Cancer - traitement

Publié il y a 1 année - 1


Je n’ai pas été per­son­nel­le­ment exposé à cette mala­die, mais son inci­dence (crois­sante ?) chez des per­sonnes de tous âges m’a incité à col­lec­ter des infor­ma­tions sur son trai­te­ment. Il est encou­ra­geant de savoir que la recherche s’oriente vers une pré­ven­tion plus effi­cace de cette mala­die, un dépis­tage pré­coce et la mise en œuvre de trai­te­ments ciblés, moins agres­sifs.

Facteurs de risque et causes du cancer

Dans mon article Vivre long­temps, j’ai attri­bué la baisse de l’espé­rance de vie en bonne santé (lien:kxnn) à une expo­si­tion à des risques clas­sés dans deux caté­go­ries : envi­ron­ne­men­taux et com­por­te­men­taux. On peut uti­li­ser ces caté­go­ries pour clas­ser les fac­teurs de risque d’incidence du can­cer. Les fac­teurs envi­ron­ne­men­taux sont ceux sur les­quels nous ne pou­vons agir que col­lec­ti­ve­ment : pol­lu­tion, uti­li­sa­tion de pro­duits phy­to­sa­ni­taires, sub­stances radio­ac­tives, molé­cules can­cé­ri­gènes pré­sentes dans les tex­tiles, cos­mé­tiques et autres pro­duits indus­triels etc., sans oublier l’exposition à cer­taines mala­dies infec­tieuses. Les fac­teurs com­por­te­men­taux com­prennent la nutri­tion, l’acti­vité phy­sique, le stress, la consom­ma­tion abu­sive d’alcool, de sucre, de sel, de tabac et de stu­pé­fiants, l’exposition exces­sive au soleil, la quan­tité et la qua­lité du som­meil etc., sur les­quels il est pos­sible d’intervenir indi­vi­duel­le­ment dans la limite des contraintes sociales. Les conclu­sions d’un groupe de tra­vail (Lauby-Secretan B et al., 2016) révèlent que 9% des can­cers chez les femmes en Amérique du Nord, en Europe et au Proche-Orient seraient liés à l’obé­sité.

Il est capi­tal de ne pas faire d’amalgame entre « fac­teurs de risque » et « causes ». Les pre­miers sont l’interprétation d’une cor­ré­la­tion qui ne suf­fit pas à éta­blir une cau­sa­lité. À titre d’exemple, les gra­phiques ci-dessous affichent des cor­ré­la­tions sup­po­sées « prou­ver » qu’une cause de l’autisme serait le très contro­versé gly­pho­sate (her­bi­cide Rounduplien:52x0) ou… la vente d’aliments bio ! 😉

glyphosate_autism

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Ces deux gra­phiques illus­trent l’effet per­vers de cor­ré­la­tions uti­li­sées
abu­si­ve­ment pour « prou­ver » un lien de cau­sa­lité entre des phé­no­mènes
choi­sis arbi­trai­re­ment.

Une ana­lyse sta­tis­tique bien conduite per­met d’isoler un fac­teur de risque en neu­tra­li­sant au mieux les effets des variables para­sites (lien:7f6i) mais il ne faut pas confondre ce pro­cédé de cal­cul avec la décou­verte d’une cause (voir article lien:gs41) ; la cor­ré­la­tion n’est jamais qu’un indice dans la recherche du cou­pable. L’accès de plus en plus géné­ra­lisé à des don­nées sta­tis­tiques donne lieu à toutes sortes de théo­ries déviantes — par­fois même mani­pu­la­trices — comme l’illustrent de manière humo­ris­tique des appa­rie­ments inso­lites de graphes (voir exemples lien:zv2e). Il a fallu par exemple plu­sieurs décen­nies pour prou­ver que fumer était bien une cause de can­cer du pou­mon, alors que le fac­teur de risque était connu, les indus­triels du tabac ayant tout fait pour retar­der la consti­tu­tion de cette preuve (Lagrue, 2009).

Les causes des can­cers, quant à elles, appa­raissent comme mul­ti­fac­to­rielles, autant par la diver­sité des inter­ac­tions du patient avec son envi­ron­ne­ment que par celle des méca­nismes en jeu dans son évo­lu­tion. Une mala­die est dite mul­ti­fac­to­rielle quand son appa­ri­tion ren­voie à divers fac­teurs géné­tiques et envi­ron­ne­men­taux. C’est le cas de la plu­part des patho­lo­gies cou­rantes, asso­ciant dans leur étio­lo­gie le ter­rain héré­di­taire et l’histoire de vie du patient (INSERM).

Comme l’écrit Janlou Chaput (2012) :

La bio­lo­gie cel­lu­laire est très com­plexe : il s’agit de jeux d’équilibres, de rétro­con­trôles, d’inhibitions, de trans­for­ma­tions, etc. Chaque cas de can­cer est par­ti­cu­lier et fait inter­ve­nir dif­fé­rents acteurs qui ne sont pas impli­qués dans toutes les formes.

L’effet Warburg

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Otto H. Warburg
Bundesarchiv, Bild 102-12525 /
Georg Pahl / CC-BY-SA 3.0

La décou­verte de méca­nismes géné­tiques à l’œuvre dans l’évolution du can­cer (voir plus bas) a long­temps éclipsé celle d’Otto Heinrich Warburg (lien:n3j6), cher­cheur en bio­lo­gie qui avait reçu en 1931 le Prix Nobel de méde­cine pour sa décou­verte sur le méta­bo­lisme des cel­lules de tumeurs can­cé­reuses (effet Warburg lien:mo8r).

Rappelons, pour com­men­cer, que les mito­chon­dries (lien:alc0) sont des orga­nites (lien:g2gs) simi­laires à des bac­té­ries (mais sans noyau) que l’on trouve dans le cyto­plasme (lien:7gdc) de toutes les cel­lules du corps, à l’exception des cel­lules san­guines. Leur nombre dans une même cel­lule peut varier d’une dizaine à plu­sieurs mil­liers. Elles pos­sèdent leur propre ADN, beau­coup plus simple que celui du noyau cel­lu­laire et hérité exclu­si­ve­ment de la mère. L’ADN que l’on par­vient aujourd’hui à séquen­cer dans des fos­siles humains est seule­ment de l’ADN mito­chon­drial.

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Source : lien:kmst

Les mito­chon­dries (lien:alc0) sont connues prin­ci­pa­le­ment pour leur rôle de  « cen­trales d’énergie » des cel­lules, uti­li­sant comme res­sources (dans les cel­lules saines) aussi bien les réserves de sucre que de graisse. Ce « choix du car­bu­rant » est pro­ba­ble­ment le résul­tat d’un pro­ces­sus évo­lu­tif, les humains ayant dû s’adapter à des envi­ron­ne­ments où les res­sources nutri­tives venaient pério­di­que­ment à man­quer. Il s’ensuit que les pra­tiques nutri­tion­nelles des eth­nies ont favo­risé, selon leur lieu d’habitat, des régimes tan­tôt riches en glu­cides ou en lipides.

Les mito­chon­dries (lien:alc0) inter­viennent aussi dans l’apop­tose (lien:e3yx) : la mort cel­lu­laire pro­gram­mée des cel­lules dont l’ADN a été endom­magé. Lorsque le méca­nisme d’apoptose est per­turbé, des amas de cel­lules défec­tueuses peuvent s’accumuler en répli­quant le code modi­fié. On assiste à la for­ma­tion d’une tumeur — qui n’est pas for­cé­ment can­cé­reuse. Une tumeur can­cé­reuse devient « maligne », et par­ti­cu­liè­re­ment dan­ge­reuse, quand des cel­lules s’en détachent pour colo­ni­ser d’autres endroits du corps : c’est le pro­ces­sus de méta­stase (lien:0ubw), qui rend beau­coup plus incer­taine la gué­ri­son par abla­tion chi­rur­gi­cale de la tumeur.

Les cel­lules can­cé­reuses, comme beau­coup de celles qu’on cultive in vitro, fabriquent leur éner­gie direc­te­ment à par­tir du glu­cose, par un méca­nisme d’assimilation (gly­co­lyse lien:dld1) suivi de fer­men­ta­tion d’acide lac­tique (lien:qqzu) dans le cyto­plasme (lien:7gdc) de la cel­lule, plu­tôt que de faire appel, comme les cel­lules saines, à un méca­nisme plus com­plexe : une gly­co­lyse moins intense sui­vie d’une oxy­da­tion du pyru­vate (lien:e87p) à l’intérieur des mito­chon­dries (lien:alc0), qu’on appelle cycle de Krebs (lien:5osv). Ces méca­nismes sont très com­pli­qués à décryp­ter, mais il n’est pas néces­saire de les com­prendre pour lire la suite ! 🙂

Le méta­bo­lisme de pro­duc­tion d’énergie à par­tir du glu­cose, dans les cel­lules can­cé­reuses, pour­rait décou­ler d’une alté­ra­tion des mito­chon­dries (lien:alc0) asso­ciée au can­cer, de l’adaptation des cel­lules tumo­rales à un envi­ron­ne­ment faible en oxy­gène, ou encore des onco­gènes (lien:12ty) empê­chant les mito­chon­dries de mener à bien la des­truc­tion des cel­lules can­cé­reuses (apop­tose lien:e3yx). Les onco­gènes sont des gènes qui, une fois acti­vés, pro­voquent la crois­sance et la pro­li­fé­ra­tion des cel­lules. Le méta­bo­lisme per­turbé pour­rait aussi être un effet de la pro­li­fé­ra­tion cel­lu­laire (voir dis­cus­sion lien:mo8r).

L’existence des mito­chon­dries (lien:alc0) n’était pas encore connue à l’époque de Warburg, mais il avait bien iden­ti­fié, sans tou­te­fois pou­voir les expli­quer, les méca­nismes fon­da­men­taux : au lieu de res­pi­rer nor­ma­le­ment en pré­sence suf­fi­sante d’oxygène, les cel­lules can­cé­reuses fer­mentent. Elles fabriquent pour cela d’importantes quan­ti­tés d’acide lac­tique. Cette décou­verte a donné lieu à l’hypo­thèse de Warburg (lien:16ls) selon laquelle le can­cer serait causé par une dimi­nu­tion de la res­pi­ra­tion mito­chon­driale qui obli­ge­rait les cel­lules à recou­rir à un pro­ces­sus archaïque (d’un point de vue évo­lu­tion­niste) de fabri­ca­tion d’énergie à par­tir du seul glu­cose. Cette for­mu­la­tion simple de l’hypothèse est suf­fi­sante pour la com­pré­hen­sion de ce qui suit…

Il est reconnu aujourd’hui qu’un dérè­gle­ment du méta­bo­lisme contri­bue à la crois­sance et la pro­li­fé­ra­tion de cel­lules can­cé­reuses (onco­ge­nèse lien:57ji). La ques­tion qui donne lieu à contro­verse est de savoir si ce dérè­gle­ment est (tou­jours ?) une cause pre­mière du can­cer. Les cher­cheurs Hirschey MD et al. (2015) déclarent :

Alors que plu­sieurs preuves convain­cantes sug­gèrent que la recon­fi­gu­ra­tion méta­bo­lique est cau­sée par l’action concer­tée des onco­gènes (lien:12ty) et des gènes sup­pres­seurs de tumeurs, en cer­taines cir­cons­tances le méta­bo­lisme (lien:f0fq) peut jouer un rôle pri­maire dans l’onco­ge­nèse (lien:57ji). Récemment, des muta­tions des enzymes (lien:rcy1) cyto­so­liques (lien:gwl3) et mito­chon­driales impli­quées dans les voies méta­bo­liques prin­ci­pales ont été asso­ciées à des formes héré­di­taires et spo­ra­diques de can­cer. Dans l’ensemble, ces résul­tats montrent que le méta­bo­lisme aber­rant, une fois vu comme un épi­phé­no­mène (lien:9rri) de la repro­gram­ma­tion onco­gé­nique, joue un rôle clé dans l’oncogenèse, avec le pou­voir de contrô­ler aussi bien les évé­ne­ments géné­tiques qu’épi­gé­né­tiques (lien:2d27) dans les cel­lules.

La liste des co-auteurs de cet article com­prend quelques noms à rete­nir, entre autres Ko, Longo et Pedersen dont il sera ques­tion plus bas.

Explication génétique

Bishop_and_VarmusSelon la théo­rie « géné­tique » domi­nante aujourd’hui (Somatic Mutation Theory, SMT), l’effet Warburg (lien:mo8r) ne serait pas la cause du can­cer mais un pro­ces­sus d’adaptation consé­cu­tif à des muta­tions qui ont déclen­ché la crois­sance et la pro­li­fé­ra­tion des cel­lules.

En 1989, J. Michael Bishop et Harold E. Varmus ont reçu le Prix Nobel pour leur décou­verte de l’origine cel­lu­laire des onco­gènes rétro­vi­raux. En 1916, Peyton Rous, un autre lau­réat du Prix Nobel de méde­cine, avait décou­vert un virus onco­gène (lien:36mo) dans la vaste famille des rétro­vi­rus por­teurs d’un maté­riel géné­tique appelé ARN (acide ribo­nu­cléique lien:newj). Cet ARN peut être trans­crit en ADN par une enzyme spé­ci­fique de ce virus (trans­crip­tase inverse lien:x2ad). La trans­crip­tion inverse a pour effet que le maté­riel géné­tique du virus peut être inté­gré à l’ADN de la cel­lule hôte. Bishop et Varmus ont décou­vert que l’onco­gène (lien:12ty) dans le virus de Rous n’était pas un véri­table gène de virus, mais qu’il avait été pré­levé de la cel­lule pen­dant la repro­duc­tion du virus, et qu’il contrô­lait la taille et la divi­sion des cel­lules. Par la suite, plus de 40 onco­gènes dif­fé­rents ont été iden­ti­fiés. La modi­fi­ca­tion d’un ou plu­sieurs onco­gènes peut se tra­duire par le can­cer.

Toute dété­rio­ra­tion d’un organe donne lieu à des pro­ces­sus répa­ra­teurs com­plexes au cours des­quels une cel­lule peut échap­per au pro­ces­sus de contrôle de la crois­sance, et donc déclen­cher une pro­li­fé­ra­tion anor­male de cel­lules, dans le pire des cas un can­cer. Le pro­ces­sus du can­cer implique plu­sieurs chan­ge­ments consé­cu­tifs du maté­riel géné­tique — on ne sait pas a priori com­bien. L’étude des gènes cel­lu­laires (proto-oncogènes) com­mence à cla­ri­fier les méca­nismes com­pli­qués gou­ver­nant la crois­sance et la divi­sion des cel­lules.

Sans entrer dans les détails (voir le com­mu­ni­qué de presse lien:uhl6), les décou­vertes qui ont suivi celle de Bishop et Varmus ont abouti à une des­crip­tion du can­cer comme une mala­die cau­sée par des muta­tions géné­tiques. Il peut s’agir de modi­fi­ca­tions de gènes héri­tées des parents, dans envi­ron 5% à 10% des cas, qui pré­dis­posent au can­cer mais ne suf­fisent pas à le déclen­cher. Le plus sou­vent, ces muta­tions inter­viennent pen­dant la vie du patient, par exemple suite à son expo­si­tion au soleil ou aux effets de susbs­tances can­cé­ri­gènes ; dans ce cas, seules les cel­lules can­cé­reuses sont por­teuses de la muta­tion.

Au moment de la divi­sion cel­lu­laire, si l’ADN n’a pas été copié cor­rec­te­ment, une cel­lule saine est sujette à un méca­nisme d’apop­tose (lien:e3yx mort cel­lu­laire pro­gram­mée). Mais si ce méca­nisme a été inhibé en rai­son d’un silence des gènes sup­pres­seurs de tumeurs (lien:2ggw), les cel­lules se mettent à pro­li­fé­rer en pro­pa­geant du maté­riel géné­tique incor­rect.

Tomasetti C et Vogelstein B (2014) ont observé que la capa­cité pour un tissu de pro­duire des cel­lules can­cé­reuses tenait au nombre de divi­sions des cel­lules souches (lien:od79). Ils ont observé une très forte cor­ré­la­tion entre les taux d’incidence de divers can­cers et une esti­ma­tion du nombre nor­mal de divi­sions des cel­lules souches dans ces tis­sus. Cette cor­ré­la­tion sug­gère, selon eux, qu’un des prin­ci­paux fac­teurs du déve­lop­pe­ment du can­cer serait les erreurs se pro­dui­sant de manière aléa­toire dans la copie de l’ADN des cel­lules souches nor­males. Ce « pas de chance » expli­que­rait, selon eux, l’apparition des can­cers bien plus fré­quem­ment que les fac­teurs envi­ron­ne­men­taux et héré­di­taires, soit 2/3 des cas pour 22 types de can­cers qu’ils ont étu­diés (voir page lien:t350). Les can­cers du sein et de la pros­tate n’étaient tou­te­fois pas inclus dans leur étude.

Il a été repro­ché à ces cher­cheurs de confondre cor­ré­la­tion sta­tis­tique et rela­tion cau­sale. Annie Thébaud-Mony écri­vait dans Le Monde (07/01/2015 lien:w9oi) :

Pour eux, sans aucun doute, cette « décou­verte scien­ti­fique » devrait clore toute contro­verse sur le rôle des risques indus­triels dans la sur­ve­nue du can­cer !

Elle ajoute que la cel­lule souche ne se trans­forme pas spon­ta­né­ment en cel­lule can­cé­reuse. Elle le fait sous l’effet de muta­tions qui elles-mêmes sont pro­duites par des agents can­cé­ro­gènes externes. La simple cor­ré­la­tion obser­vée ne rend pas compte des très fortes dis­pa­ri­tés d’origine sociale face au risque de can­cer, qui est en France dix fois plus élevé chez les ouvriers ou employés que chez les cadres supé­rieurs. Annie Thébaud-Mony signale enfin un troi­sième angle mort de la démons­tra­tion de Tomasetti et Vogelstein, au-delà des études pure­ment épi­dé­mio­lo­giques :

Cette mala­die com­mence, certes, au cœur des cel­lules mais s’inscrit, pour chaque indi­vidu tou­ché, à la croi­sée de deux his­toires. L’une est celle des atteintes, simul­ta­nées et/ou répé­tées, pro­vo­quées par les agents toxiques (pous­sières, sub­stances chi­miques, rayon­ne­ments) au cours de mul­tiples évé­ne­ments de la vie pro­fes­sion­nelle, rési­den­tielle, envi­ron­ne­men­tale et com­por­te­men­tale ; l’autre est, face à ces agres­sions, celle des réac­tions de défense de l’organisme, elles-mêmes extrê­me­ment variables selon les indi­vi­dus.

Comme pré­cisé dans Wikipedia (lien:4wjx), cer­tains can­cers induits par cer­tains com­por­te­ments trans­mis de géné­ra­tion en géné­ra­tion (consom­ma­tion d’alcool ou de tabac) peuvent être confon­dus avec un risque géné­tique vrai, et inver­se­ment cer­tains gènes pré­dis­po­sant au can­cer pour­raient n’être acti­vés que dans cer­taines cir­cons­tances (obé­sité, alcoo­lisme, etc.).

La com­plexité et la varia­bi­lité des méca­nismes de muta­tion pour­raient faire dire que — si l’on s’en tient à la des­crip­tion géné­tique de la mala­die — il y aurait autant de formes de can­cer que de malades. David Gorski (2011) écrit :

Non seule­ment le can­cer n’est pas une mala­die unique, mais les can­cers indi­vi­duels sont consti­tués de clones mul­tiples de cel­lules can­cé­reuses sou­mises à une pres­sion sélec­tive qui les rend encore plus inva­sives et mor­telles. Vu sous cet angle, on se demande pour­quoi nous ne mou­rons pas tous de can­cer. Nous avons tous, certes, vir­tuel­le­ment des petits foyers de can­cer en nous (lien:8duy), comme je l’ai déjà signalé. Toutefois, la plu­part d’entre nous ne déve­loppent pas un can­cer, et encore moins finissent par mou­rir de can­cer, bien que le can­cer soit en train de rat­tra­per les mala­dies de cœur comme cause pre­mière de décès dans les socié­tés indus­trielles. Heureusement, les étapes néces­saires au can­cer pour deve­nir mor­tel sont dif­fi­ciles et nom­breuses, et les défenses du corps contre le can­cer sont for­mi­dables.

À l’appui de cette pro­po­si­tion, le fait que le can­cer exis­tait bien avant l’époque indus­trielle qui a pro­duit en quan­tité des sub­stances can­cé­ri­gènes, voire même à l’époque pré­his­to­rique selon les décou­vertes récentes sur des fos­siles (voir article lien:rt4q).

De la génomique à la protéomique

L’avènement de tech­niques de séquen­çage d’ADN (lien:1wwb) a per­mis de lan­cer aux USA, en 2005, The Cancer Genome Atlas (TCGA, « L’atlas du génome du can­cer » lien:b6a0) visant à iden­ti­fier les sché­mas de muta­tions asso­ciées à toutes les formes de can­cer.

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Jean Claude Zenklusen
Source : lien:k2cw

Jean Claude Zenklusen annonce le 8 février 2016 (voir page lien:k2cw) :

Après avoir col­lecté des échan­tillons de plus de 11000 patients cou­vrant 33 types de tumeurs, et créé une base de don­nées vaste et com­pré­hen­sible pour la des­crip­tion des chan­ge­ments molé­cu­laires qui se pro­duisent dans les can­cers, le pro­jet The Cancer Genome Atlas est en train de s’achever. La col­lecte des échan­tillons de tis­sus et la géné­ra­tion des don­nées sont ter­mi­nées. Dix-huit ana­lyses inté­gra­tives de types de can­cers indi­vi­duels ont été publiées et les ana­lyses de quinze autre articles sont en cours.

Dans le même com­mu­ni­qué, le direc­teur de TCGA recon­naît que l’utilisation de ces don­nées aux fins d’applications cli­niques est encore au stade pré­li­mi­naire. Il ajoute :  « Dans le pro­jet Exceptional Responders, plu­sieurs des tumeurs ana­ly­sées jusqu’ici révèlent une expli­ca­tion géno­mique évi­dente de la réponse excep­tion­nelle au trai­te­ment. »

L’investissement finan­cier dans ce pro­jet serait aux alen­tours de 575 mil­lions de dol­lars (source lien:dqek).

L’oncologue David Agus débute sa confé­rence TEDmed en 2009 (lien:3g3i) par le constat que, depuis 1950, on n’a pas réussi à dimi­nuer le taux de mor­ta­lité du can­cer mal­gré la mobi­li­sa­tion mas­sive de moyens finan­ciers et humains. Il rap­pelle l’importance d’un diag­nos­tic pré­coce qui per­met de trai­ter le can­cer avec une meilleure esti­ma­tion de durée de sur­vie, et affirme que l’investissement prin­ci­pal devrait être dans la pré­ven­tion — ce que la suite de son exposé ne fait que contre­dire… Il déplore une ten­dance « réduc­tion­niste » qui consiste à recher­cher l’explication du can­cer dans l’activation d’un petit nombre de gènes. (Le pro­jet The Cancer Genome Atlas en était à son début, mais les ana­lyses sta­tis­tiques avaient déjà mon­tré que les don­nées étaient moins par­lantes qu’on l’aurait espéré.)

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David Agus
Source : lien:3te7

Selon Agus, le voca­bu­laire des­crip­tif du can­cer est pauvre et archaïque : une mala­die diag­nos­ti­quée uni­que­ment par ses symp­tômes ou sa loca­li­sa­tion dans le corps ne peut pas don­ner lieu à une thé­ra­pie basée sur des règles. Un symp­tôme n’est que la mani­fes­ta­tion de dérè­gle­ments. Agus espère qu’une approche tech­no­lo­gique sur le modèle de TCGA fera émer­ger une nou­velle base des­crip­tive basée sur la géné­tique :  « Une rup­ture assu­rée par la tech­no­lo­gie dans la pra­tique du soin sera celle qui per­met un diag­nos­tic pré­cis du can­cer par sa cause plu­tôt que par la loca­li­sa­tion ana­to­mique ou des symp­tômes phy­siques ». En d’autres termes, pas­ser de l’art de la méde­cine à la science de la méde­cine, comme on l’a fait pour les mala­dies infec­tieuses grâce à l’identification de bac­té­ries ou de virus.

Le can­cer n’est pas une mala­die géné­tique…
Serait-ce plu­tôt une mala­die du micro-environnement ? L’évolution sélec­tionne le phé­no­type, pas le géno­type. Or le can­cer est l’interaction d’une cel­lule avec son envi­ron­ne­ment.
Le but n’est donc pas de com­prendre le can­cer mais de le contrô­ler : la com­pré­hen­sion est un outil en vue du contrôle [???]. On s’est trompé en deve­nant réduc­tion­niste.

proteomics
Source : lien:9wzv

Il évoque sans tran­si­tion la pro­téo­mique (lien:61bq) et son tra­vail avec Danny Hillis (voir vidéo lien:9wzv). Cette tech­nique nou­velle rend pos­sible un recen­se­ment des pro­téomes (lien:x10x), c’est-à-dire l’ensemble des pro­téines d’une cel­lule, d’un orga­nite, d’un tissu, d’un organe ou d’un orga­nisme à un moment donné et sous des condi­tions don­nées. L’élec­tro­pho­rèse bidi­men­sion­nelle (lien:sovd) per­met, à par­tir de mélanges pro­téiques com­plexes, de sépa­rer et visua­li­ser des cen­taines voire des mil­liers de pro­téines sous forme de taches ou « spots » (Wikipedia lien:61bq).

L’analyse pro­téo­mique est une étude dyna­mique, dans laquelle la dimen­sion du temps peut être prise en compte, alors que l’analyse géno­mique ne rend compte que d’un état. Un seul génome peut conduire à dif­fé­rents pro­téomes en fonc­tion des étapes du cycle cel­lu­laire, de la dif­fé­ren­cia­tion, de la réponse à dif­fé­rents signaux bio­lo­giques ou phy­siques, de l’état phy­sio­pa­tho­lo­gique… Le pro­téome reflète les réper­cus­sions de ces évé­ne­ments cel­lu­laires au niveau tant tra­duc­tion­nel que post-traductionnel. De ce point de vue, seule une ana­lyse pro­téique directe peut don­ner une image glo­bale des sys­tèmes bio­mo­lé­cu­laires dans leur com­plexité (Wikipedia lien:61bq). Les études com­pa­rées des kinomes (lien:li6h) de cel­lules can­cé­reuses devraient per­mettre d’étudier des méca­nismes de résis­tance et d’identifier de nou­velles cibles thé­ra­peu­tiques.

En contra­dic­tion avec cette nou­velle pers­pec­tive techno-scientifique (pro­jet MMRF Proteomics Initiative), l’argument final d’Agus est que, plu­tôt que cher­cher à « com­prendre » la mala­die, il convien­drait d’analyser pour­quoi cer­taines thé­ra­pies médi­ca­men­teuses ont réussi dans cer­tains cas. Il donne un exemple d’administration empi­rique d’un médi­ca­ment (acide zolé­dro­nique lien:se0a) en com­plé­ment de la chi­mio­thé­ra­pie à un groupe de femmes souf­frant de can­cer du sein, qui a abouti sur deux ans à une dimi­nu­tion de 36% de la mor­ta­lité, alors que ce médi­ca­ment n’avait aucun effet sur les cel­lules can­cé­reuses. Il ajoute qu’aucune « chi­mio » connue à ce jour n’agit direc­te­ment sur la cel­lule can­cé­reuse, fai­sant l’éloge d’une approche thé­ra­peu­tique par essai et erreur qui sera peut-être amé­lio­rée — mais on ne voit pas bien com­ment — par la mise en œuvre de l’attirail tech­no­lo­gique. Une méta­phore poé­tique per­met de ras­su­rer les spec­ta­teurs :  « On a réduit le can­cer avec un médi­ca­ment qui ne tou­chait pas au can­cer, un peu comme modi­fier le ter­rain pour que la graine pousse dif­fé­rem­ment. »

Protein-dynamic-range-and-percentage-in-blood-plasma
Spectrométrie de masse pour la pro­téo­mique trans­la­tion­nelle.
Source : lien:antl

Il reste que cette approche par essai et erreur n’est autre que la conti­nua­tion de 59 années de tâton­ne­ments dans la lutte contre le can­cer. L’optimisme affi­ché par Agus dans cet exposé appa­raît comme une façade. Son patient et ami Steve Jobs était encore en vie à cette époque. C’est d’ailleurs lui qui l’avait convaincu de choi­sir une « pen­sée posi­tive » comme titre de son livre : “The End of Illness” (« La fin de la mala­die ») — voir article (lien:3te7)…

La géno­mique (lien:exn1) de TCGA et la pro­téo­mique (lien:61bq) pro­po­sée par Hillis et Agus mettent en œuvre des algo­rithmes d’apprentissage auto­ma­tique (machine lear­ning) sur de très grandes quan­ti­tés de don­nées, une approche popu­la­ri­sée aujourd’hui sous l’appelation Big Data (lien:w53x). Une des dif­fi­cul­tés de l’analyse des pro­téines est un fac­teur d’échelle — le rap­port entre les concen­tra­tions les plus éle­vées et les plus faibles est de l’ordre de 1011 (cent mil­liards) alors que les pro­téines ciblées par l’analyse (cyto­kines lien:fufq) figurent au bas de l’échelle. Pour un élec­tro­ni­cien, ce que le confé­ren­cier désigne élé­gam­ment comme un « ordre de gran­deur de magni­tude 11 » est ana­logue à un phé­no­mène dont l’observation néces­si­te­rait un dis­po­si­tif d’amplification de rap­port signal sur bruit supé­rieur à 110 dB !

L’article de Maryáš J et al. (2014) fait le point sur cinq années de recherche en pro­téo­mique, citant 112 réfé­rences biblio­gra­phiques. Il recon­naît que la tra­duc­tion des décou­vertes dans ce domaine en termes de diag­nos­tic et d’expérimentation cli­nique sont encore ins­crites dans un « ave­nir proche » (sic) :

Comme cela a été mon­tré dans les études exa­mi­nées ici, de nom­breuses pro­téines ont été iden­ti­fiées par les tech­no­lo­gies de pro­téo­mique (lien:61bq) comme clai­re­ment asso­ciés à un pro­ces­sus com­plexe de méta­stase du can­cer, sur la base de l’analyse pro­téo­mique des tis­sus, des sys­tèmes modèles, du sécré­tome, ou l’analyse des pro­téines de sur­face avec une véri­fi­ca­tion quan­ti­ta­tive et/ou fonc­tion­nelle des résul­tats. La pro­téo­mique a éga­le­ment contri­bué à la des­crip­tion fonc­tion­nelle de ces objec­tifs, que ce soit dans le cadre des études fonc­tion­nelles, ou par l’analyse des inter­ac­tomes (lien:r0v5). Il est donc évident que la pro­téo­mique actuelle a un poten­tiel pour four­nir des don­nées fonc­tion­nel­le­ment signi­fi­ca­tives dans ce domaine. Ceci est posi­tif car de nom­breux écrans pro­téo­miques, en par­ti­cu­lier dans le passé, n’avaient affi­ché que les pro­téines très abon­dantes. Cela a été à juste titre inter­prété comme une preuve de l’utilité limi­tée de la métho­do­lo­gie. En outre, il est évident que la tra­duc­tion de n’importe lequel de ces résul­tats en essais cli­niques géné­ra­le­ment valides et en approches thé­ra­peu­tiques néces­si­tera une vali­da­tion com­plète sur de grandes séries d’échantillons cli­niques, et devien­dra une tâche longue, exi­geante, pas tou­jours cou­ron­née de suc­cès. Néanmoins, nous sup­po­sons que l’augmentation de la cou­ver­ture du pro­téome (lien:x10x) réa­li­sable avec les der­nières tech­no­lo­gies de pro­téo­mique non ciblées, en com­bi­nai­son avec l’augmentation de la capa­cité d’échantillonnage de la pro­téo­mique ciblée, est capable, dans un ave­nir proche, de rap­pro­cher la pro­téo­mique du can­cer des appli­ca­tions cli­niques.

Confronté aux inco­hé­rences appa­rentes des sché­mas de muta­tion induits par l’étude sys­té­ma­tique des don­nées de TCGA, Bert Vogelstein a dési­gné comme « matière noire » (lien:fkew) les phé­no­mènes encore non-identifiés sus­cep­tibles de res­tau­rer cette cohé­rence. Ce terme avait été inventé pour dési­gner une caté­go­rie de matière hypo­thé­tique, invo­quée pour rendre compte d’observations astro­phy­siques inex­pli­cables par d’autres moyens.

Dans Tomasetti, Cristian et al. (2015), Vogelstein écrit :

La rareté des muta­tions pour­rait indi­quer qu’il y a de la « matière noire » dans le génome du can­cer, à savoir, des chan­ge­ments épi­gé­né­tiques (lien:2d27) et des alté­ra­tions géno­miques qui ne peuvent pas être faci­le­ment iden­ti­fiés par un séquen­çage paral­lèle mas­sif ni d’autres méthodes cou­ram­ment uti­li­sées.

Un recadrage des priorités

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James Watson
Source : lien:1g3m

James Watson, co-découvreur avec Francis Crick de la struc­ture de l’ADN, et lau­réat du Prix Nobel en 1954, a défrayé la chro­nique en publiant dans The Lancet (février 2014 lien:v7fv) une hypo­thèse selon laquelle le dia­bète de type 2, les formes de démence, les mala­dies car­dio­vas­cu­laires et cer­tains can­cers seraient cau­sés par l’incapacité de pro­duire suf­fi­sam­ment des déri­vés réac­tifs de l’oxygène (ROS lien:jdt9) — aussi appe­lés « radi­caux libres ».

Il ajou­tait qu’une meilleure com­pré­hen­sion des effets béné­fiques de l’exercice phy­sique de haute inten­sité (HIIT lien:w6ci) pour­rait contri­buer à soi­gner cette inca­pa­cité. Peter Tarr com­mente (voir page lien:rvln) :

Il ne remet pas en ques­tion le fait que le tissu pan­créa­tique (lien:zofl) est enflammé chez les patients du dia­bète de type 2 (lien:a3u9). Mais il pro­pose une théo­rie expli­ca­tive nou­velle : « Je sug­gère que la cause prin­ci­pale est une défi­cience d’agents oxy­dants (lien:jdt9) et non un excès. »

Watson rap­pelle que les cel­lules du corps ne peuvent pas sur­vivre sans fabri­quer à la fois des agents oxy­dants et anti­oxy­dants (voir article lien:8s1z). Il existe un équi­libre sub­til entre les deux. L’exercice phy­sique (de haute inten­sité) oblige le corps à fabri­quer un grand nombre d’agents oxy­dants (ROS lien:jdt9 ou « radi­caux libres »). Dans le réti­cu­lum endo­plas­mique (lien:8zhv), une des espèces de ROS, le per­oxyde d’oxygène (H2O2) sert à créer des liens chi­miques (ponts disul­fure lien:ab2l) sta­bi­li­sant les pro­téines lorsqu’elles se replient (lien:b8o4). Si l’oxydation est insuf­fi­sante, les pro­téines ne se replient pas et deviennent inac­tives. C’est, selon Watson, ce qui cause l’inflammation du pan­créas condui­sant au dia­bète de type 2 (lien:a3u9). Il note que les ath­lètes qui absorbent une grande quan­tité d’antioxydants avant l’effort auraient ten­dance à dimi­nuer son effet béné­fique. Cette pro­po­si­tion avait été véri­fiée par Ristow M et col­lègues (2009) — voir aussi la mito-hormèse (lien:81fq) selon Ristow M & Schmeisser K (2014).

Dans son article Oxidants, antioxi­dants and the cur­rent incu­ra­bi­lity of metas­ta­tic can­cers (2013 lien:jvwz), James Watson déve­lop­pait le même type d’argument pour ce qui concerne le can­cer.

Nous devrions nous concen­trer beau­coup, beau­coup plus, sur l’éventail très large de vul­né­ra­bi­li­tés méta­bo­liques et oxy­da­tives qui appa­raissent en consé­quence des capa­ci­tés incon­trô­lables de crois­sance et de pro­li­fé­ra­tion des cel­lules can­cé­reuses. Lorsque les can­cers humains dérivent vers des états gly­co­ly­tiques plus agres­sifs, leur stress méta­bo­lique en aug­men­ta­tion constante les rend par­ti­cu­liè­re­ment vul­né­rables à une baisse sou­daine de leurs four­ni­tures vitales d’énergie sous la forme d’ATP (lien:6qeo).

Les cel­lules tumo­rales d’origine épi­thé­liale (car­ci­nomes lien:gt0v) peuvent subir une tran­si­tion épithélio-mésenchymateuse (TEM lien:apqt) qui les rend inva­sives et consti­tue une des pre­mières étapes vers la for­ma­tion de méta­stases (lien:0ubw). L’auteur explique que la TEM pré­serve l’agencement ini­tial des bases de l’ADN tout en modi­fiant la manière dont elles sont trans­crites en ARN. La régu­la­tion de cette trans­crip­tion influence la réponse des cel­lules can­cé­reuses à leur envi­ron­ne­ment. Elle est du même ordre que celle qui per­met la tran­si­tion des œufs fer­ti­li­sés vers les cel­lules dif­fé­ren­ciées (pou­mon, rein etc.) dans les orga­nismes adultes.

Selon Watson, il serait pré­fé­rable de cher­cher en prio­rité des médi­ca­ments sus­cep­tibles de blo­quer la pro­li­fé­ra­tion des cel­lules can­cé­reuses, plu­tôt que leur crois­sance, car ces der­niers ont un effet indé­si­rable sur les cel­lules saines. Plusieurs pistes de recherche sont sug­gé­rées — que je ne sais pas ana­ly­ser… — notam­ment pour dés­in­hi­ber le méca­nisme d’apop­tose (lien:e3yx mort cel­lu­laire pro­gram­mée) assu­rant l’élimination des cel­lules endom­ma­gées. La pro­duc­tion d’agents oxy­dants (ROS lien:jdt9) est un des acti­va­teurs de cette apop­tose, comme l’a prouvé le suc­cès du médi­ca­ment mito­chron­drial eles­clo­mol (de Synta Pharmaceuticals), mais cette pro­duc­tion est aussi, nous l’avons vu, un des effets béné­fiques de l’exer­cice de haute inten­sité (lien:w6ci). Selon Watson (2013),

Quand les molé­cules de ROS ainsi for­mées sont détruites par l’administration simul­ta­née d’une molé­cule anti-oxydante N-acétylcystéine (lien:vczo), la des­truc­tion ciblée des cel­lules can­cé­reuses s’interrompt. Le fait que l’eles­clo­mol ne peut pas déclen­cher l’apoptose des cel­lules non-cancéreuses est pro­ba­ble­ment dû au plus bas niveau de ROS (lien:jdt9) intrin­sè­que­ment généré par la machi­ne­rie mito­chon­driale nor­male de trans­port des élec­trons.

Il sem­ble­rait pour lui que l’efficacité de cer­tains trai­te­ments de chi­mio­thé­ra­pie, aussi bien que celle de rayon­ne­ments ioni­sants, tienne à leur faculté de pro­duire des radi­caux libres (ROS lien:jdt9) uti­li­sés pour l’apop­tose (lien:e3yx) des cel­lules endom­ma­gées. Ce qui pour­rait expli­quer que cer­tains can­cers deve­nus résis­tants à la chi­mio­thé­ra­pie résistent aussi à la radio­thé­ra­pie. Les cel­lules can­cé­reuses contrô­lées prin­ci­pa­le­ment par les onco­gènes (lien:12ty) RAS et Myc, qui appa­raissent notam­ment en phase ter­mi­nale, sont parmi les plus dif­fi­ciles à éli­mi­ner. L’auteur sug­gère que cela pour­rait être dû à leur pro­duc­tion impor­tante d’anti-oxydants des­truc­teurs de radi­caux libres (ROS), notam­ment le glu­ta­thion (lien:dc13), les super­oxyde dis­mu­tases (lien:9uvt), la cata­lase (lien:34fv) et la thio­ré­doxyne (lien:xuml), pro­duc­tion contrô­lée par le fac­teur de trans­crip­tion (lien:ja38) Nrf2 ; ce fac­teur est à son tour contrôlé par les onco­gènes RAS, RAF et Myc qui favo­risent la crois­sance et la divi­sion des cel­lules.

Watson rap­pelle enfin que de nom­breuses études sur la sup­plé­men­ta­tion en anti-oxydants, prin­ci­pa­le­ment le béta­ca­ro­tène, les vita­mines A, C, E et le sélé­nium, n’ont mon­tré aucune effi­ca­cité dans la pré­ven­tion du can­cer gastro-intestinal ni dans la dimi­nu­tion de la mor­ta­lité.  « Au contraire, il semble qu’ils réduisent légè­re­ment l’espérance de vie de ceux qui les consomment ».

Pour ce qui concerne l’exer­cice de haute inten­sité (lien:w6ci), on entend par­fois dire qu’en favo­ri­sant la pro­duc­tion d’hor­mone de crois­sance il entraî­ne­rait la crois­sance des cel­lules can­cé­reuses. En réa­lité, c’est le fac­teur de crois­sance res­sem­blant à l’insuline (IGF-1 lien:odmk) qui en est res­pon­sable. L’hormone HGH pro­duit de l’IGF-1 (par l’intermédiaire du foie), mais elle pro­duit aussi des récep­teurs de l’IGF-1 qui contre­carrent son effet sur les cel­lules can­cé­reuses. Le rap­port entre HGH et IGF-1 est décrit dans l’article Regulation of muscle mass by growth hor­mone and IGF-I (Velloso CP, 2008).

James Watson (2013 lien:jvwz) décrit ce qu’il per­çoit comme une impasse dans la pour­suite de la recherche sur le can­cer :

Les thé­ra­pies géné­tiques indi­vi­duelles du can­cer dont on fait grand cas en ce moment pour­raient s’avérer beau­coup moins inté­res­santes pour la méde­cine à venir que ne le laissent pen­ser les articles de presse aujourd’hui. Si l’on attri­buait plus de fonds de recherche gou­ver­ne­men­taux sur le can­cer au déve­lop­pe­ment de médi­ca­ments nou­veaux anti-métastasiques par les ins­ti­tu­tions aca­dé­miques de haut niveau bien choi­sies, les fonds du National Cancer Institute (NCI) seraient mieux uti­li­sés que les larges sommes dépen­sées à essayer des médi­ca­ments qui ont peu de chance d’apporter du nou­veau. Le plus grand obs­tacle aujourd’hui à une véri­table guerre contre le can­cer peut être attri­bué au carac­tère intrin­sè­que­ment conser­va­teur des éta­blis­se­ments de recherche sur le can­cer. Ils sont encore trop étroi­te­ment atta­chés à aller de l’avant avec des cock­tails de médi­ca­ments ciblant les molé­cules (comme HER2, RAS, RAF, MEK, ERK, PI3K, AKT et mTOR) qui faci­litent la crois­sance des voies de trans­duc­tion du signal, au lieu de cibler les molé­cules Myc qui gou­vernent spé­ci­fi­que­ment le cycle cel­lu­laire.

[…]

Au som­met du grand bud­get de la science au National Cancer Institute, on aper­çoit encore le pro­jet The Cancer Genome Atlas (TCGA), qui par nature ne découvre que les déclen­cheurs de can­cer au détri­ment des vul­né­ra­bi­li­tés (par­te­naires syn­thé­ti­que­ment mor­tels). Bien qu’au début j’aie sou­tenu TCGA dans sa recherche d’aides finan­cières impor­tantes, je ne le fais plus à pré­sent. Les 100 mil­lions de dol­lars injec­tés chaque année ont peu de chance de pro­duire les médi­ca­ments vrai­ment de pointe dont nous avons tant besoin.

Dans le même sens, Andrew Porterfield déplore que la « guerre contre le can­cer » décla­rée en 1971 par le Président Richard Nixon soit actuel­le­ment foca­li­sée sur la recherche géné­tique (voir article lien:8it2).

Un pro­blème pour­rait être le fait que les can­cers à tumeurs qui appa­raissent en pre­mier dans le corps, iden­ti­fiables par leur empla­ce­ment, que ce soit le foie, le pou­mon, le cer­veau ou le colon, ne sont pas les causes prin­ci­pales de décès par can­cer. La plu­part des gens meurent à cause des cel­lules can­cé­reuses qui se détachent des tumeurs pri­maires et s’installent dans d’autres par­ties du corps. Ce méca­nisme de méta­stase (lien:0ubw) est res­pon­sable de 90% des décès par can­cer. Or seule­ment 5% des fonds de recherche euro­péens sur le can­cer, et 2% aux USA, sont consa­crés à la recherche sur les méta­stases.

James Watson conclut son article (2013 lien:jvwz) par l’espoir que les grandes firmes phar­ma­ceu­tiques entre­pren­dront une étude concer­tée, au moins sur les prin­ci­paux can­cers (sein, colon et pou­mon), en exploi­tant la tech­nique d’interférence par ARN (RNAi lien:8i3j). Cette tech­nique sus­cite de grands espoirs (voir Kaelin WG, 2012) et sa mise en œuvre néces­si­te­rait un inves­tis­se­ment de moins d’un mil­liard de dol­lars. Un pro­jet ciblant la tota­lité du génome a été ini­tié par Pfizer en col­la­bo­ra­tion avec le Cold Spring Harbor Laboratory (lien:jylh).

La pro­po­si­tion de James Watson en 2009 (To Fight Cancer, Know the Enemy lien:rh42) — chan­ger son fusil d’épaule dans la recherche de trai­te­ments du can­cer, par un retour sur scène de la théo­rie méta­bo­lique — pour­rait avoir été ins­pi­rée par Lewis Cantley, fon­da­teur de la start-up Agios (lien:e5j3) foca­li­sée sur le méta­bo­lisme du can­cer. En effet, selon Christofferson (2014, p. 119-120), James Watson aurait trans­mis à Cantley le dos­sier qui lui avait été confié par Young Ko, à titre confi­den­tiel, sur l’expérimentation du trai­te­ment par 3BP (voir ci-dessous). Watson déclare :

L’idée que les cel­lules can­cé­reuses puissent par­ta­ger un ensemble com­mun de molé­cules qu’on ne trouve pas dans la plu­part des autres cel­lules de notre corps a été pro­po­sée en pre­mier par le grand bio­chi­miste alle­mand Otto Warburg. En 1924, il a observé que toutes les cel­lules can­cé­reuses, indé­pen­dam­ment du fait qu’elles croissent en la pré­sence ou en l’absence d’oxygène, pro­duisent de grandes quan­ti­tés d’acide lac­tique. Mais c’est seule­ment il y a un an que le sens de la décou­verte de Warburg a été révélé : le méta­bo­lisme des cel­lules can­cé­reuses, et bien sûr de toutes les cel­lules qui pro­li­fèrent, est lar­ge­ment dirigé vers la syn­thèse des blocs de construc­tion cel­lu­laires à par­tir des pro­duits de dégra­da­tion du glu­cose.

James Watson (2009 lien:rh42)

En sous-entendant que l’hypo­thèse de Warburg (lien:16ls) aurait été réha­bi­li­tée « il y a un an », autre­ment dit par Cantley et son équipe, Watson fai­sait l’impasse sur plus de trente années de tra­vaux effec­tués par Peter Pederson dans la conti­nua­tion de ceux de Warburg !

Warburg, le retour

En 2000, Douglas Hanahan et Robert Weinberg ont publié dans Cell un article majeur — le plus cité de cette revue — qui fait le point sur six pro­prié­tés carac­té­ris­tiques des can­cers (The Hallmarks of Cancer lien:juu7) : les cel­lules can­cé­reuses sti­mulent leur propre crois­sance, elles sont insen­sibles aux signaux inhi­bi­teurs de la crois­sance, elles peuvent évi­ter la mort cel­lu­laire pro­gram­mée (apop­tose lien:e3yx), elles ont la capa­cité de se repro­duire indé­fi­ni­ment, elles induisent la capa­cité à faire croître de nou­veaux vais­seaux san­guins qui per­mettent la crois­sance des tumeurs (angio­ge­nèse lien:gvbs) et elles se répandent sur des sites dis­tants (méta­stases lien:0ubw).

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Peter Pedersen
Source : lien:7yxa

En mars 2009, Peter Pedersen a été invité à inter­ve­nir dans un sémi­naire au NIH (voir vidéo lien:ll1a) au cours duquel il a parlé de la décou­verte du 3BP (voir ci-dessous), mais aussi évo­qué l’hypothèse de Hanahan et Weinberg en signa­lant (10 minutes après le début de l’exposé) qu’ils avaient omis d’inclure l’effet Warburg (lien:mo8r) dans leur liste. Suite à cette inter­ven­tion, Hanahan et Weinberg ont publié en 2011 un deuxième article, Hallmarks of can­cer : the next gene­ra­tion (lien:eu51), iden­ti­fiant deux capa­ci­tés dis­tinc­tives émer­gentes : la déré­gu­la­tion du méta­bo­lisme éner­gé­tique cel­lu­laire et la capa­cité d’éviter une des­truc­tion par le sys­tème immu­ni­taire (voir Wikipedia lien:6d8h).

Weinberg recon­nais­sait main­te­nant l’effet Warburg (lien:mo8r) mais sans l’associer à un dys­fonc­tion­ne­ment des mito­chon­dries (lien:alc0) Il le consi­dé­rait comme pro­ve­nant du noyau : une repro­gram­ma­tion du méta­bo­lisme conduite par les onco­gènes.

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Thomas Seyfried
Source : lien:66ps

Thomas Seyfried (lien:p5f7) pro­fes­seur de bio­lo­gie au Boston College (Université de l’Illinois), cite l’expérience de McKinnel RG et al. (1969) qui consis­tait à trans­plan­ter le noyau d’une cel­lule can­cé­reuse d’une gre­nouille en rem­pla­ce­ment de celui d’une cel­lule saine de têtard : mal­gré l’altération géné­tique de son noyau, la nou­velle cel­lule n’a pas donné lieu à une pro­li­fé­ra­tion can­cé­reuse (Seyfried T, 2015a et 2015b).

Cette expé­rience met en défaut la théo­rie géné­tique du can­cer (SMT) car elle montre que des muta­tions signi­fi­ca­tives pour­raient avoir lieu dans le cyto­plasme (i.e. les mito­chon­dries lien:alc0) plu­tôt que dans l’ADN du noyau cel­lu­laire. Ces résul­tats ont mon­tré que des noyaux pro­ve­nant de cel­lules tumo­rales pou­vaient diri­ger un déve­lop­pe­ment nor­mal et n’ont pas induit une crois­sance cel­lu­laire déré­gu­lée, le phé­no­type de signa­ture de la tumo­ri­ge­nèse (Seyfried T , 2015a).

Seyfried a revi­sité la théo­rie d’Otto Warburg selon laquelle tout can­cer serait en pre­mier lieu l’effet d’un dérè­gle­ment de méta­bo­lisme cel­lu­laire, en l’actualisant à par­tir des don­nées de la bio­mé­de­cine et de la com­pré­hen­sion récente du fonc­tion­ne­ment des mito­chon­dries. Il cite des cas de can­cer du cer­veau comme preuves du bien-fondé de solu­tions méta­bo­liques au trai­te­ment de la mala­die ; il expose des simi­la­ri­tés avec d’autres types de can­cer, notam­ment du sein et du côlon, liées à l’identité de leurs muta­tions cel­lu­laires. Toutefois, son expé­ri­men­ta­tion se limite au cas de tumeurs céré­brales sur des modèles ani­maux, ce qui limite for­te­ment le niveau de preuve pour les autres can­cers et l’applicabilité aux humains des trai­te­ments.

Michael O’Neill (2013b) com­mente :

Une des par­ties les plus magni­fi­que­ment écrites et convain­cantes de l’hypothèse exhaus­tive de Seyfried est l’idée que la méta­stase (lien:0ubw) est un pro­ces­sus trop com­plexe pour être pris en compte par des muta­tions géné­tiques aléa­toires. L’idée que de nom­breux types de cel­lules can­cé­reuses recueille­raient en quelque sorte les muta­tions géné­tiques cor­rectes pour leur per­mettre d’entrer et de sor­tir des tis­sus, échap­per à la détec­tion par le sys­tème immu­ni­taire, et se pro­pa­ger dans tout le corps semble ridi­cule. Dès les débuts de Cancer as a Metabolic Disease, Seyfried com­mence à remettre en ques­tion cela et mon­trer com­ment le pro­ces­sus de méta­stase implique des capa­ci­tés déjà pré­sentes dans cer­tains macro­phages (lien:60vw) et leu­co­cytes (lien:v36u). […] C’est un thème récur­rent dans le livre, et à cer­tains endroits il remarque même que « Aichel [1911] a sug­géré il y a près d’un siècle que la pro­gres­sion de la tumeur impli­quait une fusion entre des leu­co­cytes et des cel­lules soma­tiques (lien:afw2) ». Et c’est cette théo­rie de la fusion, et non des muta­tions géné­tiques, que Seyfried pré­co­nise comme source de la capa­cité d’une cel­lule can­cé­reuse à méta­sta­ser.

Cette hypo­thèse est confir­mée par Lazova R et al. (2013) qui ont observé un méca­nisme de fusion dans les méta­stases d’un can­cer du cer­veau consé­cu­tif à une greffe de moëlle épi­nière. John M. Pawelek, un des co-auteurs de la publi­ca­tion, com­mente (voir page lien:pkyk) :

Nos résul­tats consti­tuent la pre­mière preuve pour les [can­cers] humains d’une théo­rie pro­po­sée en 1911 par un patho­lo­giste alle­mand [O. Aichel], que la méta­stase (lien:0ubw) se pro­duit quand un leu­co­cyte (lien:v36u) et une cel­lule can­cé­reuse fusionnent en for­mant un hybride géné­tique. Cela pour­rait ouvrir la voie à de nou­velles cibles thé­ra­peu­tiques, mais beau­coup de tra­vail reste à faire pour déter­mi­ner la façon dont la fusion se pro­duit, la fré­quence de ces hybrides dans les can­cers humains, et le rôle poten­tiel des hybrides dans les méta­stases.

Pawelek écrit dans un autre article consa­cré à une expé­ri­men­ta­tion ani­male (Pawelek, 2014) :

Le modèle est simple : cel­lule blanche du sang + cel­lule can­cé­reuse non-métastasique = cel­lule can­cé­reuse méta­sta­sique. Mais il four­nit une expli­ca­tion pro­fonde et uni­fi­ca­trice de la méta­stase (lien:0ubw).

Travis Christofferson (2014, p. xviii-seq) explique à sa manière le retour à une théo­rie méta­bo­lique du can­cer :

Tripping_over_the_truthQuand je me suis pen­ché sur les don­nées issues de TCGA, ce que j’ai décou­vert était éton­nant. Rien ne fai­sait sens. Avant le pro­jet, les cher­cheurs croyaient fer­me­ment que les don­nées de séquen­çage révè­le­raient une séquence ordon­née de peut-être trois à huit gènes qui, après avoir muté, se mani­fes­te­raient dans un type par­ti­cu­lier de can­cer — une signa­ture com­pa­rable à une empreinte digi­tale — et qu’ils pour­raient tra­vailler à par­tir de cette signa­ture pour déve­lop­per des trai­te­ments. Mais ce que les don­nées de séquen­çage ont révélé n’avait rien d’ordonné. Elles explo­saient en une col­lec­tion presque aléa­toire de muta­tions — dont pas une seule, ni une confi­gu­ra­tion appro­priée, était abso­lu­ment res­pon­sable du déclen­che­ment de la mala­die.

[…]

Pourquoi les médi­ca­ments ciblés qu’on avait pro­mis ne se sont pas maté­ria­li­sés ? Pour com­men­cer, TCGA n’a pas réussi à iden­ti­fier les muta­tions qui sans équi­voque cau­saient un type donné de can­cer. Par consé­quent, les cher­cheurs n’ont pas pu trou­ver la ou les cibles cor­rectes. Deuxièmement, une autre décou­verte a été faite grâce à TCGA, de celles qui pro­jettent un nuage sombre sur tout espoir de per­cée signi­fi­ca­tive dans l’avenir. D’un point de vue géné­tique, la concep­tion du médi­ca­ment est un jeu dif­fi­cile et bru­tal de « attrape-moi si tu peux ». Les cibles muta­tion­nelles n’étaient pas seule­ment très dif­fé­rentes d’une per­sonne à une autre, elles variaient aussi spec­ta­cu­lai­re­ment d’une cel­lule à l’autre à l’intérieur de la même tumeur, confron­tant les phar­ma­co­logues à une tâche de dif­fi­culté insur­mon­table.

[…]

Au lieu de cibler des muta­tions qui peuvent varier d’une seconde à l’autre, la théo­rie méta­bo­lique a remis les cher­cheurs sur le siège du conduc­teur. […] Bien que mécon­nues et dépré­ciées, les thé­ra­pies issues de la logique que le can­cer pro­vient d’un méta­bo­lisme endom­magé ont donné des résul­tats remar­quables. Les thé­ra­pies méta­bo­liques découlent d’un simple agen­ce­ment logique. Toute cel­lule can­cé­reuse pré­sente le même défaut et la même cible exploi­table.

Nouveaux traitements

Travis Christofferson (2014) évoque de nom­breuses ten­ta­tives infruc­tueuses d’utiliser de nou­velles molé­cules — ou com­bi­nai­sons de molé­cules — pour le trai­te­ment du can­cer par chi­mio­thé­ra­pie. Dans un pre­mier temps, le médi­ca­ment paraît effi­cace, même au prix de souf­frances cau­sées par ses effets indé­si­rables sur les cel­lules saines. Mais les rechutes fatales à court et moyen terme se révélent fré­quentes.

La pro­ba­bi­lité de sur­vie d’un patient dans une période don­née est éva­luée à l’aide de la for­mule de Kaplan-Meier (voir dis­cus­sion lien:4awr) :
(nbre de patients vivants au départ - nbre de patients décédés)/(nbre de patients vivants au départ)

Thomas Seyfried (voir vidéo lien:vatn 36:20) cite l’étude de Stupp R. et al. (2009) qui donne le résul­tat, pour 573 patients atteints de de glio­blas­tome (lien:6831 tumeur du cer­veau), d’un trai­te­ment par chi­mio­thé­ra­pie (témo­zo­lo­mide, TMZ lien:br8t) com­biné avec la radio­thé­ra­pie, en com­pa­rai­son avec la radio­thé­ra­pie seule. Une « preuve » de l’efficacité du TMZ est éta­blie par la dif­fé­rence entre la courbe bleue et la courbe rouge (figure ci-dessous).

TMZ-radiotherapy-survival-rate
Source : lien:lqsm

Les courbes illus­trent tou­te­fois le fait que 89% des patients étaient décé­dés au bout de 5 ans dans le groupe chimio+radiothérapie, et 97% dans le groupe radio­thé­ra­pie seule. Ce qu’elles ne montrent pas est l’inconfort des patients pen­dant le temps du trai­te­ment (voir les effets indé­si­rables en mono­thé­ra­pie du TMZ (lien:br8t), ni le coût du médi­ca­ment : pour le TMZ seul, envi­ron 50000 $ par année de trai­te­ment (voir source lien:h9h8).

Enfin, l’étude de Johnson BE et al. (2014) révèle que les tumeurs appa­rais­sant lors de récur­rences pré­sentent de nou­velles muta­tions qui ont été pro­vo­quées par le trai­te­ment au TMZ. On peut se deman­der, dans ce cas, pour­quoi la sur­vie des patients a légè­re­ment aug­menté. Seyfried sug­gère que ce pour­rait être le seul effet de la res­tric­tion calo­rique dont les patients font l’expérience en rai­son des vio­lents effets indé­si­rables (vomis­se­ments etc.). Si cette hypo­thèse est véri­fiée, l’efficacité (très rela­tive) d’un médi­ca­ment aussi coû­teux serait uni­que­ment liée à ses effets secon­daires…

Christofferson (2014, p. 157) écrit :

Depuis que l’Herceptine (lien:jfa4) [Genentech lien:cy9g 1998] a ini­tié la révo­lu­tion des médi­ca­ments ciblés, un regard objec­tif sur les résul­tats dresse un tableau dépri­mant. « Une esti­ma­tion pru­dente du nombre de thé­ra­pies ciblées tes­tées chez des patients atteints de can­cer dans la der­nière décen­nie a été sept cent », a déclaré Antonio Tito Fojo, Ph.D., chef de la Section de thé­ra­peu­tique expé­ri­men­tale et cher­cheur prin­ci­pal des Medical Oncology Branch Affiliates au Center for Cancer Research du National Cancer Institute à Bethesda, Maryland, « cepen­dant aucun patient atteint de tumeur solide n’a été guéri par thé­ra­pie ciblée sans cette période. Le nombre de thé­ra­pies ciblées qui ont pro­longé la sur­vie d’un an, par rap­port à un trai­te­ment conven­tion­nel, est zéro ». [Yin S, 2011]

L’écrivain scien­ti­fique Ralph Moss a signalé les cri­tères bizarres que la FDA [Food and Drug Administration aux USA] uti­lise pour approu­ver [la mise sur le mar­ché des] médi­ca­ments, per­met­tant à une foule de médi­ca­ments inef­fi­caces d’obtenir l’approbation :

« Si vous pou­vez réduire la tumeur de 50 pour cent ou plus pen­dant 28 jours vous avez la défi­ni­tion de la FDA d’un médi­ca­ment actif. On appelle cela un taux de réponse, de sorte que vous avez une réponse… (Mais) quand vous cher­chez s’il y a une quel­conque pro­lon­ga­tion de la vie après ce trai­te­ment, ce que vous trou­vez est toutes sortes d’abracadabra et de pirouettes sur la sur­vie sans mala­die, et ceci et cela. »

[…]

Un exemple de l’état actuel de médi­ca­ments contre le can­cer est le beva­ci­zu­mab (lien:lik9 Avastin). Il a reçu l’approbation de la FDA en 2004 pour le can­cer du côlon méta­sta­tique et plus tard a reçu l’approbation pour d’autres appli­ca­tions, y com­pris le can­cer du sein. Traiter le patient moyen de can­cer du sein avec l’Avastin coûte 90 816 dol­lars par an, sans pro­lon­ger la sur­vie glo­bale. Mais comme il a dimi­nué des tumeurs dans quelques cas, la FDA l’a approuvé, ce qui sou­ligne les cri­tères absurdes uti­li­sés pour l’approbation des médi­ca­ments. Pire, les patients qui ont été trai­tés par l’Avastin en com­plé­ment du pacli­taxel (lien:t26p) avaient deux fois plus de risque de subir une toxi­cité net­te­ment plus éle­vée.

Précisons que la FDA ne man­date pas d’organisme indé­pen­dant pour effec­tuer des tests de médi­ca­ments. Elle se base uni­que­ment sur les rap­ports four­nis par les indus­triels pour approu­ver la mise sur le mar­ché de leurs pro­duits. Le scan­dale du Vioxx (lien:mlqb) dif­fusé par Merck peut don­ner à réflé­chir (voir article lien:6e45)…

Après la brève car­rière de l’Herceptine, un médi­ca­ment nommé GLEEVEC (més­i­late d’imatinib lien:62kq) a sus­cité d’immenses espoirs. Il ciblait une muta­tion par­ti­cu­lière ren­con­trée dans une forme rare de leu­cé­mie : la leu­cé­mie myé­loïde chro­nique (CML lien:tjwx). Ce médi­ca­ment était le pre­mier à gué­rir le can­cer en empê­chant une muta­tion, jus­ti­fiant par cela la théo­rie géné­tique. Harold Varmus a publié à cette occa­sion un essai titré “The New Era in Cancer Research” (La nou­velle ère de la recherche sur le can­cer). On évo­quait en effet un « chan­ge­ment de para­digme » dans le déve­lop­pe­ment des médi­ca­ments contre le can­cer.

Le GLEEVEC s’attaque à un chro­mo­some défec­tueux, sur­nommé “the Philadelphia chro­mo­some”, décou­vert en 1960 par Peter Nowel dans un labo­ra­toire de Philadelphie. La décou­verte du trai­te­ment est attri­buée à Jurg Zimmermann et Nicholas Lydon dans un labo­ra­toire suisse (Ciba-Geigy). Lydon a réussi à mener le test cli­nique après un retard consi­dé­rable causé par la fusion de Ciba-Geigy avec Sandoz pour for­mer Novartis, dont les diri­geants refu­saient de prendre le risque d’un finan­ce­ment de 100 mil­lions de dol­lars sans garan­tie de retour sur inves­tis­se­ment, car la mala­die ciblée avait une inci­dence rare… Le test a fina­le­ment eu lieu avec la col­la­bo­ra­tion de Brian Druker qui tra­vaillait au Dana Farber Cancer Institute de Boston. Sur 54 patients, 53 ont réagi posi­ti­ve­ment quelques jours après avoir com­mencé le trai­te­ment. Les patients retrou­vaient tota­le­ment la santé et leur vie rede­ve­nait nor­male.

Le suc­cès du GLEEVEC était total (voir Pray L, 2008) bien qu’il ne puisse soi­gner qu’une forme rare de can­cer (la CML). Mais sa per­ti­nence en tant que preuve de la théo­rie géné­tique n’a pas été confir­mée. D’une part, la CML pro­cède d’une muta­tion unique et tou­jours iden­tique. D’autre part, cer­taines per­sonnes pos­sé­dant cette muta­tion ne déve­loppent pas de can­cer. Enfin, envi­ron 20% des per­sonnes souf­frant de CML à un stade avancé ne sur­vivent pas mal­gré le trai­te­ment. La muta­tion, en soi, ne peut donc pas être consi­dé­rée comme la cause pre­mière du can­cer. Seyfried et Pedersen ont d’ailleurs remar­qué que l’action du GLEEVEC appor­tait de l’eau au mou­lin de la théo­rie méta­bo­lique (voir Seyfried TN et al., 2014).

L’histoire mouvementée du 3BP

Le coût annuel des médi­ca­ments can­cé­reux, aux USA, est passé d’environ 5000 $ avant 2000 à 40000 $ vers 2005, et en 2012 presque chaque nou­veau médi­ca­ment coû­tait plus de 100000 $ (Christofferson T, 2014, p. 158). C’est le cas notam­ment du GLEEVEC, alors que l’Herceptine ne coû­tait « que » 70000 $ (voir page lien:zf00). Dans cette confi­gu­ra­tion, la décou­verte d’un médi­ca­ment très peu coû­teux, et capable d’agir sélec­ti­ve­ment sur tous les types de cel­lules can­cé­reuses, consti­tue­rait une avan­cée signi­fi­ca­tive. C’est le cas du 3-Bromopyruvate (3BP) (voir Pedersen P, 2012 et Valenti D et al., 2015) dont l’histoire a été tumul­teuse. On peut en lire les épi­sodes dans l’ouvrage de Christofferson (2014, p. 104-123) basé sur des entre­tiens avec les prin­ci­paux pro­ta­go­nistes, notam­ment Young H. Ko et Peter L. Pedersen.

Young Hee Ko a été for­mée jusqu’en 1981 à l’Université Kon-Kuk à Séoul (Corée du Sud). L’année sui­vante, elle a émi­gré aux États-Unis et s’est ins­crite au pro­gramme de mas­ter de phy­sio­lo­gie de la nutri­tion à l’Université de l’État de l’Iowa. Munie de son diplôme, en 1985, elle a pour­suivi ses études jusqu’au doc­to­rat de bio­chi­mie à l’Université de l’État de Washington (en 1990). Elle a ensuite rejoint pour un post-doc le labo­ra­toire de Peter Pedersen à l’Université Johns Hopkins de Baltimore, où elle s’est inté­res­sée à la fibrose kys­tique (muco­vis­ci­dose lien:vrtp), réus­sis­sant à iden­ti­fier le codon défec­tueux qui altère la pro­téine CFTR (cys­tic fibro­sis trans­mem­brane conduc­tance regu­la­tor). Elle a été ensuite orien­tée vers la recherche sur le can­cer, tou­jours sous la direc­tion de Pederson qui explo­rait comme fon­da­tion théo­rique l’hypo­thèse de Warburg (lien:16ls) à contre-courant de la théo­rie géné­tique (SMT, Somatic Mutation Theory). Il s’agissait pour eux de trou­ver un moyen d’isoler et inhi­ber les effets de l’hexo­ki­nase II (lien:je9y), une enzyme dont l’expression est accrue dans de nom­breux can­cers (Mathupala SP et al., 2006).

Ko est par­tie du constat que les cel­lules can­cé­reuses pro­duisent de l’acide lac­tique en très grande quan­tité, de sorte qu’elles pour­raient mou­rir asphyxiées si on les empê­chait d’en éli­mi­ner l’excès. Ces cel­lules sur­pro­duisent dans leur mem­brane une pro­téine qu’on appelle trans­por­teur de mono­car­boxy­late (MCT lien:qwnq), agis­sant comme une porte qui auto­rise l’acide lac­tique et l’anion pyru­vate (lien:e87p) à entrer et sor­tir de la cel­lule. Les « portes » sont plus nom­breuses dans les cel­lules can­cé­reuses que dans les cel­lules saines.

boite-de-Petri
Boîte de Pétri en verre.
(Szalka Petriego)
CC BY-SA 3.0

La cher­cheuse s’est sou­ve­nue qu’elle avait tra­vaillé à Washington avec le 3-Bromopyruvate (3BP), une molé­cule dont la struc­ture est très proche de celle du pyru­vate. La pro­téine MCT pour­rait donc la lais­ser pas­ser, de sorte qu’une fois par­ve­nue à l’intérieur de la cel­lule can­cé­reuse elle se com­por­te­rait comme un che­val de Troie en détrui­sant de l’hexo­ki­nase II (lien:je9y). La méthode parais­sait trop simple pour être effi­cace, mais Young Ko a tenu à la véri­fier. Elle a cultivé des cel­lules can­cé­reuses dans une boîte de Pétri et observé leurs réac­tions à diverses molé­cules, en com­pa­rai­son avec le 3BP, décou­vrant que cette der­nière molé­cule agis­sait bien plus effi­ca­ce­ment, et sur tous les types de can­cer, ce qui n’était pas le cas des autres molé­cules. La dif­fé­rence majeure tenait au fait que le médi­ca­ment inter­vient sur un aspect inva­riant du méta­bo­lisme des cel­lules plu­tôt que de cibler des confi­gu­ra­tions par­ti­cu­lières de muta­tions.

Par la suite, Ko et Pedersen ont véri­fié l’efficacité du 3BP en expé­ri­men­ta­tion ani­male, avec le même suc­cès, consta­tant que la molé­cule n’induisait pas d’effets secon­daires qui auraient eu une issue fatale, comme ils le crai­gnaient au départ. Il res­tait à pas­ser à l’expérimentation humaine, une étape qui s’est révé­lée extrê­me­ment dif­fi­cile et dou­lou­reuse pour les cher­cheurs, pour plu­sieurs rai­sons. Une molé­cule qui rédui­sait à une cen­taine de dol­lars le coût du trai­te­ment d’un can­cer n’intéressait pas par­ti­cu­liè­re­ment l’industrie phar­ma­ceu­tique, prin­ci­pal finan­ceur, aux USA, d’essais cli­niques qui se comptent en mil­lions de dol­lars. Mais la pro­messe d’un suc­cès scien­ti­fique aigui­sait les appé­tits, entre autres celui d’un col­la­bo­ra­teur subal­terne que les décou­vreurs avaient asso­cié au dépôt de leur pre­mier bre­vet sur le trai­te­ment anti­can­cé­reux par 3BP — « la plus gros­sière erreur de ma car­rière » décla­rait Pederson (Christofferson T, 2014, p. 107). Cet ancien col­la­bo­ra­teur a fondé par la suite un labo­ra­toire concur­rent (PreScience Labs lien:d4jh).

Young Ko est entrée en conflit avec le dépar­te­ment de radio­lo­gie de Johns Hopkins qui lui avait offert un contrat de trois ans sans mettre un espace à sa dis­po­si­tion pour mener son expé­ri­men­ta­tion (Christofferson T, 2014, p. 104-107). Elle pou­vait deman­der des sub­ven­tions mais n’avait aucune chance de les obte­nir, faute d’espace de tra­vail. La situa­tion s’est enve­ni­mée après l’octroi d’une bourse Susan B. Komen et que l’espace pro­mis lui ait encore été refusé par Chi Dang, vice-doyen de la recherche à Johns Hopkins. Quand Pedersen avait pré­senté les pers­pec­tives du 3BP dans le trai­te­ment du can­cer, le labo­ra­toire avait immé­dia­te­ment com­mandé un stock de 3BP pour son usage, puis obtenu de Ko plus de 80 heures de trans­fert d’expertise… Ayant pro­testé contre ce qu’elle per­ce­vait comme une appro­pria­tion de son tra­vail et un sabo­tage de sa car­rière, elle a été licen­ciée après avoir refusé une exper­tise psy­chia­trique exi­gée par son employeur. Elle a déposé une plainte pour dis­cri­mi­na­tion le 1er juin 2005 à la cour du District de Maryland, qui a été reje­tée (voir motifs : #1:05-cv-01475-WDQ lien:j8vp).

La recherche d’un finan­ce­ment pour un essai cli­nique sur des patients du can­cer s’est avé­rée un véri­table par­cours du com­bat­tant, cer­tains labo­ra­toires concur­rents essayant de s’emparer de la tech­nique en sou­ti­rant un maxi­mum d’informations des auteurs — et de leurs dos­siers d’expertise…

Le pre­mier essai du 3BP sur un humain a eu lieu en 2008, lorsque Young Ko a été contac­tée par le père d’Yvar Verhoeven, un enfant néer­lan­dais de 16 ans atteint d’un car­ci­nome hépa­to­cel­lu­laire (lien:yked) dont 95% du foie s’était consumé en pro­dui­sant des masses can­cé­reuses de la gros­seur du poing. Le can­cer avait déjà migré vers son cœur. Après une longue pro­cé­dure pour trou­ver un méde­cin accep­tant d’essayer le trai­te­ment, puis pour obte­nir le feu vert du comité d’éthique, l’intervention a été menée fin février 2009 par Thomas Vogl, de l’Université de Francfort. La gué­ri­son de ce patient a été rapide et com­plète, sans mani­fes­ta­tion d’effets secon­daires. Un an plus tard, tou­te­fois, il a suc­combé à une pneu­mo­nie en rai­son de l’impossibilité de lui admi­nis­trer des anti­bio­tiques qu’un foie réduit à 5% de son volume n’aurait pas pu sup­por­ter. L’examen post-mortem a confirmé qu’aucune cel­lule can­cé­reuse ne sub­sis­tait dans son orga­nisme, ce qui écar­tait tout soup­çon de rechute.

L’expérimentation avec le 3BP se pour­suit. Cette molé­cule est une de celles qui offrent le plus de pers­pec­tives pour le trai­te­ment du can­cer (voir Ko YH et al., 2012, El Sayed SM et al., 2014 etc.). Elle béné­fi­cie d’une vali­da­tion « tech­nique » en expé­ri­men­ta­tion ani­male, mais il fau­drait réunir 3 mil­lions de dol­lars pour pro­cé­der à une vali­da­tion cli­nique en expé­ri­men­ta­tion humaine. Même PreScience Labs (lien:d4jh) qui a reçu en 2013 l’autorisation de la US Food & Drug Administration (FDA lien:es2a) (voir com­mu­ni­qué de presse lien:wx61) n’a pas encore obtenu, à ce jour, un finan­ce­ment de son pre­mier essai cli­nique (phase 1).

Autres traitements récents

De nou­veaux trai­te­ments anti-cancéreux sont appa­rus : immu­no­thé­ra­pies anti­can­cé­reuses et inhi­bi­teurs de tyro­sines kinases. Ils sont mieux ciblés et donc plus effi­caces, mais ils entraînent aussi de nou­veaux effets secon­daires qui demandent un suivi par­ti­cu­lier. D’après Le Quotidien du méde­cin (29/11/2016 lien:tlfr),

Sous chi­mio­thé­ra­pies conven­tion­nelles, des rashs cuta­nés peuvent être obser­vés sous doxo­ru­bi­cine (par exemple), des paro­ny­chies (sous taxanes), des syn­dromes mains-pieds (sous fluo­ro­py­ri­mi­dine). Sous thé­ra­pies ciblées, xérose, paro­ny­chies (hémor­ra­gies sous-unguéales, pseudo-panaris,…), pul­pites sèches, fol­li­cu­lites, kéra­tose pilaire (sous anti-BRAF, par exemple), rash, ulcé­ra­tions cutanéo-muqueuses (par exemple, sous inhi­bi­teurs de mTOR), syn­dromes mains-pieds (sous inhi­bi­teurs de tyro­sines kinases (TKI)) etc… sont fré­quentes et doivent être anti­ci­pées par des mesures pré­ven­tives adap­tées pour limi­ter les pro­blèmes liés à la mau­vaise obser­vance.

La thé­ra­pie d’acidification pho­to­dy­na­mique uti­lise l’injection d’une simple dose de nitro­ben­zal­dé­hyde (lien:z5u6) sui­vie d’une expo­si­tion à un rayon­ne­ment ultra­vio­let, qui a pour effet d’acidifier les cel­lules can­cé­reuses et de déclen­cher leur apop­tose (lien:e3yx). Elle a été véri­fiée sur des sou­ris atteintes de la forme la plus inva­sive de can­cer du sein (triple néga­tif) : en peu de temps, la crois­sance de la tumeur était inter­rom­pue, sans que les cel­lules saines ne soient affec­tées, et le taux de sur­vie après trai­te­ment était signi­fi­ca­ti­ve­ment aug­menté (Kadri NB et al., 2016). Selon l’estimation d’un cher­cheur, 95% des cel­lules can­cé­reuses auraient été détruites en deux heures.

L’équipe essaie main­te­nant de déve­lop­per une nano­par­ti­cule qui per­met­trait de cibler les cel­lules can­cé­reuses de can­cers méta­sta­sés (University of Texas, 2016). L’enjeu est cru­cial car les méta­stases contri­buent très for­te­ment à la faible effi­ca­cité de la chi­mio­thé­ra­pie conven­tion­nelle, comme le sou­ligne Peter Wise (2016 lien:vscn) :

Une méta-analyse publiée en 2004, à par­tir d’essais ran­do­mi­sés aus­tra­liens et amé­ri­cains, a exploré la contri­bu­tion de la chi­mio­thé­ra­pie cyto­toxique à la sur­vie à cinq ans chez 250 000 adultes atteints de can­cers solides [méta­sta­sés]. Un effet impor­tant a été mon­tré sur la sur­vie à cinq ans seule­ment pour le can­cer des tes­ti­cules (40%), la mala­die de Hodgkin (37%), le can­cer du col de l’utérus (12%), le lym­phome (10,5%) et le can­cer de l’ovaire (8,8%). Ensemble, ils repré­sen­taient moins de 10% de tous les cas. Dans les 90% res­tant des patients, y com­pris ceux ayant les tumeurs les plus fré­quentes du pou­mon, de la pros­tate, du colo­rec­tum et du sein, les trai­te­ment médi­ca­men­teux ont aug­menté la sur­vie à cinq ans de moins de 2,5%, soit un béné­fice glo­bal de sur­vie d’environ trois mois.
De manière simi­laire, 14 nou­veaux régimes thé­ra­peu­tiques consé­cu­tifs pour les can­cers solides adultes approu­vés par l’Agence Européenne des Médicaments ont abouti à un béné­fice glo­bal moyen de sur­vie de 1,2 mois par rap­port aux régimes qui leur étaient com­pa­rés.
Les nou­veaux médi­ca­ments n’ont pas été meilleurs : 48 nou­veaux régimes approu­vés par la Food and Drug Administration entre 2002 et 2014 offraient une médiane de 2,1 mois de béné­fice de sur­vie glo­bale.
Le trai­te­ment médi­ca­men­teux ne peut donc que par­tiel­le­ment expli­quer l’amélioration de 20% dans la sur­vie de cinq ans men­tion­nés ci-dessus. L’évolution du diag­nos­tic et du trai­te­ment pré­coces peut y avoir contri­bué beau­coup plus.

Jeûne et diète cétogène

Les tra­vaux de l’équipe de Valter D. Longo (voir notam­ment Lee C et al., 2012) montrent que le jeûne ne gué­rit pas le can­cer mais qu’il retarde la crois­sance des tumeurs et amé­liore l’effet de la chi­mio­thé­ra­pie. Il s’agissait en pre­mier de short-term star­va­tion, autre­ment dit de réduc­tion calo­rique d’une durée n’excédant pas 24 heures. Dans une autre étude (Cheng CW et al., 2014) l’équipe a mon­tré qu’un jeûne pro­longé (3 jours) pour­rait aussi entraî­ner un renou­vel­le­ment de cel­lules souches qui agi­rait contre l’immu­no­sup­pres­sion (lien:fepg pro­vo­quée par la chi­mio­thé­ra­pie).

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Le jeûne entraîne une résis­tance au stress dif­fé­ren­tielle face à la chi­mio­thé­ra­pie
(Lee & Longo 2011 lien:e7vy)

Dans un autre article de la même équipe (Brandhorst S et al., 2013), il est confirmé par l’expérimentation ani­male qu’une courte res­tric­tion calo­rique pro­tè­ge­rait les cel­lules saines contre les effets de la chi­mio­thé­ra­pie à forte dose, tout en y sen­si­bi­li­sant les cel­lules can­cé­reuses, grâce à la dimi­nu­tion de la gly­cé­mie et du fac­teur de crois­sance res­sem­blant à l’insuline (IGF-1 lien:odmk). L’IGF-1 a par ailleurs pour effet de favo­ri­ser la crois­sance des tumeurs en accé­lé­rant la pro­li­fé­ra­tion et en inhi­bant l’apop­tose (lien:e3yx) des cel­lules endom­ma­gées.

Chez les humains, l’effet sur la gly­cé­mie (lien:iuhf) et l’IGF-1 (lien:odmk) d’une longue res­tric­tion calo­rique (régime ali­men­taire hypo­ca­lo­rique) n’est véri­fié que si elle est pra­ti­quée en asso­cia­tion avec une res­tric­tion en pro­téines. Lee & Longo (2011) sou­lignent qu’une res­tric­tion calo­rique de 20 à 40% pra­ti­quée par des humains sur le long terme (die­tary res­tric­tion) ne pro­duit des effets (sur cer­tains can­cers) qu’après plu­sieurs mois ou années, en indui­sant des modi­fi­ca­tions beau­coup plus modestes au niveau du glu­cose et de l’IGF-1. Elle retarde, plu­tôt que d’empêcher, la crois­sance des tumeurs (Shelton M et al., 2010). Elle n’est pas une bonne stra­té­gie pré­ven­tive ni cura­tive pour les patients du can­cer, car elle entraîne une perte de poids chez des patients qui y sont sen­sibles, ou chez ceux qui autre­ment n’auraient pas perdu ni pris de poids (Lee C & Longo V, 2011). Les auteurs concluent :

Dans la mesure où le can­cer dépend de cer­tains nutri­ments, il existe un grand poten­tiel de com­bi­nai­son d’interventions ali­men­taires et de chi­mio­thé­ra­pie ou autres trai­te­ments non-toxiques contre le can­cer pour l’amélioration du trai­te­ment du can­cer. En outre, comme indi­qué dans cette étude, l’exploration des cibles de médi­ca­ments basés sur l’IGF-1 ou des sys­tèmes qui lui sont liés peut iden­ti­fier des tech­niques mimé­tiques du jeûne qui pro­duisent la résis­tance dif­fé­ren­tielle au stress (DSR). Des inter­ven­tions pou­vant four­nir une pro­tec­tion dif­fé­ren­tielle entre cel­lules hôtes et can­cé­reuses dans une gamme de 1000 fois la pro­tec­tion dif­fé­ren­tielle obser­vée dans la cel­lule de levure, selon qu’elle manque d’un onco­gène ana­logue ou qu’elle l’exprime, pour­raient avoir pour effet un chan­ge­ment de para­digme dans le trai­te­ment du can­cer.

La pra­tique du jeûne frac­tionné (res­tric­tion calo­rique tous les 2 ou 3 jours, voir mon article Jeûne) est recom­man­dée à titre pré­ven­tif du can­cer. Son effet en asso­cia­tion avec une chi­mio­thé­ra­pie n’a pas encore été étu­dié (Lee C & Longo V, 2011). Par contre, le can­cer est par­tout men­tionné comme une contre-indication à la pra­tique du jeûne thé­ra­peu­tique (pri­va­tion de nour­ri­ture solide pen­dant plu­sieurs jours).

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Diète céto­gène (KD) pro­po­sée par Thomas Seyfried, en
com­pa­rai­son avec un régime « nor­mal » (SD)
Source : lien:vatn

Dans la même ligne de recherche, un pro­to­cole de diète céto­gène (lien:f9wb) pro­posé par Thomas Seyfried a prouvé sa capa­cité (sur un modèle ani­mal) à ralen­tir la pro­gres­sion du can­cer, en syner­gie avec les trai­te­ments exis­tants dont il atté­nue les effets secon­daires. Il ne s’agit pas uni­que­ment d’un régime mais aussi de res­tric­tion calo­rique. L’expérimentation ani­male uti­li­sant des diètes céto­gènes asso­ciées à la res­tric­tion calo­rique dans le trai­te­ment du can­cer est étu­diée par plu­sieurs équipes, par exemple Shelton M et al. (2010).

L’anecdote à l’origine de cette décou­verte, au début des années 2000, et de l’engagement de Seyfried dans le domaine de la can­cé­ro­thé­ra­pie, mérite d’être rap­por­tée (Christofferson T, 2014, p. 170-171) :

Une start-up anglaise avait décou­vert un com­posé unique : une molé­cule qui inhibe la for­ma­tion de cer­tains gan­glio­sides (lien:rev0). La com­pa­gnie a été ravie de la pers­pec­tive que ce médi­ca­ment puisse être uti­lisé pour le trai­te­ment de mala­dies du sto­ckage des lipides, et il a envoyé des échan­tillons pour les tests. Seyfried a obtenu d’un labo­ra­toire dif­fé­rent un échan­tillon du médi­ca­ment et il vou­lait voir com­ment cela pour­rait influer sur le déve­lop­pe­ment du cer­veau. En inhi­bant la pro­duc­tion de gan­glio­side dans des embryons en déve­lop­pe­ment, le médi­ca­ment pour­rait mar­quer la manière dont les gan­glio­sides affectent le déve­lop­pe­ment du cer­veau, ce qui don­ne­rait un aperçu de leur fonc­tion­na­lité. Seyfried et ses étu­diants ont com­mencé à bri­co­ler avec le médi­ca­ment. Ils l’ont admi­nis­tré à des sou­ris avec des tumeurs, plus par curio­sité ludique que pour la recherche scien­ti­fique. À leur grande sur­prise, le médi­ca­ment a sem­blé ralen­tir la crois­sance des tumeurs en com­pa­rai­son avec les sou­ris témoins.

« Nous avons appelé la com­pa­gnie et leur avons dit qu’il sem­blait que leur médi­ca­ment pour­rait agir sur le can­cer — ils étaient ravis », déclare Seyfried. Pour une start-up, un médi­ca­ment actif contre le can­cer a plus de poten­tiel que celui qui serait actif contre les mala­dies du sto­ckage des lipides, et la pers­pec­tive de mar­ché est pas­sée de petite à immense. Enthousiasmée par le poten­tiel du médi­ca­ment, la com­pa­gnie a remis à Seyfried un chèque de 200000 dol­lars pour com­plé­ment d’enquête. Son labo­ra­toire est mis au tra­vail. Tout de suite, ils ont remar­qué que les sou­ris ayant reçu le médi­ca­ment per­daient du poids. Il a demandé à ses élèves d’ajuster le régime ali­men­taire des sou­ris témoins, de sorte qu’elles perdent autant de poids que les sou­ris ayant reçu le médi­ca­ment. À la sur­prise géné­rale, les tumeurs ont aussi ralenti dans les sou­ris témoins. Le médi­ca­ment avait tout sim­ple­ment pour effet de faire perdre leur appé­tit aux sou­ris, imi­tant en cela la res­tric­tion calo­rique. Seyfried dit : « J’ai dû rap­pe­ler la com­pa­gnie pour leur dire que leur médi­ca­ment ne fonc­tion­nait pas. Bien entendu, ils ont repris leurs billes — pour­quoi finan­cer ce genre de chose si l’on peut obte­nir le même effet en man­geant moins de nour­ri­ture ? »

La diète céto­gène est un régime ali­men­taire à très basse teneur en glu­cides, par exemple 88% de gras, 10% de pro­téines et 2% de glu­cides en termes d’apport calo­rique (trai­te­ment de l’épilepsie). La baisse de gly­cé­mie (lien:iuhf) pour­rait contri­buer à pri­ver les cel­lules can­cé­reuses de glu­cose, leur prin­ci­pale source d’énergie ; par ailleurs elle obli­ge­rait les mito­chon­dries (lien:alc0) à fabri­quer de l’énergie (sous forme d’ATP lien:6qeo) prin­ci­pa­le­ment en méta­bo­li­sant des graisses. Cet état méta­bo­lique est carac­té­risé par la syn­thèse de corps céto­niques (lien:42pq) par le foie et leur uti­li­sa­tion comme source d’énergie, à la place du glu­cose, par les prin­ci­paux organes (notam­ment le sys­tème ner­veux cen­tral) (Wikipedia lien:i60z). J’utilise le condi­tion­nel pour signi­fier que ces méca­nismes ne sont peut-être pas aussi lim­pides dans le cas des humains. Le moyen le plus simple de véri­fier qu’on est dans une zone de contrôle de la mala­die serait de mesu­rer le rap­port entre les taux san­guins de sucre et de cétones : ce rap­port doit être infé­rieur à 1, plus il est faible plus le régime est effi­cace (Seyfried T, 2014).

Seyfried est accusé de char­la­ta­nisme sur les sites  « quack couac » qui font com­merce de la dénon­cia­tion de pré­ten­dues fraudes scien­ti­fiques à par­tir d’une lec­ture approxi­ma­tive des publi­ca­tions. Une cri­tique plus nuan­cée, repre­nant les points posi­tifs des tra­vaux de Seyfried tout en dénon­çant la pré­ma­tu­rité de ses conclu­sions, a été publiée sur le site Science-Based Medicine (Gorski, 2014) — avec des com­men­taires très inté­res­sants.

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Source : lien:vatn

N’ayant pas pu me pro­cu­rer son livre (Seyfried, 2012), je cède la parole à Michael O’Neill (2013a) pour un résumé com­pré­hen­sible de sa pro­po­si­tion d’une diète céto­gène pen­dant le trai­te­ment du can­cer :

Je déteste uti­li­ser le terme « gué­ri­son », donc je ne le ferai pas. Il y a beau­coup trop de gens qui font la pro­mo­tion de [régimes à] faible teneur en glu­cides comme pana­cée pour tout ce qui vous indis­pose, et je vou­drais dis­sua­der qui­conque que cela va gué­rir le can­cer lui-même. Il s’agit d’un outil qui devrait être uti­lisé dans le contexte plus géné­ral du trai­te­ment. Même Seyfried est clair à ce sujet : « … nous ne pen­sons pas que [la diète céto­gène (lien:f9wb) res­treinte] uti­li­sée comme une thé­ra­pie sin­gu­lière, per­met­tra la réso­lu­tion com­plète de la mala­die pour la plu­part des patients » (p. 364). En fait, Seyfried dit de sa recherche sur des sou­ris que « la [diète céto­gène] n’avait aucune effi­ca­cité thé­ra­peu­tique contre la crois­sance tumo­rale lorsqu’elle était consom­mée […] sans res­tric­tion de quan­ti­tés  » (p. 295).

L’expression clé étant « sans res­tric­tion », Seyfried est clair, par contre, qu’une diète céto­gène (lien:f9wb) avec res­tric­tion calo­rique trou­ve­rait sa place dans le trai­te­ment du can­cer. Son pro­to­cole est décrit en plu­sieurs phases :

Phase 1 : Initiation - Les patients entre­prennent une diète céto­gène et font régu­liè­re­ment mesu­rer les taux de gly­cé­mie (lien:iuhf) et de cétones (lien:ydcj) pour véri­fier qu’ils sont dans des inter­valles thé­ra­peu­tiques. « Des taux de gly­cé­mie com­pris entre 3,0 et 3,5 mM (55 à 65 mg/dl) et de β-hydroxybutyrate (lien:s3af) com­pris entre 4 et 7 mm devraient être effi­caces pour réduire la crois­sance tumo­rale chez la plu­part des patients » (p. 356).

Par ailleurs, la diète céto­gène (lien:f9wb) à laquelle il fait réfé­rence est peut-être pas celle que vous uti­li­sez. Il s’agit d’un régime res­treint en éner­gie, celui où la consom­ma­tion calo­rique totale est régie par les effets que les choix ali­men­taires et l’apport éner­gé­tique ont sur les lec­tures de taux san­guins de cétones (lien:ydcj) et de gly­cé­mie (lien:iuhf). En d’autres termes, il n’y a pas une limite calo­rique spé­ci­fi­que­ment, uni­ver­sel­le­ment appli­cable pour tout le monde. Au lieu de cela, mesu­rer et ajus­ter si néces­saire.

balance-angiogenique
Vascularisation tumo­rale et balance angio­gé­nique
Source : lien:lwiz

Phase 2 : Chirurgie - Après avoir passé un cer­tain temps (plu­sieurs semaines) au main­tien des inter­valles de cétones (lien:ydcj) et de glu­cose recom­man­dés en phase 1, « la réduc­tion de l’apport éner­gé­tique et la [diète céto­gène] per­met­tront de réduire la vas­cu­la­ri­sa­tion tumo­rale (lien:0qtb) et l’inflammation, et vont déli­mi­ter plus clai­re­ment les tis­sus tumo­raux des tis­sus nor­maux de leur envi­ron­ne­ment » (p. 363). C’est le moment oppor­tun pour l’excision de la tumeur.

Seyfried recon­naît que tous les patients ne peuvent pas attendre plu­sieurs semaines que le régime céto­gène réduise l’inflammation et la vas­cu­la­ri­sa­tion. À l’inverse, « l’urgence de résé­quer des tumeurs malignes dès que pos­sible après le diag­nos­tic peut ne pas être dans le meilleur inté­rêt de tous les patients, et pour­rait en fait exa­cer­ber la pro­gres­sion de la mala­die en indui­sant de l’inflammation dans le micro-environnement » (p. 363). Il est clair que la déci­sion d’opérer dépen­dra des détails et l’état de la mala­die au moment du diag­nos­tic.

Phase 3 : Entretien - « L’objectif de la stra­té­gie d’entretien est d’augmenter la pro­ba­bi­lité de sur­vie pen­dant au moins 36 mois chez les patients atteints de can­cer méta­sta­tique avancé » (p. 364). Cette phase de trai­te­ment est conçue pour pro­lon­ger la vie en main­te­nant une pres­sion méta­bo­lique sur les cel­lules can­cé­reuses.

Seyfried pré­co­nise de conti­nuer à suivre une diète céto­gène (lien:f9wb) limi­tée en éner­gie, de suivre en continu les niveaux de glu­cose et de cétone (lien:ydcj) dans le sérum, et sug­gère l’utilisation d’un trai­te­ment médi­ca­men­teux ciblant le glu­cose et la glu­ta­mine (lien:rk8y), du 2-DG (30-40 mg/kg chaque jour) et du phé­nyl­bu­ty­rate [de sodium ?] (15 g/jour ). Le 2-DG (2-déoxyglucose) est une molé­cule qui res­semble à celle du glu­cose mais ne peut pas être plus méta­bo­li­sée, de sorte qu’elle bloque le méca­nisme de fer­men­ta­tion. Le phé­nyl­bu­ty­rate per­met de dimi­nuer les niveaux de glu­ta­mine en cir­cu­la­tion. Le glu­cose et la glu­ta­mine sont les deux prin­ci­pales sources d’énergie du méta­bo­lisme des cel­lules can­cé­reuses (p. 364).

Un mot d’avertissement : il est impé­ra­tif que le dosage et le suivi se fassent en consul­ta­tion avec un méde­cin. Ce n’est pas du domaine du do-it-yourself car un mau­vais dosage de médi­ca­ments peut avoir des effets toxiques.

Affamer les cellules cancéreuses

La diète céto­gène vise, entre autres, à pri­ver les cel­lules can­cé­reuses de glu­cose, leur prin­ci­pale source d’énergie. D’autres stra­té­gies sont à l’étude pour mettre à pro­fit le fait que les cel­lules can­cé­reuses ne se nour­rissent pas exac­te­ment comme les cel­lules saines. Confrontés au can­cer du sein triple néga­tif (CSTN), qui résiste à la plu­part des trai­te­ments, des cher­cheurs ont décou­vert récem­ment (Tang, X et al., 2016) que les cel­lules can­cé­reuses ont besoin de cys­tine (lien:bdd7) pour se répandre dans le corps, et deviennent ensuite dépen­dantes de ce nutri­ment. Par consé­quent, une voie thé­ra­peu­tique pour­rait consis­ter à pri­ver de cys­tine les cel­lules can­cé­reuses.

Cétones

Richard Veech a eu pour direc­teur de thèse Hans Krebs, élève et bio­graphe d’Otto Warburg. Un de ses articles (Veech RL, 2004) don­nait un aperçu des bien­faits thé­ra­peu­tiques de la pro­duc­tion de corps céto­niques (lien:42pq). Il citait entre autres une étude de Mukherjee P et al. (2002) :

Dans un rap­port sur­pre­nant sur des sou­ris chez qui on avait déclen­ché un astro­cy­tome (lien:f48i) [tumeur infil­trante des hémi­sphères céré­braux], un régime céto­gène asso­cié à la res­tric­tion calo­rique a entraîné une dimi­nu­tion de 80% de la masse tumo­rale et une dimi­nu­tion de la vas­cu­la­ri­sa­tion de la tumeur signa­lant une inhi­bi­tion de l’angio­ge­nèse (lien:gvbs).

Une sup­plé­men­ta­tion en cétones (lien:ydcj) — ou en pré­cur­seurs de cétones, comme le butane-1,3-diol (BD lien:54lc) — per­met une dimi­nu­tion de la sur­vie des cel­lules can­cé­reuses et pro­longe la durée de vie de sujets atteints de can­cers méta­sta­sés. Cet effet a été confirmé par des tra­vaux récents en expé­ri­men­ta­tion ani­male (Poff AM et al., 2014) :  « Les corps céto­niques pos­sèdent de nom­breuses carac­té­ris­tiques qui peuvent nuire à la sur­vie de cel­lules can­cé­reuses et leur pro­li­fé­ra­tion. »

Une dis­cus­sion détaillée de l’intérêt et des limites de la sup­plé­men­ta­tion de cétones est pro­po­sée sur une vidéo (D’Agostino D, 2016).

Oxygénation hyperbare

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Appareil res­pi­ra­toire en
cir­cuit fermé (SEFA).
Licence CC-SA par Anthony Appleyard

Ce trai­te­ment a été décou­vert par Dominic D’Agostino, pro­fes­seur assis­tant au Collège de méde­cine, Université du sud de la Floride. En 2007, l’Office de recherche navale l’avait chargé d’étudier les crises pro­vo­quées par la toxi­cité de l’oxygène chez les plon­geurs qui uti­lisent un appa­reil res­pi­ra­toire en cir­cuit fermé. Dans ce cadre, il obser­vait au micro­scope élec­tro­nique les effets de l’oxygène à forte pres­sion sur divers types de cel­lules. Ayant remar­qué que cer­taines cel­lules ne ces­saient de bouillon­ner puis d’exploser, il décou­vrit qu’il s’agissait de cel­lules can­cé­reuses d’un patient atteint de glio­blas­tome mul­ti­forme (lien:6831).

D’Agostino avait déjà fait l’expérience de la diète céto­gène (lien:f9wb) comme dis­po­si­tif pour limi­ter les crises et autres effets liés à la toxi­cité de l’oxygène chez les plon­geurs. Il savait que cette diète pro­té­geait les neu­rones de diverses agres­sions. Ses obser­va­tions l’ont conduit à l’article Cancer as a Metabolic Disease (lien:ybt1) de Thomas Seyfried et Laura Shelton (2010), puis à col­la­bo­rer avec leur équipe pour étu­dier les effets com­bi­nés de la diète céto­gène (KD) et de l’oxy­gé­no­thé­ra­pie hyper­bare (HBO2T lien:yiri). Les résul­tats en expé­ri­men­ta­tion ani­male qu’ils ont publiés conjoin­te­ment (Poff AM et al., 2013) ont été extrê­me­ment encou­ra­geants :

La KD seule dimi­nue signi­fi­ca­ti­ve­ment la gly­cé­mie (lien:iuhf), ralen­tit la crois­sance de la tumeur et aug­mente la durée de sur­vie moyenne de 56,7% chez les sou­ris atteintes d’un can­cer méta­sta­tique sys­té­mique. Bien que la HBO2T seule n’ait pas d’influence sur la pro­gres­sion du can­cer, la com­bi­nai­son KD plus HBO2T a entraîné une dimi­nu­tion signi­fi­ca­tive de la gly­cé­mie, du taux de crois­sance de la tumeur, et une aug­men­ta­tion de 77,9% de la durée moyenne de sur­vie par rap­port au groupe de contrôle.

L’intérêt de la com­bi­nai­son diète céto­gène (lien:f9wb) + oxy­gé­no­thé­ra­pie hyper­bare (lien:yiri) est de pou­voir être uti­li­sée en com­plé­ment ou en pro­lon­ge­ment d’un autre trai­te­ment, en rai­son de son absence de toxi­cité. Dans une étude récente (Poff AM et al., 2015), l’équipe de D’Agostino a étu­dié plus en détail — tou­jours en expé­ri­men­ta­tion ani­male — l’évolution de la mala­die sous l’effet com­biné de ces inter­ven­tions, aux­quelles a été ajou­tée une sup­plé­men­ta­tion en cétones (lien:ydcj).

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Courbes de sur­vie Kaplan-Meier des groupes rece­vant la diète céto­gène (KD), la sup­plé­men­ta­tion en cétone (KE), l’oxygénation hyper­bare (HBOT) et leurs com­bi­nai­sons.
Source : Poff AM et al. (2015 lien:z7lm)

Exercice

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Source : lien:gvsq

Nous avons vu ci-dessus (« Recadrage des prio­ri­tés ») que l’exer­cice de haute inten­sité (lien:w6ci) pour­rait contri­buer à limi­ter la pro­li­fé­ra­tion des cel­lules can­cé­reuses grâce à la pro­duc­tion d’agents oxy­dants (ROS lien:jdt9), qui est un des acti­va­teurs de l’apop­tose (lien:e3yx) des cel­lules endom­ma­gées. Plusieurs études ont mon­tré les effets béné­fiques de l’exercice en com­plé­ment du trai­te­ment des can­cers sans que les méca­nismes mis en œuvre aient été clai­re­ment expli­ci­tés (Betof AS et al., 2013).

Une expé­rience menée par Pedersen L et al. (2016) a mesuré un des effets béné­fiques de l’exercice sur la réduc­tion des tumeurs.

Yvette Brazier (MNT lien:ue83) com­mente :

Les cher­cheurs ont la preuve que les lym­pho­cytes NK (lien:4vmf Natural Killers, cel­lules tueuses natu­relles) peuvent infil­trer, contrô­ler et régu­ler la taille des tumeurs. Mais le pro­ces­sus impli­qué et l’effet de l’exercice res­taient à élu­ci­der. À pré­sent, ils disent qu’un tra­vail de haute inten­sité pour­rait pro­duire un pic d’adrénaline aidant les lym­pho­cytes NK à se dépla­cer en direc­tion des tumeurs du pou­mon, du foie ou de la peau.
L’auteur prin­ci­pal Pernille Hojman, de l’Université de Copenhague au Danemark, et ses col­lègues ont injecté de l’adrénaline à des sou­ris pour simu­ler l’accroissement de cette hor­mone pen­dant l’exercice. Quand ils ont fait cela, ils ont observé que les lym­pho­cytes NK entraient dans la cir­cu­la­tion san­guine. Si une tumeur était pré­sente, les lym­pho­cytes NK la repé­raient et s’y fixaient.
Ensuite, ils ont uti­lisé des sou­ris sans lym­pho­cytes NK pour prou­ver le lien entre l’apparition des NK sur le site de la tumeur et la réduc­tion du can­cer. En l’absence de lym­pho­cytes NK, même si les sou­ris fai­saient de l’exercice en ayant toute la gamme des autres cel­lules immu­ni­taires, le can­cer crois­sait nor­ma­le­ment. Quand ils blo­quaient la four­ni­ture d’adrénaline, la course dans la cage tour­nante per­dait aussi son effet des­truc­teur du can­cer.
Le lien entre la mobi­li­sa­tion des lym­pho­cytes NK dépen­dant de l’adrénaline et l’infiltration tumo­rale a été iden­ti­fié comme étant la molé­cule de signa­li­sa­tion immu­ni­taire, l’IL-6 [Interleukine 6 lien:xhkp]. On sait que le tissu mus­cu­laire libère de l’IL-6 pen­dant l’exercice.
Ce qui a sur­pris les cher­cheurs est que l’adrénaline appelle spé­ci­fi­que­ment des lym­pho­cytes NK sen­sibles à l’IL-6, et que les molé­cules d’IL-6 aident à gui­der les cel­lules immu­ni­taires vers les tumeurs.

Les effets béné­fiques de l’exercice ont été véri­fiés par de nom­breuses études sur les humains : pré­ven­tion (Batty D, 2000, Gonçalves AK et al., 2014, Nechuta SJ et al., 2015), plus longue sur­vie après diag­nos­tic (Holmes MD et al., 2005, Gerritsen J & Vincent A, 2015), dimi­nu­tion de la tumeur du sein et amé­lio­ra­tion de la chi­mio­thé­ra­pie grâce à l’oxygénation des cel­lules par l’effet aéro­bie (lien:kpsf) (Betof AS et al., 2015), etc.

Thérapie génique

Le fait que le pro­jet TCGA n’ait pas (sauf rares excep­tions) com­blé l’espoir d’identifier — et par la suite modi­fier — des sché­mas inva­riants de muta­tions géné­tiques carac­té­ri­sant les diverses formes de can­cer, ne signi­fie pas pour autant qu’aucune thé­ra­pie génique (lien:2i8k) ne pour­rait pro­duire de résul­tat.

On écou­tera avec beau­coup d’intérêt un entre­tien avec Alain Fischer (lien:k5yf), cher­cheur en bio­lo­gie à l’hôpital Necker (Paris), dont l’équipe a mis au point, dans les années 2000, un trai­te­ment génique des enfants-bulles (lien:56e4) atteints d’immunodéficience sévère (émis­sion Révolutions médi­cales, 26/01/2016 lien:odvh). La thé­ra­pie consis­tait à inter­ve­nir sur un gène sujet à une muta­tion indé­si­rable qui empê­chait la pro­duc­tion de lym­pho­cytes T (lien:ee2n) dans l’organisme, pri­vant l’organisme de ces enfants de l’essentiel de leurs défenses immu­ni­taires (Cavazzana-Calvo M et al., 2000). Pour cela, on a trans­féré dans leurs cel­lules san­guines, par le biais d’un rétro­vi­rus, un gène fonc­tion­nel res­tau­rant la fonc­tion­na­lité du récep­teur à l’inter­leu­kine 2 (lien:wf2x).

Malgré un grave effet secon­daire — le déclen­che­ment, chez cer­tains patients, de leu­cé­mies induites par l’activation indé­si­rée d’onco­gènes (lien:12ty) — la tech­nique a pu être cor­ri­gée pour don­ner satis­fac­tion en mini­mi­sant les risques. Elle a été appli­quée avec suc­cès sur quelques patients atteints de mala­dies rares, notam­ment pour le trai­te­ment de lym­phome (lien:qr1t can­cer des nœuds lym­pha­tiques) par le trans­fert de gènes codants pour des molé­cules arti­fi­cielles capables de redi­ri­ger des lym­pho­cytes T (lien:ee2n) à l’encontre des cel­lules leu­cé­miques (Wikipedia lien:2i8k). On peut donc s’attendre à quelques avan­cées dans le domaine du can­cer, non pas pour inter­ve­nir sur des muta­tions qui dans la majo­rité des cas, nous l’avons vu, sont trop com­plexes et impré­vi­sibles, mais plu­tôt pour modi­fier le code géné­tique de cel­lules uti­li­sées par le sys­tème immu­ni­taire en vue de les pro­gram­mer à la des­truc­tion de cel­lules malignes.

Quid des méthodes « alternatives ? »

Ayant long­temps gra­vité à proxi­mité des méde­cines « alter­na­tives », j’ai connu (direc­te­ment ou indi­rec­te­ment) des per­sonnes diag­nos­ti­quées can­cé­reuses qui s’en étaient « sor­ties » sans avoir recours à un trai­te­ment clas­sique — chi­rur­gie, chi­mio, rayons… Les unes ont modi­fié radi­ca­le­ment leurs condi­tions d’existence, d’autres ont fait appel à des thé­ra­pies qua­li­fiées de char­la­ta­nisme par la méde­cine ortho­doxe. Bien sou­vent, ces deux démarches étaient com­bi­nées. Toutefois, celles qui n’ont pas béné­fi­cié des pro­messes d’une thé­ra­pie « natu­relle » ne sont plus là pour témoi­gner, mais pas plus que celles pour les­quels le trai­te­ment conven­tion­nel a été inef­fi­cace…

Il est mal­gré tout encou­ra­geant de savoir que la recherche sur le can­cer a ten­dance a réha­bi­li­ter la théo­rie d’une mala­die cau­sée (ou du moins favo­ri­sée) par un désordre méta­bo­lique. Si cette théo­rie se confirme, elle rem­pla­cera mais seule­ment en par­tie) la « rou­lette russe » des muta­tions, dont on ne pou­vait qu’espérer dimi­nuer la pro­ba­bi­lité en rédui­sant son expo­si­tion aux agents car­ci­no­gènes. Cet opti­misme devrait tou­te­fois être tem­péré par la connais­sance qu’une frac­tion impor­tante de can­cers sont déclen­chés par une attaque virale (Raoult D, 2015, voir aussi cet article lien:zkig).

Il semble par ailleurs que la décou­verte de causes liées au méta­bo­lisme miton­chon­drial (Wallace DC, 2012) puisse être éten­due à des mala­dies dégé­né­ra­tives ou liées au vieillis­se­ment (voir la vidéo de Wallace DC, 2014). C’est aussi une bonne nou­velle.

Le trai­te­ment méta­bo­lique du can­cer, que nous avons évo­qué en rela­tion aux tra­vaux récents de Seyfried, Longo, D’Agostino et autres en expé­ri­men­ta­tion ani­male, reste une approche mar­gi­nale. En France, selon l’Institut natio­nal du can­cer (INC lien:keuy), la chi­rur­gie, la radio­thé­ra­pie et la chi­mio­thé­ra­pie consti­tuent aujourd’hui les grandes caté­go­ries de trai­te­ment des can­cers. Près de 370 000 patients sont trai­tés chaque année par chi­rur­gie, envi­ron 270 000 par chi­mio­thé­ra­pie et 170 000 par radio­thé­ra­pie (source lien:b816). Par consé­quent, il est ins­pi­rant de lire des témoi­gnages, mal­gré leur carac­tère anec­do­tique, sur­tout en pro­ve­nance de méde­cins (ex.: Dr. Philippe Gentit lien:545d).

Il n’y a pas néces­sai­re­ment contra­dic­tion entre les approches. C’est pour­quoi je trouve regret­table que des sites qui se veulent porte-paroles de la com­mu­nauté scien­ti­fique ne men­tionnent pas les avan­cées de la théo­rie méta­bo­lique. Par cette omis­sion (ou cen­sure), leurs auteurs ne font que nour­rir les accu­sa­tions de « sou­mis­sion à Big Pharma » véhi­cu­lées par les sites ven­deurs de méthodes « natu­relles » ou « non-conventionnelles » (voir cri­tique lien:tpsy).

Pour se pré­mu­nir des dérè­gle­ments méta­bo­liques qui entraînent des muta­tions comme adap­ta­tion épi­gé­né­tique à leur envi­ron­ne­ment dégradé — adap­ta­tion qui peut être fatale à l’organisme dans son ensemble — on a sur­tout besoin de « veiller à sa santé ». Toutes les pro­po­si­tions de ce site (nutri­tion, res­tric­tion calo­rique, exer­cice, som­meil…) vont dans ce sens, avec pour effet la pré­ven­tion à tout âge de patho­lo­gies incluses dans le syn­drome méta­bo­lique (lien:kpej obé­sité, dia­bète de type 2, hyper­ten­sion, cho­les­té­rol, hyper­gly­cé­mie, insu­line) mais aussi du can­cer.

Une fois que le can­cer est diag­nos­ti­qué, les études montrent que le trai­te­ment médi­cal devien­drait plus effi­cace — et mieux toléré — par l’adoption de pra­tiques ana­logues à celles qui contri­buent à sa pré­ven­tion. S’il est vrai qu’une diète céto­gène (lien:f9wb) avec res­tric­tion calo­rique est bien plus contrai­gnante qu’un régime faible en glu­cides (paléo lien:8wxz, chrono-nutrition etc.), d’autres pra­tiques sont à la por­tée de cha­cun, comme celle de l’exer­cice de haute inten­sité (lien:w6ci) selon la recom­man­da­tion de James Watson, voir ci-dessus.

L’ouvrage d’Annie Brandt (2016 lien:3g5c), une Américaine qui a sur­vécu à un can­cer du sein méta­stasé diag­nos­ti­qué en 2001, contient des pro­po­si­tions dans la ligne d’une théo­rie méta­bo­lique du can­cer, asso­ciées à l’utilisation de chi­mio­thé­ra­pies ciblées (Insulin poten­tia­tion the­rapy lien:0773). Brandt est cofon­da­trice de la Best Answer for Cancer Foundation (BAFC lien:v9ue) qui regroupe des onco­logues pra­ti­ciens de méde­cine inté­gra­tive (lien:ig9q) et leurs patients.

Dans ces condi­tions, il devient moins ico­no­claste d’évoquer des pra­tiques en marge de la méde­cine scien­ti­fique. Toutefois, je ne suis pas habi­lité à dres­ser un inven­taire des méthodes « alter­na­tives », cela pour plu­sieurs rai­sons :

  1. Elles sont docu­men­tées sur de nom­breux sites web et dans les ouvrages de natu­ro­pa­thie (Brandt A, 2016 lien:3g5c).
  2. Leurs auteurs condi­tionnent sou­vent leur réus­site à l’aban­don de toute inter­ven­tion médi­cale conven­tion­nelle. Cette posi­tion est éthi­que­ment (et léga­le­ment) inac­cep­table car elle prend le patient en otage dans son espoir de sur­vie. S’il est légi­time de s’interroger sur l’efficacité d’un pro­to­cole de trai­te­ment, c’est au patient qu’il incombe d’exercer son choix dans un dia­logue avec les spé­cia­listes, quitte à consul­ter plu­sieurs méde­cins pour com­pa­rer leurs pro­po­si­tions. Mais la théo­rie méta­bo­lique du can­cer démontre jus­te­ment qu’il n’y a pas d’incompatibilité entre un trai­te­ment médi­cal cor­rec­te­ment ciblé et des pra­tiques visant à res­tau­rer la santé du méta­bo­lisme cel­lu­laire.
  3. Chaque récit n’a qu’une valeur anec­do­tique : il ne s’agit pas de groupes de per­sonnes sou­mises à un pro­to­cole expé­ri­men­tal (études ran­do­mi­sées contrô­lées) per­met­tant de mesu­rer sta­tis­ti­que­ment l’efficacité d’une méthode.
  4. Seules les his­toires à suc­cès (suc­cess sto­ries) sont publiées. Dans le cas de mala­dies graves, les patients ayant connu l’échec d’une ten­ta­tive ne sont sou­vent plus en mesure de témoi­gner. Il y a une quin­zaine d’années, j’ai entendu par­ler d’une femme qui aurait « guéri » son can­cer de l’utérus en sui­vant la méthode de R.G. Hamer (lien:fxwx) et publié un livre rela­tant son expé­rience, « preuves à l’appui ». Un an ou deux plus tard, elle a rechuté, mais cette fois elle s’est fait soi­gner par chi­mio­thé­ra­pie — sans pour autant publier un deuxième livre qui aurait pu tem­pé­rer le triom­pha­lisme du pré­cé­dent…
  5. Il existe des cas de rémis­sion spon­ta­née (peut-être de gué­ri­son) chez des per­sonnes qui adoptent, par exemple, un régime ali­men­taire (sou­vent avec res­tric­tion calo­rique), d’autres qui changent de régime, et d’autres enfin qui renoncent à tout régime et tout trai­te­ment. Ce ne sont encore que des infor­ma­tions anec­do­tiques, mal­gré les espoirs que tous ces témoi­gnages peuvent sus­ci­ter. (Consulter les liens sur cette page Wikipedia : lien:xa2w.)

Avancées dans le dépistage

Le dépis­tage de masse des can­cers est un domaine qui sus­cite beau­coup d’interrogations, en rai­son de l’incertitude des résul­tats et des effets dra­ma­tiques de l’annonce d’un diag­nos­tic. Je laisse au lec­teur le soin de consul­ter les nom­breux articles consa­crés à ce sujet. Par exemple, cette page (lien:cgaa) du site Juste après dres­seuse d’ours et celle-ci (lien:4r1m) du site Atoute​.org. En France, le col­lec­tif Cancer Rose (lien:9h5b) a été créé pour faire connaître au public les don­nées scien­ti­fiques les plus récentes sur le dépis­tage du can­cer du sein, cible de nom­breuses cri­tiques.

Voici quelques infor­ma­tions (à com­plé­ter) sur des tech­niques de dépis­tage peu connues mais pro­met­teuses.

La méthode ISET® (Isolation by Size of Epithelial Tumor Cells) inven­tée par une équipe de l’INSERM diri­gée par Prof. Patrizia Paterlini-Bréchot (lien:j2qz) per­met l’isolement et la carac­té­ri­sa­tion de cel­lules tumo­rales cir­cu­lant dans le sang à un stade pré­coce de la mala­die. Voir son ouvrage Tuer le can­cer (2017 lien:c6hs) et un article (lien:7obj).

Notre espoir était de détec­ter l’invasion tumo­rale au tout début. Grâce à des études sur l’animal, on savait que ces cel­lules cir­culent dans le sang des années avant que les méta­stases appa­raissent. Or les patients meurent à cause des méta­stases, pas de la tumeur pri­mi­tive. Comme pour le virus du sida, ces cel­lules mutent, et à force de muter, elles sont de plus en plus résis­tantes parce qu’on leur en laisse le temps.

Ce test — dont les bre­vets appar­tiennent aux ins­ti­tuts publics de recherche — est com­mer­cia­lisé par RareCells (lien:xu66) et dis­po­nible à Paris (labo­ra­toire Probio lien:htcg).

La tech­no­lo­gie ISET est par ailleurs uti­li­sée pour iso­ler des cel­lules fœtales en cir­cu­la­tion dans le sang mater­nel en vue du diag­nos­tic pré­na­tal non-invasif de mala­dies et ano­ma­lies géné­tiques. J’ai per­son­nel­le­ment sou­tenu ces tra­vaux face à l’incurie d’institutions sous la pres­sion de lob­bies anti-IVG/IMG (voir dos­sier lien:xhva).

À signa­ler aussi, l’intérêt de l’écho­gra­phie duc­to­ra­diale pour le dépis­tage du can­cer du sein (voir vidéo lien:e0of). J’ai assisté à un sémi­naire d’un des rares écho­gra­phistes qui la pra­tique, le Dr. Dominique Amy à Aix-en-Provence. Cette méthode per­met de détec­ter des tumeurs infra-millimétriques le long des canaux lym­pha­tiques et d’observer leur évo­lu­tion, ce qui per­met à la patiente de prendre une déci­sion éclai­rée quant à la néces­sité d’une inter­ven­tion chi­rur­gi­cale ; cette inter­ven­tion reste peu inva­sive du fait de la taille de ces tumeurs. Il est cer­tain que l’IRM four­ni­rait des images encore plus détaillées, mais sa pra­tique coû­teuse n’est pas acces­sible en pré­ven­tion.

Conclusion

L’ouvrage de Travis Christofferson (2014) m’a été une aide ines­ti­mable pour la rédac­tion et la struc­tu­ra­tion de cet article. J’ai essayé de déve­lop­per quelques points qu’il n’avait pas abor­dés grâce au suivi et à l’actualisation des sources. Cette étape s’est révé­lée par­ti­cu­liè­re­ment labo­rieuse car la bio­mé­de­cine n’est pas mon métier…

Christofferson a fait un tra­vail d’investigation jour­na­lis­tique en menant des entre­tiens avec la plu­part des spé­cia­listes men­tion­nés, ce qui res­taure les dimen­sions his­to­riques et bio­gra­phiques d’un récit par ailleurs pas­sion­nant à lire. D’aucuns y décè­le­ront peut-être une dimen­sion polé­mique : je les invite à com­mu­ni­quer leurs propres argu­ments étayés par des réfé­rences pré­cises — inutile d’opposer un argu­ment d’autorité (lien:ja6i) !

Je laisse pour le moment à Travis le soin de conclure (p. 219-220) :

Le can­cer est perçu comme une mani­fes­ta­tion pré­vi­sible d’un uni­vers qui tend vers le chaos — favo­ri­sant le désordre au détri­ment de l’ordre — et consi­dé­rée comme acci­den­telle. Bien que l’origine du can­cer puisse être le résul­tat du chaos, la mala­die elle-même est tout sauf cela. Il faut une quan­tité remar­quable de coor­di­na­tion pour faire ce que fait le can­cer, en exploi­tant par­fai­te­ment et de manière répé­tée la fonc­tion­na­lité éla­bo­rée du cycle cel­lu­laire. La tran­si­tion à une créa­tion d’énergie par fer­men­ta­tion signi­fie que la cel­lule doit modi­fier radi­ca­le­ment son pro­fil enzy­ma­tique de manière ordon­née. Diriger la crois­sance de nou­veaux vais­seaux pour nour­rir la masse crois­sante exige une série extra­or­di­nai­re­ment com­plexe d’opérations. Le can­cer est une mala­die de l’ordre, et à chaque étape du che­min, il est dirigé et coor­donné de quelque part.

Il y avait une dif­fé­rence poi­gnante dans le res­senti de cher­cheurs qui épou­saient la SMT [théo­rie des muta­tions soma­tiques] par rap­port à ceux qui ont défendu la théo­rie méta­bo­lique. Le camp géné­tique se sen­tait presque vaincu, comme confronté à une impasse. Il y avait un sen­ti­ment indé­niable d’échec et de « où irons-nous en par­tant d’ici ? » À l’opposé, les cher­cheurs qui sou­tiennent la théo­rie méta­bo­lique du can­cer — Seyfried, Pedersen, D’Agostino, Ko, et d’autres — dégagent de l’enthousiasme. Leurs labo­ra­toires sont en ébul­li­tion comme des start-ups de Silicon Valley. Ils sentent qu’ils sont sur quelque chose de grand. Quand je ques­tionne la plu­part des scien­ti­fiques au sujet des inco­hé­rences ins­crites dans la théo­rie géné­tique, je reçois habi­tuel­le­ment un regard inter­ro­ga­teur suivi de la men­tion : « Eh bien, le can­cer est plus com­plexe que nous le pen­sions. » La plu­part d’entre eux ne remettent pas en cause le SMT et sont lar­ge­ment igno­rants des inco­hé­rences pro­fondes qui minent la théo­rie.

[…]

Si les scien­ti­fiques ont mal inter­prété l’origine du can­cer, nous avons perdu trois décen­nies à essayer de cibler des muta­tions qui sont un effet secon­daire plu­tôt que le moteur d’entraînement de la mala­die. Si le can­cer est méta­bo­lique, nous ne fai­sons que com­men­cer, et de réels pro­grès devraient suivre rapi­de­ment. Nous allons trou­ver d’autres moyens pour pous­ser les cel­lules malades par des­sus bord.

Note personnelle

Corrigez-moi si cela res­semble à du conspi­ra­tion­nisme : les cher­cheurs qui découvrent de nou­velles pistes en expé­ri­men­ta­tion ani­male ont de la dif­fi­culté à pas­ser au stade de la vali­da­tion cli­nique car (1) ils ne sont pas méde­cins, (2) ils n’ont pas 3 mil­lions de dol­lars pour finan­cer un test, et (3) l’industrie ne serait pas dis­po­sée à inves­tir dans des trai­te­ments ou des tech­niques de pré­ven­tion peu coû­teux, faute d’un retour sur inves­tis­se­ment… Sachant que les déci­deurs publics sont plus à l’écoute des acteurs de l’industrie qu’à ceux de la recherche, ces der­niers étant sou­vent en conflit d’intérêt avec la pre­mière (Mitchell AP et al., 2017 lien:5sgf), la situa­tion ne s’améliore pas au rythme des décou­vertes.

J’entends sou­vent répli­quer que l’expérimentation ani­male ne pro­duit pas de solu­tion miracle : « On sait bien gué­rir les can­cers des sou­ris mais pas ceux des humains ! » Il est vrai que les dif­fé­rences de méta­bo­lisme peuvent pro­duire des décep­tions, mais en matière de pré­ven­tion une dis­tinc­tion prin­ci­pale est que les ani­maux de labo­ra­toire peuvent être main­te­nus dans les condi­tions du pro­to­cole expé­ri­men­tal, alors que l’adhésion d’un patient à son pro­gramme de pré­ven­tion ou de trai­te­ment est bien plus incer­taine.

Références

Merci de me signa­ler des publi­ca­tions plus récentes (et sur­tout plus per­ti­nentes) qui m’aideront à mettre à jour cette biblio­gra­phie ainsi que le contenu de l’article… (Contact)

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