD et al. (2015) déclarent :

Alors que plu­sieurs preuves convain­cantes sug­gèrent que la recon­fi­gu­ra­tion méta­bo­lique est cau­sée par l’action concer­tée des onco­gènes (lien:12ty) et des gènes sup­pres­seurs de tumeurs, en cer­taines cir­cons­tances le méta­bo­lisme (lien:f0fq) peut jouer un rôle pri­maire dans l’onco­ge­nèse (lien:57ji). Récemment, des muta­tions des enzymes (lien:rcy1) cyto­so­liques (lien:gwl3) et mito­chon­driales impli­quées dans les voies méta­bo­liques prin­ci­pales ont été asso­ciées à des formes héré­di­taires et spo­ra­diques de can­cer. Dans l’ensemble, ces résul­tats montrent que le méta­bo­lisme aber­rant, une fois vu comme un épi­phé­no­mène (lien:9rri) de la repro­gram­ma­tion onco­gé­nique, joue un rôle clé dans l’oncogenèse, avec le pou­voir de contrô­ler aus­si bien les évé­ne­ments géné­tiques qu’épi­gé­né­tiques (lien:2d27) dans les cel­lules.

La liste des co‐auteurs de cet article com­prend quelques noms à rete­nir, entre autres Ko, Longo et Pedersen dont il sera ques­tion plus bas.

Explication génétique

Selon la théo­rie « géné­tique » domi­nante aujourd’hui (Somatic Mutation Theory, SMT), l’effet Warburg (lien:mo8r) ne serait pas la cause du can­cer mais un pro­ces­sus d’adaptation consé­cu­tif à des muta­tions qui ont déclen­ché la crois­sance et la pro­li­fé­ra­tion des cel­lules.

En 1989, J. Michael Bishop et Harold E. Varmus ont reçu le Prix Nobel pour leur décou­verte de l’origine cel­lu­laire des onco­gènes rétro­vi­raux. En 1916, Peyton Rous, un autre lau­réat du Prix Nobel de méde­cine, avait décou­vert un virus onco­gène (lien:36mo) dans la vaste famille des rétro­vi­rus por­teurs d’un maté­riel géné­tique appe­lé ARN (acide ribo­nu­cléique lien:newj). Cet ARN peut être trans­crit en ADN par une enzyme spé­ci­fique de ce virus (trans­crip­tase inverse lien:x2ad). La trans­crip­tion inverse a pour effet que le maté­riel géné­tique du virus peut être inté­gré à l’ADN de la cel­lule hôte. Bishop et Varmus ont décou­vert que l’onco­gène (lien:12ty) dans le virus de Rous n’était pas un véri­table gène de virus, mais qu’il avait été pré­le­vé de la cel­lule pen­dant la repro­duc­tion du virus, et qu’il contrô­lait la taille et la divi­sion des cel­lules. Par la suite, plus de 40 onco­gènes dif­fé­rents ont été iden­ti­fiés. La modi­fi­ca­tion d’un ou plu­sieurs onco­gènes peut se tra­duire par le can­cer.

Toute dété­rio­ra­tion d’un organe donne lieu à des pro­ces­sus répa­ra­teurs com­plexes au cours des­quels une cel­lule peut échap­per au pro­ces­sus de contrôle de la crois­sance, et donc déclen­cher une pro­li­fé­ra­tion anor­male de cel­lules, dans le pire des cas un can­cer. Le pro­ces­sus du can­cer implique plu­sieurs chan­ge­ments consé­cu­tifs du maté­riel géné­tique — on ne sait pas a prio­ri com­bien. L’étude des gènes cel­lu­laires (proto‐oncogènes) com­mence à cla­ri­fier les méca­nismes com­pli­qués gou­ver­nant la crois­sance et la divi­sion des cel­lules.

Sans entrer dans les détails (voir le com­mu­ni­qué de presse lien:uhl6), les décou­vertes qui ont sui­vi celle de Bishop et Varmus ont abou­ti à une des­crip­tion du can­cer comme une mala­die cau­sée par des muta­tions géné­tiques. Il peut s’agir de modi­fi­ca­tions de gènes héri­tés des parents, dans envi­ron 5% à 10% des cas, qui pré­dis­posent au can­cer mais ne suf­fisent pas à le déclen­cher. Le plus sou­vent, ces muta­tions inter­viennent pen­dant la vie du patient, par exemple suite à son expo­si­tion au soleil ou aux effets de susbs­tances can­cé­ri­gènes ; dans ce cas, seules les cel­lules can­cé­reuses sont por­teuses de la muta­tion.

Au moment de la divi­sion cel­lu­laire, si l’ADN n’a pas été copié cor­rec­te­ment, une cel­lule saine est sujette à un méca­nisme d’apop­tose (lien:e3yx mort cel­lu­laire pro­gram­mée). Mais si ce méca­nisme a été inhi­bé en rai­son d’un silence des gènes sup­pres­seurs de tumeurs (lien:2ggw), les cel­lules se mettent à pro­li­fé­rer en pro­pa­geant du maté­riel géné­tique incor­rect.

Tomasetti C et Vogelstein B (2014) ont obser­vé que la capa­ci­té pour un tis­su de pro­duire des cel­lules can­cé­reuses tenait au nombre de divi­sions des cel­lules souches (lien:od79). Ils ont obser­vé une très forte cor­ré­la­tion entre les taux d’incidence de divers can­cers et une esti­ma­tion du nombre nor­mal de divi­sions des cel­lules souches dans ces tis­sus. Cette cor­ré­la­tion sug­gère, selon eux, qu’un des prin­ci­paux fac­teurs du déve­lop­pe­ment du can­cer serait les erreurs se pro­dui­sant de manière aléa­toire dans la copie de l’ADN des cel­lules souches nor­males. Ce « pas de chance » expli­que­rait, selon eux, l’apparition des can­cers bien plus fré­quem­ment que les fac­teurs envi­ron­ne­men­taux et héré­di­taires, soit 2/3 des cas pour 22 types de can­cers qu’ils ont étu­diés (voir page lien:t350). Les can­cers du sein et de la pros­tate n’étaient tou­te­fois pas inclus dans leur étude.

Il a été repro­ché à ces cher­cheurs de confondre cor­ré­la­tion sta­tis­tique et rela­tion cau­sale. Annie Thébaud‐Mony écri­vait dans Le Monde (07/01/2015 lien:w9oi) :

Pour eux, sans aucun doute, cette « décou­verte scien­ti­fique » devrait clore toute contro­verse sur le rôle des risques indus­triels dans la sur­ve­nue du can­cer !

Elle ajoute que la cel­lule souche ne se trans­forme pas spon­ta­né­ment en cel­lule can­cé­reuse. Elle le fait sous l’effet de muta­tions qui elles‐mêmes sont pro­duites par des agents can­cé­ro­gènes externes. La simple cor­ré­la­tion obser­vée ne rend pas compte des très fortes dis­pa­ri­tés d’origine sociale face au risque de can­cer, qui est en France dix fois plus éle­vé chez les ouvriers ou employés que chez les cadres supé­rieurs. Annie Thébaud‐Mony signale enfin un troi­sième angle mort de la démons­tra­tion de Tomasetti et Vogelstein, au‐delà des études pure­ment épi­dé­mio­lo­giques :

Cette mala­die com­mence, certes, au cœur des cel­lules mais s’inscrit, pour chaque indi­vi­du tou­ché, à la croi­sée de deux his­toires. L’une est celle des atteintes, simul­ta­nées et/ou répé­tées, pro­vo­quées par les agents toxiques (pous­sières, sub­stances chi­miques, rayon­ne­ments) au cours de mul­tiples évé­ne­ments de la vie pro­fes­sion­nelle, rési­den­tielle, envi­ron­ne­men­tale et com­por­te­men­tale ; l’autre est, face à ces agres­sions, celle des réac­tions de défense de l’organisme, elles‐mêmes extrê­me­ment variables selon les indi­vi­dus.

Comme pré­ci­sé dans Wikipedia (lien:4wjx), cer­tains can­cers induits par cer­tains com­por­te­ments trans­mis de géné­ra­tion en géné­ra­tion (consom­ma­tion d’alcool ou de tabac) peuvent être confon­dus avec un risque géné­tique vrai, et inver­se­ment cer­tains gènes pré­dis­po­sant au can­cer pour­raient n’être acti­vés que dans cer­taines cir­cons­tances (obé­si­té, alcoo­lisme, etc.).

La com­plexi­té et la varia­bi­li­té des méca­nismes de muta­tion pour­raient faire dire que — si l’on s’en tient à la des­crip­tion géné­tique de la mala­die — il y aurait autant de formes de can­cer que de malades. David Gorski (2011, lien:8dug) écrit :

Non seulement le can­cer n’est pas une mala­die unique, mais les can­cers indi­vi­duels sont consti­tués de clones mul­tiples de cel­lules can­cé­reuses sou­mises à une pres­sion sélec­tive qui les rend encore plus inva­sives et mor­telles. Vu sous cet angle, on se demande pour­quoi nous ne mou­rons pas tous de can­cer. Nous avons tous, certes, vir­tuel­le­ment des petits foyers de can­cer en nous (lien:8duy), comme je l’ai déjà signa­lé. Toutefois, la plu­part d’entre nous ne déve­loppent pas un can­cer, et encore moins finissent par mou­rir de can­cer, bien que le can­cer soit en train de rat­tra­per les mala­dies de cœur comme cause pre­mière de décès dans les socié­tés indus­trielles. Heureusement, les étapes néces­saires au can­cer pour deve­nir mor­tel sont dif­fi­ciles et nom­breuses, et les défenses du corps contre le can­cer sont for­mi­dables.

À l’appui de cette pro­po­si­tion, le fait que le can­cer exis­tait bien avant l’époque indus­trielle qui a pro­duit en quan­ti­té des sub­stances can­cé­ri­gènes, voire même à l’époque pré­his­to­rique selon les décou­vertes récentes sur des fos­siles (voir article lien:rt4q).

De la génomique à la protéomique

L’avènement de tech­niques de séquen­çage d’ADN (lien:1wwb) a per­mis de lan­cer aux USA, en 2005, The Cancer Genome Atlas (TCGA, « L’atlas du génome du can­cer » lien:b6a0) visant à iden­ti­fier les sché­mas de muta­tions asso­ciées à toutes les formes de can­cer.

Jean Claude Zenklusen annonce le 8 février 2016 (voir page lien:k2cw) :

Après avoir col­lec­té des échan­tillons de plus de 11000 patients cou­vrant 33 types de tumeurs, et créé une base de don­nées vaste et com­pré­hen­sible pour la des­crip­tion des chan­ge­ments molé­cu­laires qui se pro­duisent dans les can­cers, le pro­jet The Cancer Genome Atlas est en train de s’achever. La col­lecte des échan­tillons de tis­sus et la géné­ra­tion des don­nées sont ter­mi­nées. Dix‐huit ana­lyses inté­gra­tives de types de can­cers indi­vi­duels ont été publiées et les ana­lyses de quinze autre articles sont en cours.

Dans le même com­mu­ni­qué, le direc­teur de TCGA recon­naît que l’utilisation de ces don­nées aux fins d’applications cli­niques est encore au stade pré­li­mi­naire. Il ajoute : « Dans le pro­jet Exceptional Responders, plu­sieurs des tumeurs ana­ly­sées jusqu’ici révèlent une expli­ca­tion géno­mique évi­dente de la réponse excep­tion­nelle au trai­te­ment. »

L’investissement finan­cier dans ce pro­jet serait aux alen­tours de 575 mil­lions de dol­lars (source lien:dqek).

L’oncologue David Agus débute sa confé­rence TEDmed en 2009 (lien:3g3i) par le constat que, depuis 1950, on n’a pas réus­si à dimi­nuer le taux de mor­ta­li­té du can­cer mal­gré la mobi­li­sa­tion mas­sive de moyens finan­ciers et humains. Il rap­pelle l’importance d’un diag­nos­tic pré­coce qui per­met de trai­ter le can­cer avec une meilleure esti­ma­tion de durée de sur­vie, et affirme que l’investissement prin­ci­pal devrait être dans la pré­ven­tion — ce que la suite de son expo­sé ne fait que contre­dire… Il déplore une ten­dance « réduc­tion­niste » qui consiste à recher­cher l’explication du can­cer dans l’activation d’un petit nombre de gènes. (Le pro­jet The Cancer Genome Atlas en était à son début, mais les ana­lyses sta­tis­tiques avaient déjà mon­tré que les don­nées étaient moins par­lantes qu’on l’aurait espé­ré.)

Selon Agus, le voca­bu­laire des­crip­tif du can­cer est pauvre et archaïque : une mala­die diag­nos­ti­quée uni­que­ment par ses symp­tômes ou sa loca­li­sa­tion dans le corps ne peut pas don­ner lieu à une thé­ra­pie basée sur des règles. Un symp­tôme n’est que la mani­fes­ta­tion de dérè­gle­ments. Agus espère qu’une approche tech­no­lo­gique sur le modèle de TCGA fera émer­ger une nou­velle base des­crip­tive basée sur la géné­tique : « Une rup­ture assu­rée par la tech­no­lo­gie dans la pra­tique du soin sera celle qui per­met un diag­nos­tic pré­cis du can­cer par sa cause plu­tôt que par la loca­li­sa­tion ana­to­mique ou des symp­tômes phy­siques ». En d’autres termes, pas­ser de l’art de la méde­cine à la science de la méde­cine, comme on l’a fait pour les mala­dies infec­tieuses grâce à l’identification de bac­té­ries ou de virus.

Le can­cer n’est pas une mala­die géné­tique…
Serait‐ce plu­tôt une mala­die du micro‐environnement ? L’évolution sélec­tionne le phé­no­type, pas le géno­type. Or le can­cer est l’interaction d’une cel­lule avec son envi­ron­ne­ment.
Le but n’est donc pas de com­prendre le can­cer mais de le contrô­ler : la com­pré­hen­sion est un outil en vue du contrôle [???]. On s’est trom­pé en deve­nant réduc­tion­niste.

Il évoque sans tran­si­tion la pro­téo­mique (lien:61bq) et son tra­vail avec Danny Hillis (voir vidéo lien:9wzv). Cette tech­nique nou­velle rend pos­sible un recen­se­ment des pro­téomes (lien:x10x), c’est-à-dire l’ensemble des pro­téines d’une cel­lule, d’un orga­nite, d’un tis­su, d’un organe ou d’un orga­nisme à un moment don­né et sous des condi­tions don­nées. L’élec­tro­pho­rèse bidi­men­sion­nelle (lien:sovd) per­met, à par­tir de mélanges pro­téiques com­plexes, de sépa­rer et visua­li­ser des cen­taines voire des mil­liers de pro­téines sous forme de taches ou « spots » (Wikipedia lien:61bq).

L’analyse pro­téo­mique est une étude dyna­mique, dans laquelle la dimen­sion du temps peut être prise en compte, alors que l’analyse géno­mique ne rend compte que d’un état. Un seul génome peut conduire à dif­fé­rents pro­téomes en fonc­tion des étapes du cycle cel­lu­laire, de la dif­fé­ren­cia­tion, de la réponse à dif­fé­rents signaux bio­lo­giques ou phy­siques, de l’état phy­sio­pa­tho­lo­gique… Le pro­téome reflète les réper­cus­sions de ces évé­ne­ments cel­lu­laires au niveau tant tra­duc­tion­nel que post‐traductionnel. De ce point de vue, seule une ana­lyse pro­téique directe peut don­ner une image glo­bale des sys­tèmes bio­mo­lé­cu­laires dans leur com­plexi­té (Wikipedia lien:61bq). Les études com­pa­rées des kinomes (lien:li6h) de cel­lules can­cé­reuses devraient per­mettre d’étudier des méca­nismes de résis­tance et d’identifier de nou­velles cibles thé­ra­peu­tiques.

En contra­dic­tion avec cette nou­velle pers­pec­tive techno‐scientifique (pro­jet MMRF Proteomics Initiative), l’argument final d’Agus est que, plu­tôt que cher­cher à « com­prendre » la mala­die, il convien­drait d’analyser pour­quoi cer­taines thé­ra­pies médi­ca­men­teuses ont réus­si dans cer­tains cas. Il donne un exemple d’administration empi­rique d’un médi­ca­ment (acide zolé­dro­nique lien:se0a) en com­plé­ment de la chi­mio­thé­ra­pie à un groupe de femmes souf­frant de can­cer du sein, qui a abou­ti sur deux ans à une dimi­nu­tion de 36% de la mor­ta­li­té, alors que ce médi­ca­ment n’avait aucun effet sur les cel­lules can­cé­reuses. Il ajoute qu’aucune « chi­mio » connue à ce jour n’agit direc­te­ment sur la cel­lule can­cé­reuse, fai­sant l’éloge d’une approche thé­ra­peu­tique par essai et erreur qui sera peut‐être amé­lio­rée — mais on ne voit pas bien com­ment — par la mise en œuvre de l’attirail tech­no­lo­gique. Une méta­phore poé­tique per­met de ras­su­rer les spec­ta­teurs : « On a réduit le can­cer avec un médi­ca­ment qui ne tou­chait pas au can­cer, un peu comme modi­fier le ter­rain pour que la graine pousse dif­fé­rem­ment. »

Il reste que cette approche par essai et erreur n’est autre que la conti­nua­tion de 59 années de tâton­ne­ments dans la lutte contre le can­cer. L’optimisme affi­ché par Agus dans cet expo­sé appa­raît comme une façade. Son patient et ami Steve Jobs était encore en vie à cette époque. C’est d’ailleurs lui qui l’avait convain­cu de choi­sir une « pen­sée posi­tive » comme titre de son livre : “The End of Illness” (« La fin de la mala­die ») — voir article (lien:3te7)…

La géno­mique (lien:exn1) de TCGA et la pro­téo­mique (lien:61bq) pro­po­sée par Hillis et Agus mettent en œuvre des algo­rithmes d’apprentissage auto­ma­tique (machine lear­ning) sur de très grandes quan­ti­tés de don­nées, une approche popu­la­ri­sée aujourd’hui sous l’appellation Big Data (lien:w53x). Une des dif­fi­cul­tés de l’analyse des pro­téines est un fac­teur d’échelle — le rap­port entre les concen­tra­tions les plus éle­vées et les plus faibles est de l’ordre de 10¹¹ (cent mil­liards) alors que les pro­téines ciblées par l’analyse (cyto­kines lien:fufq) figurent au bas de l’échelle. Pour un élec­tro­ni­cien, ce que le confé­ren­cier désigne élé­gam­ment comme un « ordre de gran­deur de magni­tude 11 » est ana­logue à un phé­no­mène dont l’observation néces­si­te­rait un dis­po­si­tif d’amplification de rap­port signal sur bruit supé­rieur à 110 dB !

L’article de Maryáš J et al. (2014) fait le point sur cinq années de recherche en pro­téo­mique, citant 112 réfé­rences biblio­gra­phiques. Il admet que la tra­duc­tion des décou­vertes dans ce domaine en termes de diag­nos­tic et d’expérimentation cli­nique res­tent ins­crites dans un « ave­nir proche » (sic) :

Comme cela a été mon­tré dans les études exa­mi­nées ici, de nom­breuses pro­téines ont été iden­ti­fiées par les tech­no­lo­gies de pro­téo­mique (lien:61bq) comme clai­re­ment asso­ciés à un pro­ces­sus com­plexe de méta­stase du can­cer, sur la base de l’analyse pro­téo­mique des tis­sus, des sys­tèmes modèles, du sécré­tome, ou l’analyse des pro­téines de sur­face avec une véri­fi­ca­tion quan­ti­ta­tive et/ou fonc­tion­nelle des résul­tats. La pro­téo­mique a éga­le­ment contri­bué à la des­crip­tion fonc­tion­nelle de ces objec­tifs, que ce soit dans le cadre des études fonc­tion­nelles, ou par l’analyse des inter­ac­tomes (lien:r0v5). Il est donc évident que la pro­téo­mique actuelle a un poten­tiel pour four­nir des don­nées fonc­tion­nel­le­ment signi­fi­ca­tives dans ce domaine. Ceci est posi­tif car de nom­breux écrans pro­téo­miques, en par­ti­cu­lier dans le pas­sé, n’avaient affi­ché que les pro­téines très abon­dantes. Cela a été à juste titre inter­pré­té comme une preuve de l’utilité limi­tée de la métho­do­lo­gie. En outre, il est évident que la tra­duc­tion de n’importe lequel de ces résul­tats en essais cli­niques géné­ra­le­ment valides et en approches thé­ra­peu­tiques néces­si­te­ra une vali­da­tion com­plète sur de grandes séries d’échantillons cli­niques, et devien­dra une tâche longue, exi­geante, pas tou­jours cou­ron­née de suc­cès. Néanmoins, nous sup­po­sons que l’augmentation de la cou­ver­ture du pro­téome (lien:x10x) réa­li­sable avec les der­nières tech­no­lo­gies de pro­téo­mique non ciblées, en com­bi­nai­son avec l’augmentation de la capa­ci­té d’échantillonnage de la pro­téo­mique ciblée, est capable, dans un ave­nir proche, de rap­pro­cher la pro­téo­mique du can­cer des appli­ca­tions cli­niques.

Confronté aux inco­hé­rences appa­rentes des sché­mas de muta­tion induits par l’étude sys­té­ma­tique des don­nées de TCGA, Bert Vogelstein a dési­gné comme « matière noire » (lien:fkew) les phé­no­mènes encore non‐identifiés sus­cep­tibles de res­tau­rer cette cohé­rence. Ce terme avait été inven­té pour dési­gner une caté­go­rie de matière hypo­thé­tique, invo­quée pour rendre compte d’observations astro­phy­siques inex­pli­cables par d’autres moyens.

Dans Tomasetti, Cristian et al. (2015), Vogelstein écrit :

La rare­té des muta­tions pour­rait indi­quer qu’il y a de la « matière noire » dans le génome du can­cer, à savoir, des chan­ge­ments épi­gé­né­tiques (lien:2d27) et des alté­ra­tions géno­miques qui ne peuvent pas être faci­le­ment iden­ti­fiés par un séquen­çage paral­lèle mas­sif ni d’autres méthodes cou­ram­ment uti­li­sées.

(Suite sur la page Cancer - nouvelles pistes)

➡ Les réfé­rences biblio­gra­phiques com­plètes sont sur la page Cancer - conclusion et références.

➡ Le conte­nu de cet article ne se sub­sti­tue pas aux recom­man­da­tions des pro­fes­sion­nels de san­té consul­tés par les lec­teurs.

Ajouter à mes favoris