Cancer – nouvelles pistes

 -  -  16


(Suite de la page Cancer - sources)

Un recadrage des priorités

Rosalind Franklin en 1955

James Dewey Watson (lien:52rn), lauréat du Prix Nobel en 1962 et cfrano-découvreur avec Francis Crick de la struc­ture de l’ADN (sur la base du travail déter­mi­nant mais scan­da­leu­se­ment passé sous silence de Rosalind Franklin lien:g4m1) a défrayé la chro­nique en publiant dans The Lancet (février 2014 lien:v7fv) une hypo­thèse selon laquelle le diabète de type 2, les formes de démence, les mala­dies cardio­vas­cu­laires et certains cancers seraient causés par l’in­ca­pa­cité de produire suffi­sam­ment des dérivés réac­tifs de l’oxy­gène (ROS lien:jdt9) — aussi appelés « radi­caux libres ».

Il ajou­tait qu’une meilleure compré­hen­sion des effets béné­fiques de l'exercice physique de haute intensité (HIIT lien:w6ci) pour­rait contri­buer à soigner cette inca­pa­cité. Peter Tarr commente (voir page lien:rvln) :

Il ne remet pas en ques­tion le fait que le tissu pancréa­tique (lien:zofl) est enflammé chez les patients du diabète de type 2 (lien:a3u9). Mais il propose une théorie expli­ca­tive nouvelle : « Je suggère que la cause prin­ci­pale est une défi­cience d’agents oxydants (lien:jdt9) et non un excès. »

Watson rappelle que les cellules du corps ne peuvent pas survivre sans fabri­quer à la fois des agents oxydants et anti­oxy­dants (voir article lien:8s1z). Il existe un équi­libre subtil entre les deux. L’exercice physique (de haute inten­sité) oblige le corps à fabri­quer un grand nombre d’agents oxydants (ROS lien:jdt9 ou « radi­caux libres »). Dans le réti­culum endo­plas­mique (lien:8zhv), une des espèces de ROS, le peroxyde d’oxy­gène (H2O2) sert à créer des liens chimiques (ponts disul­fure lien:ab2l) stabi­li­sant les protéines lors­qu’elles se replient (lien:b8o4). Si l’oxy­da­tion est insuf­fi­sante, les protéines ne se replient pas et deviennent inac­tives. C’est, selon Watson, ce qui cause l’in­flam­ma­tion du pancréas condui­sant au diabète de type 2 (lien:a3u9). Il note que les athlètes qui absorbent une grande quan­tité d’an­ti­oxy­dants avant l’ef­fort auraient tendance à dimi­nuer son effet béné­fique. Cette propo­si­tion avait été véri­fiée par Ristow M et collègues (2009) — voir aussi la mito-hormèse (lien:81fq) selon Ristow M & Schmeisser K (2014).

Dans son article Oxidants, antioxi­dants and the current incu­ra­bi­lity of metas­tatic cancers (2013 lien:jvwz), James Watson déve­lop­pait le même type d’ar­gu­ment pour ce qui concerne le cancer.

Nous devrions nous concen­trer beau­coup, beau­coup plus, sur l’éven­tail très large de vulné­ra­bi­lités méta­bo­liques et oxyda­tives qui appa­raissent en consé­quence des capa­cités incon­trô­lables de crois­sance et de proli­fé­ra­tion des cellules cancé­reuses. Lorsque les cancers humains dérivent vers des états glyco­ly­tiques plus agres­sifs, leur stress méta­bo­lique en augmen­ta­tion constante les rend parti­cu­liè­re­ment vulné­rables à une baisse soudaine de leurs four­ni­tures vitales d’énergie sous la forme d’ATP (lien:6qeo).

Les cellules tumo­rales d’ori­gine épithé­liale (carci­nomes lien:gt0v) peuvent subir une tran­si­tion épithélio-mésenchymateuse (TEM lien:apqt) qui les rend inva­sives et constitue une des premières étapes vers la forma­tion de méta­stases (lien:0ubw). L’auteur explique que la TEM préserve l’agen­ce­ment initial des bases de l’ADN tout en modi­fiant la manière dont elles sont trans­crites en ARN. La régu­la­tion de cette trans­crip­tion influence la réponse des cellules cancé­reuses à leur envi­ron­ne­ment. Elle est du même ordre que celle qui permet la tran­si­tion des œufs ferti­lisés vers les cellules diffé­ren­ciées (poumon, rein etc.) dans les orga­nismes adultes.

Selon Watson, il serait préfé­rable de cher­cher en prio­rité des médi­ca­ments suscep­tibles de bloquer la proli­fé­ra­tion des cellules cancé­reuses, plutôt que leur crois­sance, car ces derniers ont un effet indé­si­rable sur les cellules saines. Plusieurs pistes de recherche sont suggé­rées — que je ne sais pas analyser… — notam­ment pour désin­hiber le méca­nisme d’apop­tose (lien:e3yx mort cellu­laire programmée) assu­rant l’éli­mi­na­tion des cellules endom­ma­gées. La produc­tion d’agents oxydants (ROS lien:jdt9) est un des acti­va­teurs de cette apop­tose, comme l’a prouvé le succès du médi­ca­ment mito­chron­drial eles­clomol (de Synta Pharmaceuticals), mais cette produc­tion est aussi, nous l’avons vu, un des effets béné­fiques de l’exercice de haute intensité (lien:w6ci). Selon Watson (2013),

Quand les molé­cules de ROS ainsi formées sont détruites par l’ad­mi­nis­tra­tion simul­tanée d’une molé­cule anti-oxydante N‑acétylcystéine (lien:vczo), la destruc­tion ciblée des cellules cancé­reuses s’in­ter­rompt. Le fait que l’eles­clomol ne peut pas déclen­cher l’apop­tose des cellules non-cancéreuses est proba­ble­ment dû au plus bas niveau de ROS (lien:jdt9) intrin­sè­que­ment généré par la machi­nerie mito­chon­driale normale de trans­port des élec­trons.

Il semble­rait pour lui que l’ef­fi­ca­cité de certains trai­te­ments de chimio­thé­rapie, aussi bien que celle de rayon­ne­ments ioni­sants, tienne à leur faculté de produire des radi­caux libres (ROS lien:jdt9) utilisés pour l’apop­tose (lien:e3yx) des cellules endom­ma­gées. Ce qui pour­rait expli­quer que certains cancers devenus résis­tants à la chimio­thé­rapie résistent aussi à la radio­thé­rapie. Les cellules cancé­reuses contrô­lées prin­ci­pa­le­ment par les onco­gènes (lien:12ty) RAS et Myc, qui appa­raissent notam­ment en phase termi­nale, sont parmi les plus diffi­ciles à éliminer. L’auteur suggère que cela pour­rait être dû à leur produc­tion impor­tante d’anti-oxydants destruc­teurs de radi­caux libres (ROS), notam­ment le gluta­thion (lien:dc13), les super­oxyde dismu­tases (lien:9uvt), la cata­lase (lien:34fv) et la thio­ré­doxyne (lien:xuml), produc­tion contrôlée par le facteur de trans­crip­tion Nrf2 (lien:q81n) ; ce facteur est à son tour contrôlé par les onco­gènes RAS, RAF et Myc qui favo­risent la crois­sance et la divi­sion des cellules.

Watson rappelle enfin que de nombreuses études sur la supplé­men­ta­tion en anti-oxydants, prin­ci­pa­le­ment le béta­ca­ro­tène, les vita­mines A, C, E et le sélé­nium, n’ont montré aucune effi­ca­cité dans la préven­tion du cancer gastro-intestinal ni dans la dimi­nu­tion de la morta­lité. « Au contraire, il semble qu’ils réduisent légè­re­ment l’es­pé­rance de vie de ceux qui les consomment ».

Pour ce qui concerne l’exercice de haute intensité (lien:w6ci), on entend parfois dire qu’en favo­ri­sant la produc­tion d’hor­mone de crois­sance il entraî­ne­rait la crois­sance des cellules cancé­reuses. En réalité, c’est le facteur de crois­sance ressem­blant à l’insuline (IGF‑1 lien:odmk) qui en est respon­sable. L’hormone HGH produit de l’IGF‑1 (par l’in­ter­mé­diaire du foie), mais elle produit aussi des récep­teurs de l’IGF‑1 qui contre­carrent son effet sur les cellules cancé­reuses. Le rapport entre HGH et IGF‑1 est décrit dans l’ar­ticle Regulation of muscle mass by growth hormone and IGF‑I (Velloso CP, 2008).

Watson (2013 lien:jvwz) décrit ce qu’il perçoit comme une impasse dans la pour­suite de la recherche sur le cancer :

Les théra­pies géné­tiques indi­vi­duelles du cancer dont on fait grand cas en ce moment pour­raient s’avérer beau­coup moins inté­res­santes pour la méde­cine à venir que ne le laissent penser les articles de presse aujourd’hui. Si l’on attri­buait plus de fonds de recherche gouver­ne­men­taux sur le cancer au déve­lop­pe­ment de médi­ca­ments nouveaux anti-métastasiques par les insti­tu­tions acadé­miques de haut niveau bien choi­sies, les fonds du National Cancer Institute (NCI) seraient mieux utilisés que les larges sommes dépen­sées à essayer des médi­ca­ments qui ont peu de chance d’ap­porter du nouveau. Le plus grand obstacle aujourd’hui à une véri­table guerre contre le cancer peut être attribué au carac­tère intrin­sè­que­ment conser­va­teur des établis­se­ments de recherche sur le cancer. Ils sont encore trop étroi­te­ment atta­chés à aller de l’avant avec des cock­tails de médi­ca­ments ciblant les molé­cules (comme HER2, RAS, RAF, MEK, ERK, PI3K, AKT et mTOR) qui faci­litent la crois­sance des voies de trans­duc­tion du signal, au lieu de cibler les molé­cules Myc qui gouvernent spéci­fi­que­ment le cycle cellu­laire.

[…]

Au sommet du grand budget de la science au National Cancer Institute, on aper­çoit encore le projet The Cancer Genome Atlas (TCGA), qui par nature ne découvre que les déclen­cheurs de cancer au détri­ment des vulné­ra­bi­lités (parte­naires synthé­ti­que­ment mortels). Bien qu’au début j’aie soutenu TCGA dans sa recherche d’aides finan­cières impor­tantes, je ne le fais plus à présent. Les 100 millions de dollars injectés chaque année ont peu de chance de produire les médi­ca­ments vrai­ment de pointe dont nous avons tant besoin.

Dans le même sens, Andrew Porterfield déplore que la « guerre contre le cancer » déclarée en 1971 par le Président Richard Nixon soit actuel­le­ment foca­lisée sur la recherche géné­tique (voir article lien:8it2).

Un problème pour­rait être le fait que les cancers à tumeurs qui appa­raissent en premier dans le corps, iden­ti­fiables par leur empla­ce­ment, que ce soit le foie, le poumon, le cerveau ou le colon, ne sont pas les causes prin­ci­pales de décès par cancer. La plupart des gens meurent à cause des cellules cancé­reuses qui se détachent des tumeurs primaires et s’ins­tallent dans d’autres parties du corps. Ce méca­nisme de méta­stase (lien:0ubw) est respon­sable de 90% des décès par cancer. Or seulement 5% des fonds de recherche euro­péens sur le cancer, et 2% aux USA, sont consa­crés à la recherche sur les méta­stases.

James Watson conclut son article (2013 lien:jvwz) par l’es­poir que les grandes firmes phar­ma­ceu­tiques entre­pren­dront une étude concertée, au moins sur les prin­ci­paux cancers (sein, colon et poumon), en exploi­tant la tech­nique d’in­ter­fé­rence par ARN (RNAi lien:8i3j). Cette tech­nique suscite de grands espoirs (voir Kaelin WG, 2012) et sa mise en œuvre néces­si­te­rait un inves­tis­se­ment de moins d’un milliard de dollars. Un projet ciblant la tota­lité du génome a été initié par Pfizer en colla­bo­ra­tion avec le Cold Spring Harbor Laboratory (lien:jylh).

La propo­si­tion de Watson en 2009 (To Fight Cancer, Know the Enemy lien:rh42) — changer son fusil d’épaule dans la recherche de trai­te­ments du cancer, par un retour sur scène de la théorie méta­bo­lique — pour­rait avoir été inspirée par Lewis Cantley, fonda­teur de la start-up Agios (lien:e5j3) foca­lisée sur le méta­bo­lisme du cancer. En effet, selon Christofferson (2014, p. 119–120), James Watson aurait transmis à Cantley le dossier qui lui avait été confié par Young Ko, à titre confi­den­tiel, sur l’ex­pé­ri­men­ta­tion du trai­te­ment par 3BP (voir ci-dessous). Watson déclare :

L’idée que les cellules cancé­reuses puissent partager un ensemble commun de molé­cules qu’on ne trouve pas dans la plupart des autres cellules de notre corps a été proposée en premier par le grand biochi­miste alle­mand Otto Warburg. En 1924, il a observé que toutes les cellules cancé­reuses, indé­pen­dam­ment du fait qu’elles croissent en la présence ou en l’ab­sence d’oxy­gène, produisent de grandes quan­tités d’acide lactique. Mais c’est seulement il y a un an que le sens de la décou­verte de Warburg a été révélé : le méta­bo­lisme des cellules cancé­reuses, et bien sûr de toutes les cellules qui proli­fèrent, est large­ment dirigé vers la synthèse des blocs de construc­tion cellu­laires à partir des produits de dégra­da­tion du glucose.

James Watson (2009 lien:rh42)

En sous-entendant que l’hypo­thèse de Warburg (lien:16ls) aurait été réha­bi­litée « il y a un an », autre­ment dit par Cantley et son équipe, Watson faisait l’im­passe sur plus de trente années de travaux effec­tués par Peter Pederson dans la conti­nua­tion de ceux de Warburg — mais il semble être coutu­mier du procédé vu le sort qu’il a réservé à Rosalind Franklin (lien:naqt) !

Warburg, le retour

En 2000, Douglas Hanahan et Robert Weinberg ont publié dans Cell un article majeur — le plus cité de cette revue — qui fait le point sur six propriétés carac­té­ris­tiques des cancers (The Hallmarks of Cancer lien:juu7) : les cellules cancé­reuses stimulent leur propre crois­sance, elles sont insen­sibles aux signaux inhi­bi­teurs de la crois­sance, elles peuvent éviter la mort cellu­laire programmée (apop­tose lien:e3yx), elles ont la capa­cité de se repro­duire indé­fi­ni­ment, elles induisent la capa­cité à faire croître de nouveaux vais­seaux sanguins qui permettent la crois­sance des tumeurs (angio­ge­nèse lien:gvbs) et elles se répandent sur des sites distants (méta­stases lien:0ubw).

Peter_Pedersen
Peter Pedersen
Source : lien:7yxa

En mars 2009, Peter Pedersen a été invité à inter­venir dans un sémi­naire au NIH (voir vidéo lien:ll1a) au cours duquel il a parlé de la décou­verte du 3BP (voir ci-dessous), mais aussi évoqué l’hy­po­thèse de Hanahan et Weinberg en signa­lant (10 minutes après le début de l’ex­posé) qu’ils avaient omis d’in­clure l’effet Warburg (lien:mo8r) dans leur liste. Suite à cette inter­ven­tion, Hanahan et Weinberg ont publié en 2011 un deuxième article, Hallmarks of cancer : the next gene­ra­tion (lien:eu51), iden­ti­fiant deux capa­cités distinc­tives émer­gentes : la déré­gu­la­tion du méta­bo­lisme éner­gé­tique cellu­laire et la capa­cité d’éviter une destruc­tion par le système immu­ni­taire (voir Wikipedia lien:6d8h).

Weinberg recon­nais­sait main­te­nant l’effet Warburg (lien:mo8r) mais sans l’as­so­cier à un dysfonc­tion­ne­ment des mito­chon­dries (lien:alc0) Il le consi­dé­rait comme prove­nant du noyau : une repro­gram­ma­tion du méta­bo­lisme conduite par les onco­gènes.

Thomas_Seyfried
Thomas Seyfried
Source : lien:66ps

Thomas Seyfried (lien:p5f7) profes­seur de biologie au Boston College (Université de l’Illinois), cite l’ex­pé­rience de McKinnel RG et al. (1969) qui consis­tait à trans­planter le noyau d’une cellule cancé­reuse d’une grenouille en rempla­ce­ment de celui d’une cellule saine de têtard : malgré l’al­té­ra­tion géné­tique de son noyau, la nouvelle cellule n’a pas donné lieu à une proli­fé­ra­tion cancé­reuse (Seyfried T, 2015a et 2015b).

Cette expé­rience met en défaut la théorie géné­tique du cancer (SMT) car elle montre que des muta­tions signi­fi­ca­tives pour­raient avoir lieu dans le cyto­plasme (i.e. les mito­chon­dries lien:alc0) plutôt que dans l’ADN du noyau cellu­laire. Ces résul­tats ont montré que des noyaux prove­nant de cellules tumo­rales pouvaient diriger un déve­lop­pe­ment normal et n’ont pas induit une crois­sance cellu­laire déré­gulée, le phéno­type de signa­ture de la tumo­ri­ge­nèse (Seyfried T , 2015a).

Seyfried a revi­sité la théorie d’Otto Warburg selon laquelle tout cancer serait en premier lieu l’effet d’un dérè­gle­ment de méta­bo­lisme cellu­laire, en l’ac­tua­li­sant à partir des données de la biomé­de­cine et de la compré­hen­sion récente du fonc­tion­ne­ment des mito­chon­dries. Il cite des cas de cancer du cerveau comme preuves du bien-fondé de solu­tions méta­bo­liques au trai­te­ment de la maladie ; il expose des simi­la­rités avec d’autres types de cancer, notam­ment du sein et du côlon, liées à l’iden­tité de leurs muta­tions cellu­laires. Toutefois, son expé­ri­men­ta­tion se limite au cas de tumeurs céré­brales sur des modèles animaux, ce qui limite forte­ment le niveau de preuve pour les autres cancers et l’ap­pli­ca­bi­lité aux humains des trai­te­ments.

Michael O’Neill (2013b) commente :

Une des parties les plus magni­fi­que­ment écrites et convain­cantes de l’hy­po­thèse exhaus­tive de Seyfried est l’idée que la méta­stase (lien:0ubw) est un processus trop complexe pour être pris en compte par des muta­tions géné­tiques aléa­toires. L’idée que de nombreux types de cellules cancé­reuses recueille­raient en quelque sorte les muta­tions géné­tiques correctes pour leur permettre d’en­trer et de sortir des tissus, échapper à la détec­tion par le système immu­ni­taire, et se propager dans tout le corps semble ridi­cule. Dès les débuts de Cancer as a Metabolic Disease, Seyfried commence à remettre en ques­tion cela et montrer comment le processus de méta­stase implique des capa­cités déjà présentes dans certains macro­phages (lien:60vw) et leuco­cytes (lien:v36u). […] C’est un thème récur­rent dans le livre, et à certains endroits il remarque même que « Aichel [1911] a suggéré il y a près d’un siècle que la progres­sion de la tumeur impli­quait une fusion entre des leuco­cytes et des cellules soma­tiques (lien:afw2) ». Et c’est cette théorie de la fusion, et non des muta­tions géné­tiques, que Seyfried préco­nise comme source de la capa­cité d’une cellule cancé­reuse à méta­staser.

Cette hypo­thèse est confirmée par Lazova R et al. (2013) qui ont observé un méca­nisme de fusion dans les méta­stases d’un cancer du cerveau consé­cutif à une greffe de moëlle épinière. John M. Pawelek, un des co-auteurs de la publi­ca­tion, commente (voir page lien:pkyk) :

Nos résul­tats consti­tuent la première preuve pour les [cancers] humains d’une théorie proposée en 1911 par un patho­lo­giste alle­mand [O. Aichel], que la méta­stase (lien:0ubw) se produit quand un leuco­cyte (lien:v36u) et une cellule cancé­reuse fusionnent en formant un hybride géné­tique. Cela pour­rait ouvrir la voie à de nouvelles cibles théra­peu­tiques, mais beau­coup de travail reste à faire pour déter­miner la façon dont la fusion se produit, la fréquence de ces hybrides dans les cancers humains, et le rôle poten­tiel des hybrides dans les méta­stases.

Pawelek écrit dans un autre article consacré à une expé­ri­men­ta­tion animale (Pawelek, 2014) :

Le modèle est simple : cellule blanche du sang + cellule cancé­reuse non-métastasique = cellule cancé­reuse méta­sta­sique. Mais il fournit une expli­ca­tion profonde et unifi­ca­trice de la méta­stase (lien:0ubw).

Travis Christofferson (2014, p. xviii-seq) explique à sa manière le retour à une théorie méta­bo­lique du cancer :

Tripping_over_the_truth

Quand je me suis penché sur les données issues de TCGA, ce que j’ai décou­vert était éton­nant. Rien ne faisait sens. Avant le projet, les cher­cheurs croyaient ferme­ment que les données de séquen­çage révè­le­raient une séquence ordonnée de peut-être trois à huit gènes qui, après avoir muté, se mani­fes­te­raient dans un type parti­cu­lier de cancer — une signa­ture compa­rable à une empreinte digi­tale — et qu’ils pour­raient travailler à partir de cette signa­ture pour déve­lopper des trai­te­ments. Mais ce que les données de séquen­çage ont révélé n’avait rien d’or­donné. Elles explo­saient en une collec­tion presque aléa­toire de muta­tions — dont pas une seule, ni une confi­gu­ra­tion appro­priée, était abso­lu­ment respon­sable du déclen­che­ment de la maladie.

[…]

Pourquoi les médi­ca­ments ciblés qu’on avait promis ne se sont pas maté­ria­lisés ? Pour commencer, TCGA n’a pas réussi à iden­ti­fier les muta­tions qui sans équi­voque causaient un type donné de cancer. Par consé­quent, les cher­cheurs n’ont pas pu trouver la ou les cibles correctes. Deuxièmement, une autre décou­verte a été faite grâce à TCGA, de celles qui projettent un nuage sombre sur tout espoir de percée signi­fi­ca­tive dans l’avenir. D’un point de vue géné­tique, la concep­tion du médi­ca­ment est un jeu diffi­cile et brutal de « attrape-moi si tu peux ». Les cibles muta­tion­nelles n’étaient pas seulement très diffé­rentes d’une personne à une autre, elles variaient aussi spec­ta­cu­lai­re­ment d’une cellule à l’autre à l’in­té­rieur de la même tumeur, confron­tant les phar­ma­co­logues à une tâche de diffi­culté insur­mon­table.

[…]

Au lieu de cibler des muta­tions qui peuvent varier d’une seconde à l’autre, la théorie méta­bo­lique a remis les cher­cheurs sur le siège du conduc­teur. […] Bien que mécon­nues et dépré­ciées, les théra­pies issues de la logique que le cancer provient d’un méta­bo­lisme endom­magé ont donné des résul­tats remar­quables. Les théra­pies méta­bo­liques découlent d’un simple agen­ce­ment logique. Toute cellule cancé­reuse présente le même défaut et la même cible exploi­table.

Nouveaux traitements

Travis Christofferson (2014) évoque de nombreuses tenta­tives infruc­tueuses d’uti­liser de nouvelles molé­cules — ou combi­nai­sons de molé­cules — pour le trai­te­ment du cancer par chimio­thé­rapie. Dans un premier temps, le médi­ca­ment paraît effi­cace, même au prix de souf­frances causées par ses effets indé­si­rables sur les cellules saines. Mais les rechutes fatales à court et moyen terme se révélent fréquentes. Les personnes qui ont survécu à des cancers loca­lisés suite à un trai­te­ment par chimio­thé­rapie sont aussi expo­sées à un risque nette­ment accru (2 à 10 fois) de mala­dies cardio­vas­cu­laires, effet indé­si­rable des médi­ca­ments (Strongman H et al., 2019 lien:uyyz).

Cet avis mérite d’être rela­ti­visé au vu des statis­tiques de morta­lité par cancer. Selon les données de la société améri­caine de cancé­ro­logie publiées dans CA : Cancer Journal for Clinicians, en 25 ans la morta­lité par cancer a diminué de 27 % aux États-Unis (Le Quotidien du Médecin, 9/1/2019 lien:q2gz) :

La société améri­caine de cancé­ro­logie attribue cette amélio­ra­tion au recul du taba­gisme d’une part, et aux progrès réalisés dans la détec­tion précoce et le trai­te­ment de 4 cancers les plus fréquents – poumon, sein, pros­tate et côlon – d’autre part. Le taux de décès lié au cancer du poumon a ainsi chuté de 48 % entre 1990 et 2016 chez les hommes et de 23 % entre 2002 et 2016 chez les femmes. Le taux de décès lié au cancer du sein a diminué de 40 % entre 1989 et 2016, tandis que les taux de morta­lité par cancer de la pros­tate et par cancer colo­rectal ont été réduits de moitié entre 1970 et 2016.

Dans le même temps, on souligne une augmen­ta­tion de la morta­lité d’autres cancers plus rares. C’est le cas du taux de morta­lité du cancer du foie (+1,2 % par an entre 2012 et 2016 chez les hommes, +2,6 % chez les femmes) et du cancer du pancréas (+0,3 % par an chez les hommes).

La proba­bi­lité de survie d’un patient dans une période donnée est évaluée à l’aide de la formule de Kaplan-Meier (voir discus­sion lien:4awr) :
(nbre de patients vivants au départ – nbre de patients décédés)/(nbre de patients vivants au départ)

Thomas Seyfried (voir vidéo lien:vatn 36:20) cite l’étude de Stupp R. et al. (2009) qui donne le résultat, pour 573 patients atteints de de glio­blas­tome (lien:6831 tumeur du cerveau), d’un trai­te­ment par chimio­thé­rapie (témo­zo­lo­mide, TMZ lien:br8t) combiné avec la radio­thé­rapie, en compa­raison avec la radio­thé­rapie seule. Une « preuve » de l’ef­fi­ca­cité du TMZ est établie par la diffé­rence entre la courbe bleue et la courbe rouge (figure ci-dessous).

TMZ-radiotherapy-survival-rate
Source : lien:lqsm

Les courbes illus­trent toute­fois le fait que 89% des patients étaient décédés au bout de 5 ans dans le groupe chimio+radiothérapie, et 97% dans le groupe radio­thé­rapie seule. Ce qu’elles ne montrent pas est l’in­con­fort des patients pendant le temps du trai­te­ment (voir les effets indé­si­rables en mono­thé­rapie du TMZ (lien:br8t), ni le coût du médi­ca­ment : pour le TMZ seul, environ 50000 $ par année de trai­te­ment (voir source lien:h9h8).

Enfin, l’étude de Johnson BE et al. (2014) révèle que les tumeurs appa­rais­sant lors de récur­rences présentent de nouvelles muta­tions qui ont été provo­quées par le trai­te­ment au TMZ. On peut se demander, dans ce cas, pour­quoi la survie des patients a légè­re­ment augmenté. Seyfried suggère que ce pour­rait être le seul effet de la restric­tion calo­rique dont les patients font l’ex­pé­rience en raison des violents effets indé­si­rables (vomis­se­ments etc.). Si cette hypo­thèse est véri­fiée, l’ef­fi­ca­cité (très rela­tive) d’un médi­ca­ment aussi coûteux serait unique­ment liée à ses effets secon­daires…

Christofferson (2014, p. 157) écrit :

Depuis que l’Herceptine (lien:jfa4) [Genentech lien:cy9g 1998] a initié la révo­lu­tion des médi­ca­ments ciblés, un regard objectif sur les résul­tats dresse un tableau dépri­mant. « Une esti­ma­tion prudente du nombre de théra­pies ciblées testées chez des patients atteints de cancer dans la dernière décennie a été sept cent », a déclaré Antonio Tito Fojo, Ph.D., chef de la Section de théra­peu­tique expé­ri­men­tale et cher­cheur prin­cipal des Medical Oncology Branch Affiliates au Center for Cancer Research du National Cancer Institute à Bethesda, Maryland, « cepen­dant aucun patient atteint de tumeur solide n’a été guéri par thérapie ciblée sans cette période. Le nombre de théra­pies ciblées qui ont prolongé la survie d’un an, par rapport à un trai­te­ment conven­tionnel, est zéro ». [Yin S, 2011]

L’écrivain scien­ti­fique Ralph Moss a signalé les critères bizarres que la FDA [Food and Drug Administration aux USA] utilise pour approuver [la mise sur le marché des] médi­ca­ments, permet­tant à une foule de médi­ca­ments inef­fi­caces d’ob­tenir l’ap­pro­ba­tion :

« Si vous pouvez réduire la tumeur de 50 pour cent ou plus pendant 28 jours vous avez la défi­ni­tion de la FDA d’un médi­ca­ment actif. On appelle cela un taux de réponse, de sorte que vous avez une réponse… (Mais) quand vous cher­chez s’il y a une quel­conque prolon­ga­tion de la vie après ce trai­te­ment, ce que vous trouvez est toutes sortes d’abra­ca­dabra et de pirouettes sur la survie sans maladie, et ceci et cela. »

[…]

Un exemple de l’état actuel de médi­ca­ments contre le cancer est le beva­ci­zumab (lien:lik9 Avastin). Il a reçu l’ap­pro­ba­tion de la FDA en 2004 pour le cancer du côlon méta­sta­tique et plus tard a reçu l’ap­pro­ba­tion pour d’autres appli­ca­tions, y compris le cancer du sein. Traiter le patient moyen de cancer du sein avec l’Avastin coûte 90 816 dollars par an, sans prolonger la survie globale. Mais comme il a diminué des tumeurs dans quelques cas, la FDA l’a approuvé, ce qui souligne les critères absurdes utilisés pour l’ap­pro­ba­tion des médi­ca­ments. Pire, les patients qui ont été traités par l’Avastin en complé­ment du pacli­taxel (lien:t26p) avaient deux fois plus de risque de subir une toxi­cité nette­ment plus élevée.

Précisons que la FDA ne mandate pas d’or­ga­nisme indé­pen­dant pour effec­tuer des tests de médi­ca­ments. Elle se base unique­ment sur les rapports fournis par les indus­triels pour approuver la mise sur le marché de leurs produits. Le scan­dale du Vioxx (lien:mlqb) diffusé par Merck peut donner à réflé­chir (voir article lien:6e45)…

Après la brève carrière de l’Herceptine, un médi­ca­ment nommé GLEEVEC (mési­late d’ima­tinib lien:62kq) a suscité d’im­menses espoirs. Il ciblait une muta­tion parti­cu­lière rencon­trée dans une forme rare de leucémie : la leucémie myéloïde chro­nique (CML lien:tjwx). Ce médi­ca­ment était le premier à guérir le cancer en empê­chant une muta­tion, justi­fiant par cela la théorie géné­tique. Harold Varmus a publié à cette occa­sion un essai titré “The New Era in Cancer Research” (La nouvelle ère de la recherche sur le cancer). On évoquait en effet un « chan­ge­ment de para­digme » dans le déve­lop­pe­ment des médi­ca­ments contre le cancer.

Le GLEEVEC s’at­taque à un chro­mo­some défec­tueux, surnommé “the Philadelphia chro­mo­some”, décou­vert en 1960 par Peter Nowel dans un labo­ra­toire de Philadelphie. La décou­verte du trai­te­ment est attri­buée à Jurg Zimmermann et Nicholas Lydon dans un labo­ra­toire suisse (Ciba-Geigy). Lydon a réussi à mener le test clinique après un retard consi­dé­rable causé par la fusion de Ciba-Geigy avec Sandoz pour former Novartis, dont les diri­geants refu­saient de prendre le risque d’un finan­ce­ment de 100 millions de dollars sans garantie de retour sur inves­tis­se­ment, car la maladie ciblée avait une inci­dence rare… Le test a fina­le­ment eu lieu avec la colla­bo­ra­tion de Brian Druker qui travaillait au Dana Farber Cancer Institute de Boston. Sur 54 patients, 53 ont réagi posi­ti­ve­ment quelques jours après avoir commencé le trai­te­ment. Les patients retrou­vaient tota­le­ment la santé et leur vie rede­ve­nait normale.

Le succès du GLEEVEC était total (voir Pray L, 2008) bien qu’il ne puisse soigner qu’une forme rare de cancer (la CML). Mais sa perti­nence en tant que preuve de la théorie géné­tique n’a pas été confirmée. D’une part, la CML procède d’une muta­tion unique et toujours iden­tique. D’autre part, certaines personnes possé­dant cette muta­tion ne déve­loppent pas de cancer. Enfin, environ 20% des personnes souf­frant de CML à un stade avancé ne survivent pas malgré le trai­te­ment. La muta­tion, en soi, ne peut donc pas être consi­dérée comme la cause première du cancer. Seyfried et Pedersen ont d’ailleurs remarqué que l’ac­tion du GLEEVEC appor­tait de l’eau au moulin de la théorie méta­bo­lique (voir Seyfried TN et al., 2014).

L’histoire mouvementée du 3BP

Le coût annuel des médi­ca­ments cancé­reux, aux USA, est passé d’en­viron 5000 $ avant 2000 à 40000 $ vers 2005, et en 2012 presque chaque nouveau médi­ca­ment coûtait plus de 100000 $ (Christofferson T, 2014, p. 158). C’est le cas notam­ment du GLEEVEC, alors que l’Herceptine ne coûtait « que » 70000 $ (voir page lien:zf00). Dans cette confi­gu­ra­tion, la décou­verte d’un médi­ca­ment très peu coûteux, et capable d’agir sélec­ti­ve­ment sur tous les types de cellules cancé­reuses, consti­tue­rait une avancée signi­fi­ca­tive. C’est le cas du 3‑Bromopyruvate (3BP) (voir Pedersen P, 2012 et Valenti D et al., 2015) dont l’his­toire a été tumul­teuse. On peut en lire les épisodes dans l’ou­vrage de Christofferson (2014, p. 104–123) basé sur des entre­tiens avec les prin­ci­paux prota­go­nistes, notam­ment Young H. Ko et Peter L. Pedersen.

Young Hee Ko a été formée jusqu’en 1981 à l’Université Kon-Kuk à Séoul (Corée du Sud). L’année suivante, elle a émigré aux États-Unis et s’est inscrite au programme de master de physio­logie de la nutri­tion à l’Université de l’État de l’Iowa. Munie de son diplôme, en 1985, elle a pour­suivi ses études jusqu’au doctorat de biochimie à l’Université de l’État de Washington (en 1990). Elle a ensuite rejoint pour un post-doc le labo­ra­toire de Peter Pedersen à l’Université Johns Hopkins de Baltimore, où elle s’est inté­ressée à la fibrose kystique (muco­vis­ci­dose lien:vrtp), réus­sis­sant à iden­ti­fier le codon défec­tueux qui altère la protéine CFTR (cystic fibrosis trans­mem­brane conduc­tance regu­lator). Elle a été ensuite orientée vers la recherche sur le cancer, toujours sous la direc­tion de Pederson qui explo­rait comme fonda­tion théo­rique l’hypo­thèse de Warburg (lien:16ls) à contre-courant de la théorie géné­tique (SMT, Somatic Mutation Theory). Il s’agis­sait pour eux de trouver un moyen d’isoler et inhiber les effets de l’hexo­ki­nase II (lien:je9y), une enzyme dont l’ex­pres­sion est accrue dans de nombreux cancers (Mathupala SP et al., 2006).

Ko est partie du constat que les cellules cancé­reuses produisent de l’acide lactique en très grande quan­tité, de sorte qu’elles pour­raient mourir asphyxiées si on les empê­chait d’en éliminer l’excès. Ces cellules surpro­duisent dans leur membrane une protéine qu’on appelle trans­por­teur de mono­car­boxy­late (MCT lien:qwnq), agis­sant comme une porte qui auto­rise l’acide lactique et l’anion pyru­vate (lien:e87p) à entrer et sortir de la cellule. Les « portes » sont plus nombreuses dans les cellules cancé­reuses que dans les cellules saines.

boite-de-Petri
Boîte de Pétri en verre.
(Szalka Petriego)
CC BY-SA 3.0

La cher­cheuse s’est souvenue qu’elle avait travaillé à Washington avec le 3‑Bromopyruvate (3BP), une molé­cule dont la struc­ture est très proche de celle du pyru­vate. La protéine MCT pour­rait donc la laisser passer, de sorte qu’une fois parvenue à l’in­té­rieur de la cellule cancé­reuse elle se compor­te­rait comme un cheval de Troie en détrui­sant de l’hexo­ki­nase II (lien:je9y). La méthode parais­sait trop simple pour être effi­cace, mais Young Ko a tenu à la véri­fier. Elle a cultivé des cellules cancé­reuses dans une boîte de Pétri et observé leurs réac­tions à diverses molé­cules, en compa­raison avec le 3BP, décou­vrant que cette dernière molé­cule agis­sait bien plus effi­ca­ce­ment, et sur tous les types de cancer, ce qui n’était pas le cas des autres molé­cules. La diffé­rence majeure tenait au fait que le médi­ca­ment inter­vient sur un aspect inva­riant du méta­bo­lisme des cellules plutôt que de cibler des confi­gu­ra­tions parti­cu­lières de muta­tions.

Par la suite, Ko et Pedersen ont vérifié l’ef­fi­ca­cité du 3BP en expé­ri­men­ta­tion animale, avec le même succès, consta­tant que la molé­cule n’in­dui­sait pas d’ef­fets secon­daires qui auraient eu une issue fatale, comme ils le crai­gnaient au départ. Il restait à passer à l’ex­pé­ri­men­ta­tion humaine, une étape qui s’est révélée extrê­me­ment diffi­cile et doulou­reuse pour les cher­cheurs, pour plusieurs raisons. Une molé­cule qui rédui­sait à une centaine de dollars le coût du trai­te­ment d’un cancer n’in­té­res­sait pas parti­cu­liè­re­ment l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique, prin­cipal finan­ceur, aux USA, d’es­sais cliniques qui se comptent en millions de dollars. Mais la promesse d’un succès scien­ti­fique aigui­sait les appé­tits, entre autres celui d’un colla­bo­ra­teur subal­terne que les décou­vreurs avaient associé au dépôt de leur premier brevet sur le trai­te­ment anti­can­cé­reux par 3BP — « la plus gros­sière erreur de ma carrière » décla­rait Pederson (Christofferson T, 2014, p. 107). Cet ancien colla­bo­ra­teur a fondé par la suite un labo­ra­toire concur­rent (PreScience Labs lien:d4jh).

Young Ko est entrée en conflit avec le dépar­te­ment de radio­logie de Johns Hopkins qui lui avait offert un contrat de trois ans sans mettre un espace à sa dispo­si­tion pour mener son expé­ri­men­ta­tion (Christofferson T, 2014, p. 104–107). Elle pouvait demander des subven­tions mais n’avait aucune chance de les obtenir, faute d’es­pace de travail. La situa­tion s’est enve­nimée après l’oc­troi d’une bourse Susan B. Komen et que l’es­pace promis lui ait encore été refusé par Chi Dang, vice-doyen de la recherche à Johns Hopkins. Quand Pedersen avait présenté les pers­pec­tives du 3BP dans le trai­te­ment du cancer, le labo­ra­toire avait immé­dia­te­ment commandé un stock de 3BP pour son usage, puis obtenu de Ko plus de 80 heures de trans­fert d’ex­per­tise… Ayant protesté contre ce qu’elle perce­vait comme une appro­pria­tion de son travail et un sabo­tage de sa carrière, elle a été licen­ciée après avoir refusé une exper­tise psychia­trique exigée par son employeur. Elle a déposé une plainte pour discri­mi­na­tion le 1er juin 2005 à la cour du District de Maryland, qui a été rejetée (voir motifs : #1:05-cv-01475-WDQ lien:j8vp).

La recherche d’un finan­ce­ment pour un essai clinique sur des patients du cancer s’est avérée un véri­table parcours du combat­tant, certains labo­ra­toires concur­rents essayant de s’emparer de la tech­nique en souti­rant un maximum d’in­for­ma­tions des auteurs — et de leurs dossiers d’ex­per­tise…

Le premier essai du 3BP sur un humain a eu lieu en 2008, lorsque Young Ko a été contactée par le père d’Yvar Verhoeven, un enfant néer­lan­dais de 16 ans atteint d’un carci­nome hépa­to­cel­lu­laire (lien:yked) dont 95% du foie s’était consumé en produi­sant des masses cancé­reuses de la gros­seur du poing. Le cancer avait déjà migré vers son cœur. Après une longue procé­dure pour trouver un médecin accep­tant d’es­sayer le trai­te­ment, puis pour obtenir le feu vert du comité d’éthique, l’in­ter­ven­tion a été menée fin février 2009 par Thomas Vogl, de l’Université de Francfort. La guérison de ce patient a été rapide et complète, sans mani­fes­ta­tion d’ef­fets secon­daires. Un an plus tard, toute­fois, il a succombé à une pneu­monie en raison de l’im­pos­si­bi­lité de lui admi­nis­trer des anti­bio­tiques qu’un foie réduit à 5% de son volume n’au­rait pas pu supporter. L’examen post-mortem a confirmé qu’au­cune cellule cancé­reuse ne subsis­tait dans son orga­nisme, ce qui écar­tait tout soupçon de rechute.

L’expérimentation avec le 3BP se pour­suit. Cette molé­cule est une de celles qui offrent le plus de pers­pec­tives pour le trai­te­ment du cancer (voir Ko YH et al., 2012, El Sayed SM et al., 2014 etc.). Elle béné­ficie d’une vali­da­tion « tech­nique » en expé­ri­men­ta­tion animale, mais il faudrait réunir 3 millions de dollars pour procéder à une vali­da­tion clinique en expé­ri­men­ta­tion humaine. Même PreScience Labs (lien:d4jh) qui a reçu en 2013 l’au­to­ri­sa­tion de la US Food & Drug Administration (FDA lien:es2a) (voir commu­niqué de presse lien:wx61) n’a pas encore obtenu, à ce jour, un finan­ce­ment de son premier essai clinique (phase 1).

Autres traitements récents

De nouveaux trai­te­ments anti-cancéreux sont apparus : immu­no­thé­ra­pies anti­can­cé­reuses et inhi­bi­teurs de tyro­sines kinases. Ils sont mieux ciblés et donc plus effi­caces, mais ils entraînent aussi de nouveaux effets secon­daires qui demandent un suivi parti­cu­lier. D’après Le Quotidien du médecin (29/11/2016 lien:tlfr),

Sous chimio­thé­ra­pies conven­tion­nelles, des rashs cutanés [lien:nrgd] peuvent être observés sous doxo­ru­bi­cine (par exemple), des paro­ny­chies [lien:bdeo] (sous taxanes), des syndromes mains-pieds (sous fluo­ro­py­ri­mi­dine). Sous théra­pies ciblées, xérose [lien:vz9s], paro­ny­chies (hémor­ra­gies sous-unguéales, pseudo-panaris,…), pulpites sèches [lien:tiuh], folli­cu­lites [lien:swh1], kéra­tose pilaire [lien:0jul] (sous anti-BRAF, par exemple), rash, ulcé­ra­tions cutanéo-muqueuses (par exemple, sous inhi­bi­teurs de mTOR), syndromes mains-pieds (sous inhi­bi­teurs de tyro­sines kinases (TKI)) etc… sont fréquentes et doivent être anti­ci­pées par des mesures préven­tives adap­tées pour limiter les problèmes liés à la mauvaise obser­vance.

La thérapie d’aci­di­fi­ca­tion photo­dy­na­mique utilise l’in­jec­tion d’une simple dose de nitro­ben­zal­dé­hyde (lien:z5u6) suivie d’une expo­si­tion à un rayon­ne­ment ultra­violet, qui a pour effet d’aci­di­fier les cellules cancé­reuses et de déclen­cher leur apop­tose (lien:e3yx). Elle a été véri­fiée sur des souris atteintes de la forme la plus inva­sive de cancer du sein (triple négatif) : en peu de temps, la crois­sance de la tumeur était inter­rompue, sans que les cellules saines ne soient affec­tées, et le taux de survie après trai­te­ment était signi­fi­ca­ti­ve­ment augmenté (Kadri NB et al., 2016). Selon l’es­ti­ma­tion d’un cher­cheur, 95% des cellules cancé­reuses auraient été détruites en deux heures.

L’équipe essaie main­te­nant de déve­lopper une nano­par­ti­cule qui permet­trait de cibler les cellules cancé­reuses de cancers méta­stasés (University of Texas, 2016). L’enjeu est crucial car les méta­stases contri­buent très forte­ment à la faible effi­ca­cité de la chimio­thé­rapie conven­tion­nelle, comme le souligne Peter Wise (2016 lien:vscn) :

Une méta-analyse publiée en 2004, à partir d’es­sais rando­misés austra­liens et améri­cains, a exploré la contri­bu­tion de la chimio­thé­rapie cyto­toxique à la survie à cinq ans chez 250 000 adultes atteints de cancers solides [méta­stasés]. Un effet impor­tant a été montré sur la survie à cinq ans seulement pour le cancer des testi­cules (40%), la maladie de Hodgkin (37%), le cancer du col de l’utérus (12%), le lymphome (10,5%) et le cancer de l’ovaire (8,8%). Ensemble, ils repré­sen­taient moins de 10% de tous les cas. Dans les 90% restant des patients, y compris ceux ayant les tumeurs les plus fréquentes du poumon, de la pros­tate, du colo­rectum et du sein, les trai­te­ment médi­ca­men­teux ont augmenté la survie à cinq ans de moins de 2,5%, soit un béné­fice global de survie d’en­viron trois mois.
De manière simi­laire, 14 nouveaux régimes théra­peu­tiques consé­cu­tifs pour les cancers solides adultes approuvés par l’Agence Européenne des Médicaments ont abouti à un béné­fice global moyen de survie de 1,2 mois par rapport aux régimes qui leur étaient comparés.
Les nouveaux médi­ca­ments n’ont pas été meilleurs : 48 nouveaux régimes approuvés par la Food and Drug Administration entre 2002 et 2014 offraient une médiane de 2,1 mois de béné­fice de survie globale.
Le trai­te­ment médi­ca­men­teux ne peut donc que partiel­le­ment expli­quer l’amé­lio­ra­tion de 20% dans la survie de cinq ans mentionnés ci-dessus. L’évolution du diag­nostic et du trai­te­ment précoces peut y avoir contribué beau­coup plus.

Les travaux de Blasco MT et al. (2019 lien:sfm0, voir commen­taire en fran­çais : lien:f1ci) en expé­ri­men­ta­tion animale ouvrent une piste promet­teuse pour la guérison de l’adéno­car­ci­nome du pancréas, une forme parti­cu­liè­re­ment agres­sive de cancer qui a touché plus de 14000 personnes en 2017 en France.

À signaler aussi — et la liste est loin d’être complète — la radio-immunothérapie (lien:l9r9) étudiée au Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie de Nantes-Angers (ARC, 2018 lien:s44l) :

Le prin­cipe général de la radio-immunothérapie est d’associer une molé­cule radio­ac­tive à un anti­corps qui, une fois injecté au patient, se fixe sur une protéine spéci­fi­que­ment exposée à la surface des cellules cancé­reuses. Les anti­corps qui ne rencontrent pas leur cible sont progres­si­ve­ment éliminés par l’organisme et la radio­ac­ti­vité se concentre ainsi au niveau des cellules tumo­rales, ainsi expo­sées à l’irradiation. Cette tech­nique, déjà validée en seconde ligne dans la prise en charge de lymphomes non-hodgkiniens, a comme prin­cipal avan­tage de toucher poten­tiel­le­ment toutes les cellules cancé­reuses, y compris celles qui ne sont pas loca­li­sées au niveau de la tumeur primaire : contrai­re­ment à l’irradiation locale d’une radio­thé­rapie clas­sique, la radio-immunothérapie permet d’exposer les cellules tumo­rales qui circulent dans le sang ou les micro-métastases, invi­sibles à l’imagerie.

Selon François Davodeau, « Cette tech­nique pour­rait donc offrir la possi­bi­lité de détruire la tumeur mais aussi les méta­stases, y compris celles que l’on n’a pas encore déce­lées, ainsi que les cellules tumo­rales qui peuvent demeurer à la suite d’une chirurgie d’exérèse1 de la tumeur, respon­sables de la réci­dive du cancer. »

L’accès rapide aux nouveaux trai­te­ments n’est pas toujours un béné­fice pour les patients. La publi­ca­tion en 2019 de données alle­mandes sur les médi­ca­ments mis sur le marché a montré moins de 25 % des anti­can­cé­reux avaient des effets sur la survie globale (Maisonneuve H, 2019 lien:bz5d).

Cellules souches

Une thérapie nouvelle a été annoncée en 2012 avec un forte média­ti­sa­tion en Italie. Elle consis­te­rait à extraire des cellules souches de la moelle épinière du patient puis à les « traiter » afin qu’elles se diffé­ren­cient en cellules nerveuses. (Sans inter­ven­tion, ces cellules souches ne peuvent se diffé­ren­cier qu’en cellules osseuses, grais­seuses ou carti­la­gi­neuses.) Réinjectées dans l’or­ga­nisme elles permet­traient sa guérison.

Cette méthode Stamina (lien:da07) est issue d’un labo­ra­toire de Brescia dirigé par Davide Vannoni, ancien profes­seur de psycho­logie de l’Université d’Udine devenu homme d’af­faires. Aucune preuve scien­ti­fique de sa faisa­bi­lité, de son effi­ca­cité et de son inno­cuité n’a été publiée. La revue Nature a révélé qu’une micro­gra­phie essen­tielle dans la demande de brevet, décri­vant deux cellules nerveuses appa­rem­ment diffé­ren­ciées des cellules stro­males de la moelle osseuse, avait été copiée d’un docu­ment de recherche publié en 2003 par une équipe russe et ukrai­nienne (lien:xqyz) — ce qui a été confirmé par Elena Schegelskaya, une co-auteure du docu­ment plagié.

En 2015, Vannoni a été reconnu coupable d’ac­cu­sa­tions crimi­nelles liées à l’ad­mi­nis­tra­tion d’un trai­te­ment non prouvé et interdit d’exercer une profes­sion médi­cale en Italie.

Les publi­ca­tions frau­du­leuses annon­çant le succès de nouveaux médi­ca­ments contre le cancer sont nombreuses (voir par exemple lien:t4dv) étant donné l’im­pact médiatique/économique de ces annonces et leurs retom­bées en termes d’avan­ce­ment de carrière.

Thérapie génique

Le fait que le projet TCGA n’ait pas (sauf rares excep­tions) comblé l’es­poir d’iden­ti­fier — et par la suite modi­fier — des schémas inva­riants de muta­tions géné­tiques carac­té­ri­sant les diverses formes de cancer, ne signifie pas pour autant qu’au­cune thérapie génique (lien:2i8k) ne pour­rait produire de résultat.

On écou­tera avec beau­coup d’in­térêt un entre­tien avec Alain Fischer (lien:k5yf), cher­cheur en biologie à l’hô­pital Necker (Paris), dont l’équipe a mis au point, dans les années 2000, un trai­te­ment génique des enfants-bulles (lien:56e4) atteints d’immunodéficience sévère (émis­sion Révolutions médi­cales, 26/01/2016 lien:odvh). La thérapie consis­tait à inter­venir sur un gène sujet à une muta­tion indé­si­rable qui empê­chait la produc­tion de lympho­cytes T (lien:ee2n) dans l’or­ga­nisme, privant l’or­ga­nisme de ces enfants de l’es­sen­tiel de leurs défenses immu­ni­taires (Cavazzana-Calvo M et al., 2000). Pour cela, on a trans­féré dans leurs cellules sanguines, par le biais d’un rétro­virus, un gène fonc­tionnel restau­rant la fonc­tion­na­lité du récep­teur à l’inter­leu­kine 2 (lien:wf2x).

Malgré un grave effet secon­daire — le déclen­che­ment, chez certains patients, de leucé­mies induites par l’ac­ti­va­tion indé­sirée d’onco­gènes (lien:12ty) — la tech­nique a pu être corrigée pour donner satis­fac­tion en mini­mi­sant les risques. Elle a été appli­quée avec succès sur quelques patients atteints de mala­dies rares, notam­ment pour le trai­te­ment de lymphome (lien:qr1t cancer des nœuds lympha­tiques) par le trans­fert de gènes codants pour des molé­cules arti­fi­cielles capables de redi­riger des lympho­cytes T (lien:ee2n) à l’en­contre des cellules leucé­miques (Wikipedia lien:2i8k).

On peut donc s’at­tendre à quelques avan­cées dans le domaine du cancer, non pas pour inter­venir sur des muta­tions qui dans la majo­rité des cas, nous l’avons vu, sont trop complexes et impré­vi­sibles, mais plutôt pour modi­fier le code géné­tique de cellules utili­sées par le système immu­ni­taire en vue de les programmer à la destruc­tion de cellules malignes, ou encore de lever les obstacles chimiques qui empêchent les lympho­cytes d’at­ta­quer les cellules cancé­reuses. Cette dernière approche très promet­teuse a été présentée par Caroline Robert et Éric Vivier dans une émis­sion de la série Matières à penser (février 2019, lien:iv2n). Une des diffi­cultés de l’im­mu­no­thé­rapie est le coup très élevé du trai­te­ment — environ 80 000 euros selon les inter­ve­nants de cette émis­sion — et l’in­cer­ti­tude encore très grande de son effi­ca­cité pour un patient en parti­cu­lier.

Chronothérapie

L’équipe U935 de l’INSERM (lien:uo7e) s’in­té­resse à l’op­ti­ma­li­sa­tion de la chro­no­thé­rapie (lien:r2zq) des cancers et de la fonc­tion hépa­tique post-opératoire. Cette branche de la chro­no­bio­logie (lien:xodx) a pour but de synchro­niser les rythmes circa­diens et de les utiliser à des fins théra­peu­tiques. Annabelle Ballesta, chargée de la modé­li­sa­tion mathé­ma­tique dans le cadre de l’équipe ATIP Avenir, écrit (lien:7qwz) :

Je déve­loppe des modèles mathé­ma­tiques fondés sur la physio­logie cellu­laire : les données de la litté­ra­ture et les travaux spéci­fiques conduits pour l’occasion dans le domaine de la chro­no­bio­logie permettent de créer un modèle virtuel cellu­laire, animal, puis humain qui vise à repro­duire in silico ce qui se passe biolo­gi­que­ment. Les para­mètres que nous y inté­grons sont ajustés aux données biolo­giques pour assurer la vali­dité du modèle. Une fois opti­misés, ils permettent de modé­liser l’impact d’un trai­te­ment selon le moment de la journée auquel il est admi­nistré. Ces modèles intègrent des réseaux de gènes ou de protéines qui sont décrits comme inter­agis­sant avec les médi­ca­ments étudiés, comme par exemple ceux qui régissent les processus de répa­ra­tion de l’ADN, le cycle cellu­laire ou la mort cellu­laire… L’apport des mathé­ma­tiques est de réduire le nombre d’expériences à mener en testant in silico un grand nombre d’hypothèses et en ne testant expé­ri­men­ta­le­ment que celles qui s’avèrent perti­nentes pour déve­lopper les connais­sances biolo­giques.

[…]

Grâce à ce programme, nous menons de front deux projets : le premier consiste à étudier la façon dont la chro­no­phar­ma­co­logie de trois médi­ca­ments pres­crits dans les cancers diges­tifs est influencée par des facteurs comme l’âge, le sexe ou encore le chro­no­type des personnes — lève-tôt ou couche-tard. Le second vise à déve­lopper des stra­té­gies person­na­li­sées à partir de combi­nai­sons de médi­ca­ments dits « ciblés », qui n’interagissent qu’avec une ou deux protéines intra­cel­lu­laires, afin d’améliorer l’efficacité anti­tu­mo­rale du trai­te­ment. Ces deux théma­tiques se rejoignent dans leur fina­lité : indi­vi­dua­liser les trai­te­ments selon la nature de la tumeur mais aussi selon le patient lui-même.

(Suite sur la page Cancer - dépistage)

➡ Les réfé­rences biblio­gra­phiques complètes sont sur la page Cancer - conclusion et références.

➡ Le contenu de cet article ne se substitue pas aux recom­man­da­tions des profes­sion­nels de santé consultés par les lecteurs.


16 recommandation(s)
0 commentaires
557 visites
bookmark icon

Écrire un commentaire...

Votre adresse de messagerie ne sera pas publiée. Les champs obligatoires sont indiqués avec *

Ce site utilise Akismet pour réduire les indésirables. En savoir plus sur comment les données de vos commentaires sont utilisées.