Statines et médicaments anticholestérol

Jusqu’à une époque récente, je n’avais qu’une vague connais­sance de contro­verses sur la pres­crip­tion de statines^N1 en préven­tion de mala­dies cardio­vas­cu­laires^N2 et d’AVC^N3. Plus de 10 % des Français sont consom­ma­teurs de ces médi­ca­ments, mais n’en faisant pas partie je n’étais pas motivé à mieux m’in­for­mer. Mes lectures se limi­taient donc à quelques pages sur l’Internet fran­co­phone et anglophone.

La préven­tion primaire (avant diag­nos­tic) de ces acci­dents n’était pas non plus à l’ordre du jour : mes taux sanguins de choles­té­rol LDL‑C, HDL‑C, trigly­cé­rides et choles­té­rol total^N4 ont été respec­ti­ve­ment de 1.21 ± 0.13 g/l, 0.51 ± 0.06 g/l, 0.68 ± 0.16 g/l et 1.85 ± 0.13 g/l entre 2010 et 2016. Dans la même période, le rapport HDL/LDL était 0.42 ± 0.05 et celui du choles­té­rol total/HDL 3.68 ± 0.31 avec une tension arté­rielle systo­lique de l’ordre de 135 mmHg. Ces para­mètres étaient « dans les clous » pour un patient sans anté­cé­dent cardio­vas­cu­laire (voir les taux recom­man­dés : N5)… L’adoption de la chro­no­nu­tri­tion en 2009 (voir mon article Chrononutrition - expérience) n’avait pas eu d’im­pact sur mon bilan lipi­dique, à l’ex­cep­tion du « bon choles­té­rol » HDL passé de 0.29 g/l à 0.51 g/l — fran­chis­sant la barre du taux mini­mum recom­mandé 0.4 g/l.

Cette situa­tion a été renver­sée fin novembre 2016 par le constat de l’occlu­sion totale d’une artère coro­naire^N6 lors d’une angio­gra­phie^N7 qui a donné lieu à la pose de deux stents^N8 — voir mon article Je suis à l’hôpital ! Il s’agit donc pour moi d’évi­ter une réci­dive qui pour­rait être fatale, ce qu’on désigne tech­ni­que­ment comme la préven­tion secon­daire d’un acci­dent cardiovasculaire.

Pour cela, plusieurs cardio­logues m’ont indi­qué une « cible » à atteindre : réduire le taux de LDL‑C en dessous de 1 g/l ou de 0.7 g/l — selon les avis respec­tifs de la Haute auto­rité de santé et de la Société euro­péenne de cardio­lo­gie…

Quelle que soit la valeur de cet objec­tif à géomé­trie variable, “The lower, the better!” On m’a donc pres­crit « à vie » des statines : ator­vas­ta­tine^N9 puis pravas­ta­tine^N10, et pour finir rosu­vas­ta­tine^N11.

J’ai voulu en savoir plus…

Sommaire

⇪ 1 – Question de déontologie

Mon scep­ti­cisme sur la pres­crip­tion de statines s’est heurté à un compor­te­ment infan­ti­li­sant, parfois teinté d’agres­si­vité, auquel je n’avais pas encore été exposé dans le monde médi­cal. Il est vrai que l’hos­pi­ta­li­sa­tion fin novembre 2016 était ma première expé­rience, depuis l’âge de 20 ans, de « client du système de santé » — hormis les soins dentaires. Mais je connais, pour avoir long­temps milité dans les asso­cia­tions d’usager·e·s, les humi­lia­tions subies par des femmes qui cherchent à éviter une surmé­di­ca­li­sa­tion de leur accou­che­ment pour en rester « actrices »… Mon enga­ge­ment à leur côté s’est traduit par l’ac­qui­si­tion de quelques connais­sances des pratiques et de la déon­to­lo­gie : créa­tion d’une base de réfé­rences biblio­gra­phiques^N12, parti­ci­pa­tion à des groupes de travail à la Haute auto­rité de santé, et même publi­ca­tion d’un article dans la revue Prescrire (n°312, 2009^N13, p. 792–793) à laquelle je contri­bue occa­sion­nel­le­ment (juillet 2016) en tant que relecteur.

Je conçois donc que tout prati­cien hospi­ta­lier est tenu de respec­ter les proto­coles de son service — d’où l’im­pres­sion désa­gréable, en l’ab­sence d’ex­pli­ca­tion, que certains fonc­tionnent en « pilo­tage auto­ma­tique » malgré leur dévoue­ment et une parfaite maîtrise du métier.

Tout usager est en droit d’ac­cé­der aux bases de connais­sances et aux règles éthiques qui sous-tendent la rédac­tion de proto­coles médi­caux. Pour cela, en France, des repré­sen­tants des asso­cia­tions d’usa­gers du système de santé (agréées par le minis­tère) sont invi­tés à prendre part à l’éla­bo­ra­tion de recom­man­da­tions de pratique clinique^N15 dont ces proto­coles sont issus. Leur rédac­tion ne va pas de soi : elle est sujette à contro­verse pour tout soin ou stra­té­gie de préven­tion incluant la pres­crip­tion de médi­ca­ments. Les soup­çons de conflits d’in­té­rêts^N16 sont en effet récur­rents à l’en­contre des experts profes­sion­nels de santé parti­ci­pant aux travaux.

⇪ Risque juridique

Les collu­sions entre acteurs du système de santé et indus­triels du médi­ca­ment se réper­cutent à tous les niveaux de l’exer­cice de la méde­cine. « Les lobbies sont omni­pré­sents dans les couloirs des hôpi­taux », affirme Jean-Sébastien Borde, du Formindep. « Or, le médi­ca­ment pres­crit par le spécia­liste aura tendance ensuite à être pres­crit par le géné­ra­liste à la sortie de l’hôpital » (Lefèvre S, 2016^A62). En effet, tout méde­cin de ville qui pren­drait l’ini­tia­tive de reti­rer un médi­ca­ment de la pres­crip­tion d’un centre hospi­ta­lier s’ex­po­se­rait à un risque, sinon médi­cal du moins juri­dique. On peut en mesu­rer les enjeux, dans une branche parti­cu­lière de la méde­cine, en lisant l’ouvrage de Bernard Seguy (2006^B11).

Un méde­cin géné­ra­liste décrit le dilemne auquel il est confronté, sur un commen­taire du blog de Michel de Lorgeril :

Depuis que je me suis inté­ressé à vos travaux et à d’autres, j’ai tenté de suppri­mer ces trai­te­ments chaque fois que c’était possible, mais cette démarche est très diffi­cile et parfois je renonce. Il existe un tel discours domi­nant sur la néces­sité de trai­ter le choles­té­rol — quand ce n’est pas le cardio­logue dans son cour­rier, c’est la méde­cine préven­tive qui me signale que j’ai arrêté le trai­te­ment par statine alors que le taux de LDL « athé­ro­gène » (écrit tel quel dans le compte rendu) dépasse les normes — que le doute, voire la peur, se réins­talle chez le patient et parfois chez moi.

Pour en reve­nir aux cardio­logues qui m’ont « suivi »… Suivez plutôt leur regard : je ne suis à leurs yeux qu’un petit vieux qui refuse de prendre ses médocs ! ? On peut comprendre le « dévoue­ment » de méde­cins fran­çais en véri­fiant leurs liens d’in­té­rêts avec l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique dans la base de données publique Transparence-Santé^C9.

⇪ La relation patient-médecin

Au cours de mes échanges avec les soignants, je me suis rendu compte que ni les 7 millions de consom­ma­teurs de statines en France, ni les soignants qui les pres­crivent, n’avaient des argu­ments solides à verser au débat sur la balance bénéfice-risque^N17 qui devrait être au cœur du dialogue entre patients et méde­cins. Ceci, dans le respect du Code de déon­to­lo­gie de ces derniers — « en tenant compte des données acquises de la science » ^N18 — et de l’article L‑1111–4 du Code de la Santé Publique : « Toute personne prend, avec le profes­sion­nel de santé et compte tenu des infor­ma­tions et des préco­ni­sa­tions qu’il lui four­nit, les déci­sions concer­nant sa santé »^N19. Il est ques­tion, plus loin dans ce même texte, de « consen­te­ment éclairé ».

Le but de cet article est préci­sé­ment de contri­buer à cet éclai­rage : où en sont les « données acquises de la science » pour ce qui concerne les statines et autres médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol ? Ma contri­bu­tion est celle d’un travail docu­men­taire, à prendre avec précau­tion puisque l’ob­jet étudié repose sur un savoir théo­rique et tech­nique hors de mon domaine d’expertise.

➡ Je connais le risque d’ex­tra­po­ler son histoire person­nelle. Un ami cher­cheur disait : « L’épidémiologie, c’est tout sauf l’his­toire de ma voisine ! » C’est pour­quoi la suite de cet exposé n’in­clut pas de témoi­gnages. L’enjeu prin­ci­pal consiste à inter­ro­ger le contrat de soin (N20 ; autre N21) entre patient et profes­sion­nel de santé, ainsi que l’exac­ti­tude et la perti­nence des infor­ma­tions à leur disposition.

J’ai consulté de multiples sources afin de ne pas me conten­ter de « cueillette de cerises » — cherry picking^N22, voir mon article Cerises, brocoli, protéines, propagande. Cet article de non-spécialiste est donc simple work in progress régu­liè­re­ment amendé et complété par d’autres lectures.

J’insiste pour que les lecteurs concer­nés — pres­crip­teurs ou consom­ma­teurs de médi­ca­ments — ne prennent aucune déci­sion avant d’avoir appro­fondi le sujet. Si Michel de Lorgeril conclut avec convic­tion que la pres­crip­tion de statines est à la fois inutile et dange­reuse (2015^B6), il recom­mande par ailleurs de ne pas stop­per son trai­te­ment sans avoir pris l’avis de son méde­cin trai­tant — ne serait-ce que par cour­toi­sie — mais aussi parce qu’il est préfé­rable de stop­per la statine progres­si­ve­ment, surtout si malheu­reu­se­ment on a été traité à fortes doses (de Lorgeril M, 2013^B5, p. 199).

⇪ 2 – Comment lire les publications ?

Les grandes études de préven­tion primaire (Woscops, AfCaps/TexCaps) et secon­daire (4S, Care, Lipid, Avert, Miracl) de la morbi-mortalité cardio­vas­cu­laire ont parfai­te­ment démon­tré que l’uti­li­sa­tion des inhi­bi­teurs de l’HMG-CoA réduc­tase (statines) rédui­sait la morta­lité et la fréquence des patho­lo­gies vascu­laires d’en­vi­ron 30 pour 100 chez les patients hyper­cho­les­té­ro­lé­miques et même chez ceux dont la choles­té­ro­lé­mie est consi­dé­rée comme normale. Cependant, l’usage géné­ra­lisé des statines est contro­versé. La ques­tion est abor­dée dans le dernier chapitre de cet article.

Fruchart JC & Duriez P (2017^A37) — Encyclopedia Universalis

Le lecteur soucieux de sa santé cardio­vas­cu­laire — poten­tiel­le­ment, toute personne à partir d’un certain âge — devrait prendre le temps de lire tous les docu­ments listés en réfé­rence de cet article. Plusieurs titres pèchent par sensa­tion­na­lisme — choix des éditeurs ? — au risque d’at­ti­rer les adeptes de théo­ries du complot qui s’épanchent sur les blogs et réseaux sociaux, « contre Big Pharma » et plus radi­ca­le­ment « contre la science », tout en dissua­dant les lecteurs capables de faire preuve d’es­prit critique…

J’ai laissé ces livres dans ma biblio­thèque jusqu’à ce qu’un besoin impé­rieux d’in­for­ma­tion m’in­cite à surmon­ter mes réti­cences. Au final, si l’on fait abstrac­tion de leurs titres agui­cheurs, ces ouvrages s’ap­puient sur des données scien­ti­fiques, sans autre ambi­tion que celle d’ai­der le lecteur à repé­rer les inter­pré­ta­tions erro­nées et les géné­ra­li­sa­tions abusives qui en ont été extraites.

⇪ La santé est une marchandise

Intentionnelles ou acci­den­telles, les « erreurs d’in­ter­pré­ta­tion » profitent, il est vrai, aux fabri­cants de médi­ca­ments (et à leurs action­naires). Ce thème est récur­rent dans les écrits, entre autres, de Philippe Pignarre (2004^B10), Marcia Angell (2005^B2) et Peter Gøtzsche (2013^B9).

Les manœuvres de lobbies de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique sont fréquem­ment dénon­cées dans des repor­tages audio­vi­suels, comme Le grand bluff du choles­té­rol réalisé par Anne Georget et diffusé en novembre 2016–2017 sur ARTE. Voir aussi le commen­taire de Dominique Dupagne (2016^A33), la vidéo d’Émilie Aubry (2017^A5) et une émis­sion La Méthode scien­ti­fique sur France Culture (Martin N, 2017^C6). Christian Lehmann et Martin Winckler avaient déjà lancé l’alerte en 2003 dans un article non publié (2003^A63). À signa­ler aussi, la plainte dépo­sée en France par l’as­so­cia­tion ANTICOR contre six membres d’un groupe d’expertise sur le choles­té­rol à la Haute Autorité de santé (HAS) pour avoir négligé de décla­rer les liens finan­ciers qu’ils entre­te­naient avec des labo­ra­toires phar­ma­ceu­tiques (Santi P et Motet L, 2018^A99).

La lecture d’ou­vrages et d’ar­ticles critiques néces­site une compré­hen­sion de base des biais, acci­den­tels ou inten­tion­nels, qui entachent les études cliniques. Je recom­mande vive­ment pour cela le livre d’Alexis Clapin : Enquêtes médi­cales & évalua­tion des médi­ca­ments : de l’er­reur invo­lon­taire à l’art de la fraude (Clapin A, 2018^B3).

Dans cet article, je ne fais qu’ef­fleu­rer le sujet malgré les alertes lancées sur les essais cliniques qui ont fait croître expo­nen­tiel­le­ment la pres­crip­tion de statines en l’ab­sence de preuve de leur contri­bu­tion à la dimi­nu­tion de la morta­lité par acci­dent cardio­vas­cu­laire dans les pays industrialisés.

S’il est exact que la vente de médi­ca­ments pour la seule préven­tion des mala­dies cardio­vas­cu­laires repré­sente une part très impor­tante du gâteau de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique, ce constat devrait inci­ter les patients/citoyens à s’in­ter­ro­ger sur la vali­dité des recom­man­da­tions qui ont permis l’émer­gence d’un marché aussi florissant.

J’ai évoqué dans mon article Pourquoi diminuer le cholestérol ? l’aban­don de l’hy­po­thèse throm­bo­gé­nique expli­ca­tive de la forma­tion de plaque d’athé­ro­sclé­rose au béné­fice — finan­cier ! — de celle du choles­té­rol « qui bouche les artères ». Notamment le volte-face de Pfizer, en 2000, après son acqui­si­tion de Warner Lambert, déten­teur du brevet de l’ator­vas­ta­tine^N9, ce qui l’a mis en posi­tion de concur­ren­cer Merck et Bristol Myers Squibb sur le marché des statines (Kendrick M, 2022^A54).

Je recom­mande vive­ment aux anglo­phones de lire le compte-rendu de Malcolm Kendrick sur le procès qu’il a gagné en 2024, aux côtés d’Aseem Malhotra et Zoe Harcombe, contre le jour­na­liste Barney Calman qui les avait accu­sés, en 2019, « d’avoir diffusé des infor­ma­tions erro­nées sur le choles­té­rol et les statines. Cette désin­for­ma­tion aurait conduit des milliers de personnes à aban­don­ner leur trai­te­ment et à subir des crises cardiaques et des acci­dents vascu­laires céré­braux. » (Kendrick M, 2024^N24). Le dossier judi­ciaire conte­nait des dizaines de mails démon­trant une action concer­tée — et fonciè­re­ment malveillante — de personnes œuvrant pour l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique, ou encore d’uni­ver­si­taires finan­cés à millions par cette indus­trie pour faire la promo­tion des statines…

⇪ Le savoir ou la certitude

Un travail docu­men­taire sur les produc­tions de la presse scien­ti­fique fait toujours appa­raître un paysage en demi-teintes. Les problèmes irré­so­lus, ques­tions ouvertes, erreurs et contro­verses sont nombreuses… La recherche est le théâtre d’une perpé­tuelle évolu­tion, procé­dant à partir d’hypothèses qui font l’objet de véri­fi­ca­tion expé­ri­men­tale, de théo­ri­sa­tion, de géné­ra­li­sa­tion, et tôt ou tard de réfu­ta­tion au béné­fice d’une nouvelle hypo­thèse qui apporte plus de cohérence.

Le cycle de vie de la recherche scien­ti­fique ne peut donc pas satis­faire un patient dont la santé, parfois la survie, dépendent de la fiabi­lité du trai­te­ment qui lui a été pres­crit. Michel de Lorgeril^N25, collègue « insou­mis » du CNRS que je cite fréquem­ment dans mes articles, a exposé ce dilemne en préface de son livre L’horrible vérité sur les médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol (2015^B6, p. 18) :

Le scien­ti­fique est un scep­tique qui vit dans le doute ; il n’est jamais sûr de rien ; il construit des savoirs et il est toujours prêt à faire évoluer les théo­ries ; c’est son métier ; il est dans le doute systé­ma­tique mais raison­nable, en ce sens qu’il évalue sans cesse la proba­bi­lité qu’il soit dans l’erreur. On ne lui demande pas de prendre des déci­sions.
Le méde­cin, lui, doit quoti­dien­ne­ment prendre des déci­sions pour chacun de ses patients. Pour être déci­sion­nel, en toute honnê­teté avec lui-même et ses confrères, il se construit des certi­tudes ; il en connaît le carac­tère arti­fi­ciel — parce qu’il est au courant des réflexions des scien­ti­fiques qui ne cessent de chan­ger d’avis — et pour se prému­nir des fautes profes­sion­nelles qu’on pour­rait lui repro­cher, il adopte des règles d’éthique qui l’aident dans ses déci­sions qui, souvent, sont risquées. Mais c’est géné­ra­le­ment après-coup que le méde­cin se dit qu’il aurait dû faire autre­ment ; c’est là que la méde­cine est un art car certains de ces artistes sont parfois géniaux tandis que d’autres sont plus beso­gneux et plus prudents.

⇪ Les effets pervers de la concurrence

Dans un contexte de pénu­rie de moyens, les contro­verses sont deve­nues un champ de bataille entre des équipes de recherche qui, faute d’un finan­ce­ment récur­rent, doivent lever des fonds publics ou privés pour leurs travaux. En méde­cine, les inté­rêts de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique sont à l’ori­gine de biais de sélec­tion des essais cliniques pour leur présen­ta­tion dans des confé­rences — spon­so­ri­sées par cette même indus­trie — ainsi que de biais de publi­ca­tion^N26 dans les jour­naux de réfé­rence, eux aussi sponsorisés.

La lecture erro­née de résul­tats d’études cliniques n’est pas le fait exclu­sif de labo­ra­toires privés « inféo­dés » à l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique. Des orga­nismes publics tels que le CNRS en France peuvent y contri­buer en raison d’in­té­rêts finan­ciers. En 2018, l’af­faire du Lupuzor™, médi­ca­ment contre le lupus érythé­ma­teux^N27, a été révé­lée au grand public par Le Canard Enchaîné (20 juin 2018 page 4). Le CNRS ayant breveté la formule puis signé un contrat de licence avec le labo­ra­toire ImmuPharma, avait publié un commu­ni­qué de presse triom­pha­liste (ulté­rieu­re­ment supprimé) inter­pré­tant de manière incor­recte les résul­tats de l’étude clinique (voir le commu­ni­qué d’ImmuPharma, 17 avril 2018^N28). Ces commu­ni­qués ont été relayés sans examen critique par la presse médi­cale (Le Quotidien du Médecin, 18 mars 2018) ce qui a donné lieu à une « demande urgente de rensei­gne­ments » adres­sée par les spécia­listes de cette mala­die à l’ini­tia­tive de l’as­so­cia­tion Lupus Erythémateux^N29.

La mani­pu­la­tion de données — plus ou moins inten­tion­nelle — est fréquente dans les sciences biomé­di­cales, comme le montrent les statis­tiques de rétrac­ta­tion de publi­ca­tions dont on peut avoir une idée sur les sites PubPeer ou Retraction Watch. Les enjeux finan­ciers et de promo­tion person­nelle sont trop forts. Une analyse plus fine (bien que contro­ver­sée par certains cher­cheurs ou orga­nismes ciblés) est propo­sée sur le blog For Better Science de Leonid Schneider. Un exposé très compré­hen­sible sur les méthodes de mani­pu­la­tion^N30 a été publié par Milton Packer — voir la version fran­çaise dans mon article Comment détecter une manipulation de données ?

Publish or perish ! On peut lire sous la plume de Marcia Angell, ancienne rédac­trice en chef du pres­ti­gieux New England Journal of Medicine (2013^N31) :

Le facteur le plus impor­tant est la pres­sion concur­ren­tielle exis­tant depuis le déve­lop­pe­ment d’une gigan­tesque indus­trie de la recherche, privée et à but lucra­tif, qui concur­rence les centres médi­caux dans l’obtention de contrats de recherche phar­ma­ceu­tique. Ces entre­prises privées, appe­lées SRC (socié­tés de recherche sous contrat [NdT : contract research orga­ni­sa­tions ou CRO]), ont mis en place des réseaux de méde­cins qui four­nissent les patients, et elles ne sont que trop heureuses de mener le travail selon les règles établies par les firmes phar­ma­ceu­tiques, puisque celles-ci sont leurs uniques clients.
Les spon­sors préfè­re­raient quand même que la recherche clinique la plus impor­tante soit menée dans des hôpi­taux univer­si­taires, et cette préfé­rence s’explique en partie par le pres­tige conféré par ceux-ci. Dans ces condi­tions de concur­rence pour l’obtention des contrats, les centres univer­si­taires se sentent obli­gés d’accepter des règles autre­fois impen­sables ; et il arrive même qu’ils colla­borent avec des SRC pour mener à bien telle recherche.
En plus des subven­tions pour effec­tuer tel essai clinique, les inves­ti­ga­teurs univer­si­taires ont désor­mais d’autres liens finan­ciers avec les spon­sors de leurs recherches. Ils reçoivent des paie­ments pour leurs acti­vi­tés de consul­tants et de membres des conseils consul­ta­tifs ainsi que des spea­kers’ bureaus [NdT : stock de confé­ren­ciers prêts à l’emploi] des firmes. Il n’est pas rare qu’ils possèdent des actions ou des titres de parti­ci­pa­tion.
De tels conflits d’intérêts auraient été autre­fois inter­dits par les centres médi­caux, mais la donne a changé de ce côté-là aussi, puisque ces insti­tu­tions ont désor­mais leurs propres liens finan­ciers, souvent impor­tants, avec l’industrie. De ce fait, elles ne sont guère en mesure de donner des leçons de morale à des univer­si­taires qui font la même chose que la direc­tion des institutions.

Après avoir assisté à un sympo­sium au Wellcome Trust de Londres sur la repro­duc­ti­bi­lité et la fiabi­lité de la recherche biomé­di­cale, Richard Horton, rédac­teur en chef de The Lancet, a égale­ment déclaré (Engdhal W, 2015^A35 — version fran­çaise^N32) :

Une grande partie de la litté­ra­ture scien­ti­fique, sans doute la moitié, pour­rait être tout simple­ment fausse. Affligée d’études avec des échan­tillons réduits, d’effets infimes, d’analyses préli­mi­naires inva­lides, et de conflits d’intérêts flagrants, avec l’obsession de suivre les tendances d’importance douteuse à la mode, la science a pris le mauvais tour­nant vers les ténèbres (Horton R, 2015^A50).

Ces critiques formu­lées à l’en­contre de travaux biai­sés, parfois falsi­fiés, dénoncent une stra­té­gie de recherche médi­cale appe­lée méde­cine trans­la­tion­nelle^N33 « visant à combler le fossé exis­tant entre la science médi­cale fonda­men­tale et la pratique médi­cale clinique réelle » . Les limites de cette approche, en termes de qualité scien­ti­fique, sont une consé­quence directe de la non-reproductibilité de nombreux essais cliniques, exploi­tés malgré cela pour le déve­lop­pe­ment et la mise sur le marché de nouveaux produits. Prinz F et al. (2011^A87) ont cher­ché les raisons de cette non-reproductibilité de résul­tats théo­riques dans les labo­ra­toires industriels :

Il y a aussi un biais en faveur de la publi­ca­tion de résul­tats posi­tifs, car il est plus facile d’avoir des résul­tats posi­tifs publiés dans de bonnes revues. Il reste à voir s’il existe effec­ti­ve­ment des obstacles à la publi­ca­tion de résul­tats qui contre­disent les données de revues à fort impact, ou l’opi­nion scien­ti­fique actuel­le­ment établie dans un domaine donné, ce qui pour­rait inci­ter la litté­ra­ture à soute­nir une hypo­thèse même s’il existe de nombreuses données (non-publiées) argu­men­tant contre elle. […] Par consé­quent, les erreurs passent souvent inaperçues.

⇪ 3 – Les ouvrages

Les éditeurs des ouvrages que je cite en réfé­rence — à l’ex­cep­tion ceux de Pignarre, Gøtzsche et Seguy — ont fait un travail de mise en forme des manus­crits qui ne me paraît pas à la hauteur de leurs conte­nus. Les titres du cata­logue de Souccar (« L’Horrible vérité… » etc.) ont fréquem­ment une tona­lité complo­tiste qui séduit un lecto­rat « on-nous-cache-tout » mais permet à des faiseurs d’opi­nion de discré­di­ter l’au­teur sans se donner la peine de lire ses livres (cf. Psiram^N35)…

Au niveau édito­rial propre­ment dit, les numé­ros de chapitres mention­nés dans la table des matières ont disparu des en-têtes, rendant aléa­toire le suivi des renvois. Mais surtout, les réfé­rences biblio­gra­phiques sont impré­cises. Chez Souccar, leurs appels sont même absents du corps du texte… Il est vrai qu’un docu­men­ta­liste peut recons­truire les entrées incom­plètes et les complé­ter par des liens ou des iden­ti­fiants pérennes — travail de fourmi qui m’a pris plusieurs semaines. Une telle négli­gence est regret­table chez un auteur qui répond souvent aux ques­tions sur son site par des argu­ments d’au­to­rité, de manière évasive en renvoyant les inter­nautes à la lecture de ses livres. 🙁

Les relec­teurs de Souccar et du Cherche Midi (s’ils existent) auraient dû convaincre leurs auteurs de ne pas se répandre en points d’ex­cla­ma­tion, phrases en majus­cules et affir­ma­tions péremp­toires qui déna­turent la teneur scien­ti­fique de leur démons­tra­tion. Je me souviens d’avoir été rabroué par des correc­teurs de Cambridge University Press pour avoir osé tenter de placer un point d’ex­cla­ma­tion dans un de leurs ouvrages (!)

Enfin, un auteur qui instruit à charge un procès contre la corrup­tion du système médi­cal (Even P, 2015^B7, livre III p. 411–514) s’ex­pose à un examen sans complai­sance de ses propres liens d’in­té­rêt (Le Borgne C, 2015^A61 ; Wikipedia, 2017^C11).

Ces réserves de forme (et d’in­ten­tions) mises à part, la lecture est abor­dable au plus grand nombre, parfois même agréable. Mais surtout, les argu­ments sont étayés par des sources fiables (une fois recons­ti­tuées, suivre les liens au bas de cette page) : articles de revues scien­ti­fiques à comité de lecture.

⇪ 4 – Les statines sont-elles efficaces ?

Un aperçu histo­rique très parlant de la « bataille du choles­té­rol », de l’hy­po­thèse lipi­dique à l’in­ven­tion des statines, a été publié par Dominique Dupagne (2013^A32).

Toutes les statines sont indé­nia­ble­ment effi­caces pour « faire bais­ser le choles­té­rol », plus préci­sé­ment dimi­nuer la quan­tité de choles­té­rol trans­porté par les lipo­pro­téines de basse densité (LDL^N36) circu­lant dans le sang — couram­ment dési­gnées comme le « mauvais choles­té­rol » — sans modi­fier celle des lipo­pro­téines de haute densité (HDL^N37) — le « bon choles­té­rol ». Les meilleures statines sont celles qui affichent la plus forte baisse, pierre de touche de la compé­ti­tion entre fabricants.

Dans les essais cliniques, cette dimi­nu­tion mesu­rable du choel­sté­rol LDL a un effet colla­té­ral : elle permet de devi­ner qu’un sujet est dans le groupe traité ou le groupe placebo, ce qui revient à contour­ner la procé­dure de double aveugle^N38. Aucun proto­cole expé­ri­men­tal ne permet­tant d’évi­ter ce biais, nous verrons qu’il peut être exploité pour anti­ci­per les résul­tats de l’étude, sortir du groupe les « mauvais sujets », ou encore acti­ver une procé­dure modi­fiant, en toute léga­lité, la date de fin de l’es­sai en jouant sur les critères d’éva­lua­tion (end points^N39).

Revenons à la maîtrise des taux de choles­té­rol^N4 : se traduit-elle auto­ma­ti­que­ment par une dimi­nu­tion du risque d’ac­ci­dent cardio­vas­cu­laire et d’AVC ? J’ai mentionné dans mon article Pourquoi diminuer le cholestérol ? que ce n’était pas le cas d’une réduc­tion des taux provo­quée par un régime alimen­taire restric­tif. En effet, les amélio­ra­tions asso­ciées à certains régimes ne sont pas corré­lées au bilan lipi­dique^N40, mais plutôt à une multi­tude d’autres facteurs qui vont de la consom­ma­tion accrue d’anti­oxy­dants^N41 à une plus saine propor­tion des acides gras poly­in­sa­tu­rés^N42 oméga 3 sur oméga 6.

La forma­tion de plaque d’athé­ro­sclé­rose^N43, cause prin­ci­pale de l’infarc­tus du myocarde^N44 et des AVC isché­miques^N3, serait plus le résul­tat de réac­tions à une dété­rio­ra­tion de l’endo­thé­lium^N45 arté­riel que de la simple accu­mu­la­tion d’un choles­té­rol^N4 en excès. Les méca­nismes de cette forma­tion sont complexes, mais ils sont décrits de manière compré­hen­sible dans quelques ouvrages en fran­çais (de Lorgeril M, 2011^B4, p. 61–165 ; Even P, 2015^B7, p. 91–134).

Loin du rôle de « déchet » qui lui avait été attri­bué lors de sa décou­verte dans la bile au XVIII^e siècle, le choles­té­rol^N4 est une molé­cule struc­tu­rante indis­pen­sable aux membranes cellu­laires, [un] trans­por­teur sanguin et stockeur cellu­laire des graisses, [le] précur­seur de multiples hormones et des acides biliaires (Even P, 2015^B7, p. 112–113).

Des centaines d’études semblent pour­tant, à première lecture, justi­fier l’uti­li­sa­tion des statines. La doxa médi­cale préco­nise (en 2017) leur usage systé­ma­tique aussi bien en préven­tion primaire — hyper­cho­les­té­ro­lé­mie^N46 — que secon­daire des acci­dents cardio­vas­cu­laires et des AVC. Les contes­ta­taires sont étique­tés comme des margi­naux… Les lecteurs anglo­phones peuvent lire dans le Journal of Controversies in Biomedical Research l’ar­gu­men­taire de De Lorgeril et Rabaeus (2015^A27) sur la préten­due effi­ca­cité et inno­cuité des statines. Un des auteurs (de Lorgeril M, 2016^A26) posait déjà la ques­tion sur son blog, chiffres à l’ap­pui : Où sont passés les 10 000 décès dus aux arrêts de statines ? Kristensen ML et al. (2015^A59) ont comparé les durées de survie sur une période de 2 à 6 ans pour des patients sous statines ou sans trai­te­ment, et montré que la diffé­rence serait seule­ment de 5 à 19 jours en préven­tion primaire et 10 à 27 jours en préven­tion secondaire.

Il serait fasti­dieux de faire l’his­to­rique des contro­verses sur l’ef­fi­ca­cité de ces trai­te­ments. Leur critique est plus ancienne que ne le laisse entendre l’ac­tua­lité récente. Dès 2004, l’ex­pert judi­ciaire Marc Girard avait soumis un rapport « tirant à boulets rouges » sur le labo­ra­toire Bayer (2004^A79) au sujet de la céri­vas­ta­tine^N47 reti­rée du marché en 2001 en raison du taux élevé d’ef­fets secon­daires graves.

⇪ Des études biaisées

Un argu­men­taire adressé au lecteur non-spécialiste est dispo­nible dans plusieurs ouvrages de Michel de Lorgeril (2013^B5 ; 2015^B6) en complé­ment de nombreux articles que ce cher­cheur a publiés dans la presse scien­ti­fique — par exemple, de Lorgeril M (2009^A23). Une enquête minu­tieuse, sur le mode jour­na­lis­tique, de « 14 biais et falsi­fi­ca­tions des essais cliniques des statines » se trouve dans le livre volu­mi­neux de Philippe Even (2015^B7, p. 151–175). On lira avec inté­rêt (p. 164–167) son exposé sur le flou des critères d’éva­lua­tion^N39.

Premier biais signalé : la popu­la­tion cible des essais cliniques devrait se situer dans la tranche d’âge (au delà de 70 ans) où surviennent la plupart des mala­dies cardiaques. Selon Even P (2015^B7, p. 111) :

Il faudrait, pour mesu­rer exac­te­ment l’ef­fi­ca­cité des statines, des essais portant sur des dizaines de milliers de malades, puisque les pour­cen­tages de ceux qui meurent sont très faibles, et pour­sui­vis dix à vingt ans entre 65 et 80 ans, puisque la plupart des acci­dents se produisent après 70 ans. Situation inso­luble pour des raisons de coût, de qualité de suivi et de temps, aucune firme ne pouvant attendre quinze ans les résul­tats de trai­te­ments qui ne seraient plus proté­gés par des brevets à la fin des essais et qui, d’ailleurs, pour­raient voir surgir à tout moment des molé­cules plus effi­caces.
D’où la grande faiblesse des essais rando­mi­sés et compa­ra­tifs sur les statines. Tous n’ont été conduits que sur des périodes de temps de deux à sept ans, sur au mieux 2000 à 20 000 patients (en moyenne 7000), sur des sujets en moyenne de 59 ± 10 ans, pour­sui­vis jusqu’à 64 ± 10 et inter­rom­pus bien avant l’âge moyen des compli­ca­tions cardiaques. Évaluer les statines de 60 à 65 ans, c’est lancer la mouche où les truites ne sont pas. Clairement, ces essais cliniques condam­nés d’avance sont menés pour ouvrir un marché, pas pour répondre à une véri­table ques­tion scien­ti­fique. Il s’agit de créer un buzz média­tique, pas de démon­trer quoi que ce soit. Du vent.

Il existe une diffé­rence notable entre les conclu­sions des essais cliniques selon que leurs résul­tats ont été divul­gués avant ou après la mise en place de la nouvelle règle­men­ta­tion qui a suivi le scan­dale sani­taire du médi­ca­ment Vioxx^N48 en 2004. Voir discus­sion sur (Bollapragada SS et al., 2007^A9) et suivre les liens sur le règle­ment des essais cliniques dans l’UE (2014^B12). Quelques points essentiels :

• Toute étude clinique doit être décla­rée aux auto­ri­tés compé­tentes avec des dates précises de début et de fin, et ses résul­tats rendus publics dans les mois qui suivent la fin de l’étude (cf. ClinicalTrials​.gov^C4).
• Les résul­tats d’un essai doivent être publiés, que l’hypo­thèse primaire^N49 — l’ef­fi­ca­cité du trai­te­ment — ait été véri­fiée ou non. Cette recom­man­da­tion est loin d’être respec­tée en France, même en 2018, puisque la moitié des essais cliniques des CHU ne sont pas publiés^N50…
• Tous les auteurs doivent affi­cher dans la publi­ca­tion leurs liens d’in­té­rêt avec l’in­dus­trie pharmaceutique.

Sur la figure ci-dessus, l’ori­gine de chaque flèche indique en abscisse le taux de LDL‑C calculé et en ordon­née le risque absolu d’ac­ci­dent cardio­vas­cu­laire des sujets du groupe placebo, et l’ex­tré­mité de la flèche ceux du groupe traité. Les flèches sont toutes diri­gées vers la gauche, puisque la statine dimi­nue le choles­té­rol dans tous les cas, et elles devraient aller vers le bas si l’ef­fet annoncé est véri­fié. En tenant compte d’un chan­ge­ment d’échelle verti­cale qui accen­tue la diffé­rence, on voit que l’ef­fet est moins marqué pour les essais posté­rieurs à 2004, voire néga­tif (flèches montantes) pour ASPEN, ILLUMINATE et ENHANCE.

La conclu­sion des auteurs d’ASPEN pour la préven­tion des acci­dents cardio­vas­cu­laires chez des sujets diabé­tiques vaut le détour (Knopp RH et al., 2006^A58) :

Les réduc­tions des critères finaux compo­sites n’ont pas été statis­ti­que­ment signi­fi­ca­tives. Ce résul­tat peut être lié à la concep­tion globale de l’étude, aux types de sujets recru­tés, à la nature du critère d’éva­lua­tion prin­ci­pal et aux modi­fi­ca­tions de proto­cole requises en raison de la modi­fi­ca­tion des direc­tives de trai­te­ment. Pour ces raisons, les résul­tats de l’étude ator­vas­ta­tine^N9 sur la préven­tion des effets coro­na­riens sur le diabète sucré non insulino-dépendant (ASPEN) n’ont pas confirmé l’avantage du trai­te­ment, mais n’empiètent pas sur la néces­sité pour la majo­rité des diabé­tiques de risque de mala­die coro­na­rienne de méri­ter un abais­se­ment du choles­té­rol LDL, confor­mé­ment aux objec­tifs actuel­le­ment recom­man­dés.

En clair, ne tenir aucun compte du résul­tat néga­tif de l’étude ! Son finan­ceur (Pfizer) peut être rassuré…

Selon Tao Chen et al. (2019^A15) qui ont analysé 389 essais entre 2011 et 2015, le critère prin­ci­pal de juge­ment (résul­tat primaire) d’un essai clinique rando­misé diffère dans au moins 30 % des cas entre le proto­cole enre­gis­tré et la publi­ca­tion, et les essais dont le critère prin­ci­pal de juge­ment a été modi­fié ont vu s’ac­croître de 16 % en moyenne la taille du groupe de trai­te­ment. Cette augmen­ta­tion de taille augmente les chances de vali­da­tion de l’es­sai. De plus (p. 4) :

Après avoir comparé les 559 publi­ca­tions restantes avec l’en­re­gis­tre­ment [de l’es­sai clinique] en ligne, nous avons constaté que 4 essais (0.7 %) n’étaient pas enre­gis­trés, que 92 essais (16.5 %) avaient été enre­gis­trés après la fin de l’étude et que 74 essais (13.2 %) avaient été enre­gis­trés sans descrip­tion ou avec une descrip­tion impré­cise du résul­tat primaire.

⇪ Conflits d’intérêts

De manière signi­fi­ca­tive, les preuves de l’ef­fi­ca­cité d’un médi­ca­ment anti­cho­les­té­rol en préven­tion d’ac­ci­dents cardio­vas­cu­laires deviennent moins tangibles, parfois inexis­tantes, lors­qu’il a fait l’ob­jet d’un essai clinique après 2004… Ce qui suggère, à divers degrés, un dysfonc­tion­ne­ment dans les études anté­rieures à 2004, qui peut aller de biais de sélec­tion à la falsi­fi­ca­tion de données. Marcia Angell (2008^N31) projette ce doute sur la recherche clinique en géné­ral, dont les statines ne sont qu’une partie :

Compte tenu des conflits d’intérêts qui imprègnent la démarche de recherche clinique, il n’est pas surpre­nant d’apprendre qu’il existe des preuves solides du fait que les résul­tats de la recherche spon­so­ri­sée par les firmes sont favo­rables aux médi­ca­ments des comman­di­taires. Cela s’explique d’une part par la non publi­ca­tion des résul­tats défa­vo­rables, et d’autre part par le fait que les résul­tats favo­rables font l’objet de publi­ca­tions répé­tées, sous forme à peine diffé­rente. Sans parler de la réécri­ture qui fait paraître sous un jour favo­rable même des résul­tats néga­tifs de la recherche sur un médicament.

Les données brutes n’étant pas acces­sibles, car proté­gées par le secret indus­triel, seule une analyse appro­fon­die des articles permet d’en déce­ler les falsi­fi­ca­tions. Parmi les plus citées pour légi­ti­mer la corré­la­tion entre taux de choles­té­rol et morta­lité par acci­dent coro­naire majeur, les publi­ca­tions du Clinical Trial Service Unit d’Oxford (CTSU) au Royaume-Uni (Baigent C et al., 2005^A6, p. 1271 ; Prospective Studies Collaborators, 2007^A88 et 2010^A89) sont un cas typique de présen­ta­tion « arran­gée » des données décrypté par Philippe Even (2015^B7, p. 126–132) ainsi que par Mark R Goldstein et al. (2008^A43).

Il n’est pas anodin de signa­ler que le CTSU^N52 est financé à 95 % par l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique, alors que les auteurs de ces études, qui en sont ses sala­riés, déclarent l’ab­sence de tout lien d’in­té­rêt avec cette industrie !

Sir Richard Thompson, président du Royal College of Physicians et huit autres collègues ont protesté dans une lettre ouverte (2014^A109) :

Nous crai­gnons que le CTSU puisse être perçu comme ayant un conflit d’in­té­rêts majeur dans le domaine de la préven­tion des mala­dies cardio­vas­cu­laires et de la régu­la­tion des lipides, ce qui a un impact sur l’ob­jec­ti­vité perçue de l’Unité. […]
Les CTT font partie de l’Unité de service des essais cliniques (CTSU) d’Oxford, qui a effec­tué de nombreuses études très impor­tantes sur les statines et d’autres agents de modi­fi­ca­tion des lipides avec le soutien des socié­tés phar­ma­ceu­tiques, et a reçu des centaines de millions de fonds au fil des ans. Prenons pour exemple une seule de ces études : REVEAL, finan­cée par Merck Sharp & Dohme qui a déve­loppé l’anace­tra­pib [N53]. Une subven­tion de 96 millions de livres Sterling a été accor­dée à l’Université d’Oxford pour le coût de cette étude de plusieurs millions de dollars.
Nous crai­gnons que des conflits d’in­té­rêts finan­ciers et des biais commer­ciaux impor­tants aient corrompu la base de données sur les statines, ce qui a entraîné une sous-estimation de l’in­ci­dence des effets secon­daires des statines.

⇪ Falsification

De Lorgeril M (2013^B5, p. 210–211 ; 2012^A24) cite comme exemple de falsi­fi­ca­tion, cette fois à l’Université d’Harvard aux USA, deux publi­ca­tions sur l’étude JUPITER^N54. Les courbes de morta­lité géné­rale qui ont été soumises à la Food and Drug Administration (FDA) lors de la demande de mise sur le marché (Ridker PM et al., 2008^A95) ne sont pas iden­tiques à celles publiées un an plus tard (Ridker PM, 2009^A94) : une conver­gence au bout de quatre ans entre les courbes du placebo et de la statine (rosu­vas­ta­tine ou Crestor®^N11) a été « rectifiée »…

Serait-ce parce que l’au­teur, confronté à des critiques, avait besoin de « faits alter­na­tifs » pour convaincre son audi­toire ? La courbe initiale démontre l’inef­fi­ca­cité de cette statine sur le long terme (de Lorgeril M, 2013^B5, p. 210–211).

Là où certains ne voient que des contro­verses, d’autres affirment qu’il s’agit de fraudes volon­taires et on les accuse de polé­mi­quer… Dans d’autres domaines que la biomé­de­cine, des articles présen­tant des données déli­bé­ré­ment falsi­fiées feraient l’ob­jet de rétrac­ta­tions, leurs auteurs ne pouvant par la suite conti­nuer à exer­cer que sous l’ac­cou­tre­ment de zombie scien­tists (Schneider L, 2016^A100). Faut-il en conclure que l’usage acadé­mique n’est pas le même pour ce qui touche au savoir médi­cal ? Et que ces mani­pu­la­tions de données ne seraient en réalité que de « petites erreurs » commises par les victimes d’une conspi­ra­tion « anti-science » ? C’est ce que laisse penser le blan­chi­ment de ces pratiques par leurs insti­tu­tions de tutelle et leur grand élan d’in­di­gna­tion contre les lanceurs d’alertes^N55. Voir à ce sujet la réponse, tout aussi indi­gnée mais docu­men­tée, de Leonid Schneider^N56.

Dans un article en libre accès, Ravnskov et collègues (2018^A92) concluent ainsi leur analyse critique de trois revues à grande portée publiées par les avocats du trai­te­ment par statines :

Notre recherche de falsi­fi­ca­tion de l’hy­po­thèse du choles­té­rol confirme que celle-ci ne peut satis­faire à aucun des critères de causa­lité de Bradford Hill et que les conclu­sions des auteurs des trois revues s’ap­puient sur des statis­tiques trom­peuses, l’ex­clu­sion des essais infruc­tueux et l’igno­rance de nombreuses obser­va­tions contradictoires.

⇪ Autres manipulations

Les mani­pu­la­tions de cher­cheurs soucieux de prou­ver l’ef­fi­ca­cité d’un médi­ca­ment (pour satis­faire leurs spon­sors) se présentent sous de multiples formes. Toujours dans JUPITER^N54, l’in­ter­rup­tion de l’es­sai après un suivi moyen par patient de 1.9 ans au lieu des 4 ans initia­le­ment prévus pose problème, dans la mesure où il s’agis­sait d’éva­luer un médi­ca­ment en préven­tion primaire, autre­ment dit chez des patients suscep­tibles de l’uti­li­ser pendant plusieurs décennies.

Le motif réel de cette inter­rup­tion pour­rait être la surve­nue de nombreux diabètes de type 2^N57 parmi les sujets trai­tés. En tout cas, elle rend inopé­rante toute véri­fi­ca­tion de l’hypo­thèse primaire^N49 de l’étude. Après avoir mini­misé l’in­ci­dence des diabètes dans leur première publi­ca­tion (Ridker PM et al., 2008^A95) — sous prétexte qu’ils avaient seule­ment été « signa­lés » par les méde­cins trai­tants mais pas « vali­dés » en fin d’étude par le comité scien­ti­fique — les inves­ti­ga­teurs de JUPITER ont admis une augmen­ta­tion du risque de 28 % dans leur essai, mais en arguant que cela s’était produit sur une période de 5 ans — alors que l’ef­fet fut inter­rompu après moins de 2 ans… (de Lorgeril M, 2013^B5, p. 213)

Trois autres essais du même Crestor®^N11 : CORONA (Kjekshus J et al., 2007^A56) et GISSI-HF (Tavazzi L et al., 2008^A107) avec des patients âgés en insuf­fi­sance cardiaque, AURORA (Fellström BC et al., 2009^A36) avec des insuf­fi­sants rénaux, ont égale­ment échoué à démon­trer l’ef­fi­ca­cité de cette statine, cette fois en préven­tion secon­daire (de Lorgeril M, 2013^B5, p. 216–218). Pour GISSI-HF, les auteurs concluent par cette formule elliptique :

La rosu­vas­ta­tine [N11] à raison de 10 mg par jour n’a pas d’in­ci­dence sur les résul­tats cliniques de patients souf­frant d’in­suf­fi­sance cardiaque chro­nique d’au­cune cause, pour qui le médi­ca­ment était sans danger (in whom the drug was safe).

⇪ Aucune statine n’a fait mieux

Ces résul­tats contre­disent la pensée domi­nante selon laquelle la dimi­nu­tion du choles­té­rol par admi­nis­tra­tion de statines serait d’au­tant plus béné­fique que le risque d’in­farc­tus est plus élevé… De par sa plus grande effi­ca­cité dans la dimi­nu­tion du choles­té­rol, le Crestor® était la statine la plus quali­fiée pour prou­ver cette théorie.

Comme le montre l’exemple ci-dessous extrait de l’étude OMS/MONICA (Dujardin JJ & Cambou JP, 2005^A31), l’aug­men­ta­tion consi­dé­rable de la consom­ma­tion de statines (+18.9 % par an en moyenne) ne s’est pas traduite, en 10 ans, par une dimi­nu­tion sensible des événe­ments coro­naires chez les hommes et femmes d’âge moyen.

La méta-analyse de Paula Byrne et collègues (2022^A12) met l’ac­cent sur l’im­por­tance d’éva­luer l’ef­fi­ca­cité en termes de risque absolu, et non relatif :

Les résul­tats de cette méta-analyse suggèrent que les réduc­tions du risque absolu du trai­te­ment par statines en termes de morta­lité toutes causes confon­dues, d’in­farc­tus du myocarde et d’AVC sont modestes par rapport aux réduc­tions du risque rela­tif, et la présence d’une hété­ro­gé­néité signi­fi­ca­tive réduit la certi­tude des preuves. Une asso­cia­tion concluante entre les réduc­tions abso­lues des taux de LDL‑C et les résul­tats cliniques indi­vi­duels n’a pas été établie, et ces résul­tats soulignent l’im­por­tance de discu­ter des réduc­tions du risque absolu lors de la prise de déci­sions cliniques éclai­rées avec chaque patient.

Pour mieux comprendre la distinc­tion entre risque rela­tif et risque absolu, lire l’ar­ticle Risque alimen­taire : la notion de taille d’effet pour le quan­ti­fier (2023^C7) et le résumé d’un article qui traite du dépis­tage du cancer par mammo­gra­phie (Gigerenzer G et al., 2010^A38) :

En 1996, une étude sur le dépis­tage par mammo­gra­phie a fait état, dans son résumé, d’une réduc­tion de 24 % de la morta­lité par cancer du sein ; une étude réali­sée en 2002 a annoncé une réduc­tion de 21 %. En consé­quence, les brochures sur la santé, les sites web et les invi­ta­tions font état d’un béné­fice de 20 % (ou 25 %). Le public sait-il que ce chiffre impres­sion­nant corres­pond à une réduc­tion d’en­vi­ron cinq à quatre femmes sur 1000, c’est-à-dire 0.1 % ? La réponse est non. Dans un échan­tillon repré­sen­ta­tif de neuf pays euro­péens, 92 % des quelque 5000 femmes ont sures­timé le béné­fice d’un facteur 10, 100 ou plus, ou ne le savaient pas. Par exemple, 27 % des femmes au Royaume-Uni pensaient que sur 1000 femmes dépis­tées, 200 mour­raient moins d’un cancer du sein. Mais les patients ne sont pas les seuls à être induits en erreur. Lorsqu’on leur a demandé ce que signi­fiait la « réduc­tion de 25 % de la morta­lité due au cancer du sein », 31 % des 150 gyné­co­logues ont répondu que pour 1000 femmes dépis­tées, 25 ou 250 femmes de moins mourraient.

⇪ 5 – Petits arrangements…

La plupart des publi­ca­tions utili­sées aujourd’­hui pour justi­fier l’uti­li­sa­tion de statines sont des méta-analyses^N58 portant sur une sélec­tion d’études. Par exemple, celle de Baigent C et al. (2005^A6) porte sur 14 essais dont les auteurs recon­naissent qu’au­cun d’eux isolé n’était assez concluant, ni au niveau des résul­tats, ni sur une caté­go­rie parti­cu­lière de parti­ci­pant. Une méta-analyse permet de faire un saupou­drage de données en contour­nant les aléas des tirages au sort^N59 — fonde­ment de la méde­cine factuelle — grâce à l’ex­trac­tion de sous-groupes de parti­ci­pants dans une série d’es­sais qui ont été au préa­lable sélec­tion­nés pour vali­der l’hy­po­thèse de départ (le fameux p < 0.05 des statis­ti­ciens)… Dans la méta-analyse de Baigent C et al., les essais, tous anté­rieurs à 2005, pouvaient aussi conte­nir des données falsifiées.

Il faut ajou­ter que quasi­ment toutes les méta-analyses sont faus­sées par l’ex­trême hété­ro­gé­néité des popu­la­tions étudiées et la grande varia­bi­lité de style de vie des patients, recru­tés dans à peu près tous les pays du monde occi­den­tal, en Amérique du Sud et au Japon, des bûche­rons de Carélie aux pêcheurs norvé­giens et aux parle­men­taires de Washington et leurs épouses, dans des centaines de centres, par des inves­ti­ga­teurs allant de quelques dizaines à plus de 1500 selon les essais (Even P, 2015^B7, p. 155–156).

⇪ Comment éliminer un concurrent…

Giovanni FM Strippoli & Jonathan C Craig ont publié dans le New England Journal of Medicine un édito­rial au titre provo­ca­teur : Le crépus­cule des statines après AURORA ? (2009^A105). Ils posent la ques­tion de l’ef­fi­ca­cité des statines en préven­tion des acci­dents cardio­vas­cu­laires chez des patients insuf­fi­sants rénaux, mais leur souci premier est en réalité de réha­bi­li­ter les statines. Quitte à rempla­cer le Crestor® (du labo­ra­toire AstraZeneca) par la simvas­ta­tine^N60 commer­cia­li­sée par leur spon­sor Merck Sharp & Dohme ? Nous allons voir comment ils s’y prennent…

Ils suggèrent en premier que l’es­sai AURORA n’avait pas une puis­sance statis­tique suffi­sante, mais leur argu­men­ta­tion s’ap­puie sur la méta-analyse de Baigent C et al. (2005^A6) dont nous venons de souli­gner la faiblesse.

JC Craig est en réalité l’au­teur prin­ci­pal de SHARP, un essai de plus grande enver­gure (à l’ini­tia­tive de Merck Sharp & Dohme) sur une popu­la­tion simi­laire rece­vant un trai­te­ment d’ézéti­mibe^N61 combi­née avec de la simvas­ta­tine^N60. La première publi­ca­tion sur cet essai (2010^A102) se limite à rappe­ler l’hy­po­thèse primaire… L’année suivante (2011^A7), ils affichent les résul­tats concluant à une dimi­nu­tion de 17 % du risque de grave acci­dent cardio­vas­cu­laire. Précision : il s’agit d’une dimi­nu­tion rela­tive (en réalité 16 %) car le risque absolu est descendu de 13.4 % dans le groupe placebo à 11.3 % dans le groupe traité. Par ailleurs, aucune inci­dence sur la morta­lité géné­rale n’a été mesu­rée signi­fi­ca­ti­ve­ment. Dans la mesure où 50 % des graves acci­dents cardio­vas­cu­laires conduisent à un décès, on peut conclure à une plus grande morta­lité des patients trai­tés attri­buable à d’autres causes — autre­ment dit, des effets indé­si­rables. Mais les auteurs se gardent de le mention­ner, un « oubli » fréquent dans les études sur les effets des statines. Est-il avan­ta­geux pour un patient d’évi­ter un acci­dent cardio­vas­cu­laire mortel si c’est pour avoir un risque supé­rieur ou égal de mourir d’une autre affec­tion provo­quée ou aggra­vée par le traitement ?

L’étude SHARP est criti­quée par Heiner K Berthold et al. (2011^A8) qui soulignent que l’as­so­cia­tion d’ézé­ti­mibe et de simvas­ta­tine ne procure aucune infor­ma­tion sur l’ef­fet d’un des médi­ca­ments. L’essai ne démontre pas l’ef­fi­ca­cité de la statine. Une approche scien­ti­fique rigou­reuse aurait exigé la sépa­ra­tion des patients en quatre groupes : un groupe ézéti­mibe, un groupe simvas­ta­tine, un groupe ézétimibe/simvastatine et un groupe placebo. C’est seule­ment à cette condi­tion qu’on aurait pu conclure à la supé­rio­rité du trai­te­ment combiné sur chaque médi­ca­ment isolé.

Par ailleurs, un effet « para­doxal » — pudi­que­ment appelé off-target effect — d’aug­men­ta­tion de la plaque d’athé­ro­sclé­rose de l’ar­tère caro­tide sous un trai­te­ment par ézéti­mibe^N61 a été signalé par Allen J Taylor et al. (2012^A108). Enfin, une méta-analyse de 26 essais cliniques de l’ézé­ti­mibe couvrant 23 499 parti­ci­pants, menée par la Bibliothèque Cochrane, conclut (Zhan S et al., 2018^A112) :

L’ézétimibe est un inhi­bi­teur sélec­tif de l’ab­sorp­tion du choles­té­rol dont l’ef­fet posi­tif sur les mala­dies cardio­vas­cu­laires reste incer­tain. Les résul­tats des études cliniques sont contra­dic­toires, et une évalua­tion appro­fon­die de son effi­ca­cité et de sa sécu­rité pour la préven­tion des mala­dies cardio­vas­cu­laires et de la morta­lité serait nécessaire.

➡ Seul un lecteur malin­ten­tionné pour­rait remar­quer que la simvas­ta­tine^N60 était deve­nue un géné­rique alors que la combi­nai­son ézétimibe/simvastatine^N62 était à cette époque breve­tée et commer­cia­li­sée par Merck Sharp & Dohme…

En 2013, Merck a breveté la combi­nai­son ézéti­mibe^N61/ator­vas­ta­tine^N9 commer­cia­li­sée sous la dési­gna­tion Liptruzet™. Ici encore, l’ator­vas­ta­tine de Pfizer était deve­nue un géné­rique en 2011…

Dans une publi­ca­tion ulté­rieure (Palmer C et al., 2012^A84) — de nouveau une méta-analyse, cette fois sur 80 essais — JC Craig et ses collègues annoncent que le trai­te­ment par statines serait sans effet sur des patients dyali­sés ou ayant eu une greffe de rein, et concluent à une faible (bien que statis­ti­que­ment signi­fi­ca­tive) réduc­tion de morta­lité cardio­vas­cu­laire et de morta­lité globale chez des patients en début d’in­suf­fi­sance rénale. Ils recon­naissent toute­fois que les effets indé­si­rables n’ont pas été évalués dans plus de la moitié des études.

⇪ Jouer avec les statistiques

Dans son article sur les « falsi­fi­ca­tions » (falla­cies) de la méde­cine moderne, Miller DW (2015^A72, p. 54) montre à quel point la présen­ta­tion de résul­tats (exacts) peut en biai­ser l’interprétation :

Pfizer, dans une publi­cité, proclame : « Le Lipitor réduit le risque de crise cardiaque de 36% », sur la base des résul­tats d’un grand essai rando­misé (ASCOT-LLA) [Sever PS et al., 2003^A101] dans lequel 10 305 personnes ont été dési­gnées pour prendre du Lipitor [ator­vas­ta­tine^N9] ou un placebo. L’essai a montré que 1.9 % des personnes prenant du Lipitor ont subi une crise cardiaque contre 3 % du groupe placebo.

En termes de réduc­tion du « risque rela­tif », le pour­cen­tage indi­qué par Pfizer dans l’an­nonce est correct. (Il est calculé en sous­trayant 1.9 de 3 et en divi­sant la diffé­rence, 1.1, par 3, ce qui donne 36 %.) Mais, de manière plus réaliste, l’es­sai a montré que le Lipitor ne réduit le « risque absolu » d’avoir une crise cardiaque que d’un minus­cule 1.1 % (1.9 % dans le groupe des statines comparé à 3 % dans le groupe placebo). Les enquê­teurs de l’es­sai sur les statines mettent en exergue une réduc­tion du risque rela­tif (géné­ra­le­ment de 20 à 40 % dans ces essais) plutôt que la faible réduc­tion du risque dans le monde réel (1–2 % chez ceux qui prennent des statines).

Les enquê­teurs affichent le risque rela­tif pour valo­ri­ser l’ef­fi­ca­cité des statines. Par contre, ils rapportent les effets indé­si­rables en termes de risque absolu, afin de mini­mi­ser leur ampleur. Par exemple, si 6 % du groupe des statines souffrent de diabète au cours d’un essai, compa­rés à 2 % du groupe placebo, ils diront que la prise de statines augmente le risque d’ac­qué­rir le diabète de 4 %, et non pas un risque rela­tif de 66 % de subir cet effet indésirable.

La distinc­tion entre réduc­tion rela­tive et réduc­tion abso­lue permet de reca­drer les messages de méde­cine préven­tive adres­sés au public. Par exemple, il est plus encou­ra­geant — bien que stric­te­ment équi­valent — d’en­tendre dire que le dépis­tage du cancer colo­rec­tal dimi­nue de 20 % le risque de mourir de cette mala­die, que d’ap­prendre qu’il réduit la morta­lité « seule­ment » de 3 % à 2.4 %.

L’utilisation de la réduc­tion rela­tive de risque (RRR, Relative Risk Reduction) pour carac­té­ri­ser le béné­fice d’un trai­te­ment, et de la réduc­tion abso­lue de risque (ARR, Absolute Risk Reduction) pour carac­té­ri­ser (en les mini­mi­sant) ses effets indé­si­rables, est un biais systé­ma­tique des résu­més d’ar­ticles décri­vant les essais cliniques de statines, comme l’ont montré David M. Diamond et Uffe Ravnskov (2015^N63). Ils ajoutent, en citant JUPITER (p. 2) :

En outre, l’ARR de 0.41 point de pour­cen­tage était la combi­nai­son de crises cardiaques mortelles et non fatales. On a peu prêté atten­tion au fait que plus de gens étaient morts d’une crise cardiaque dans le groupe de trai­te­ment. Même des cher­cheurs expé­ri­men­tés ont peut-être négligé cette consta­ta­tion parce que les chiffres n’étaient pas expli­ci­te­ment mention­nés dans le rapport. Il faut sous­traire le nombre de mala­dies coro­na­riennes non fatales du nombre de « n’im­porte quel infarc­tus du myocarde » pour voir qu’il y avait 11 crises cardiaques fatales dans le groupe de trai­te­ment, et seule­ment 6 dans le groupe témoin.
Malgré les effets minus­cules de la rosu­vas­ta­tine rappor­tés dans la publi­ca­tion, les résul­tats de JUPITER ont été présen­tés dans les médias comme très impres­sion­nants. Dans un article du maga­zine Forbes, John Kastelein, co-auteur de l’étude, procla­mait : « C’est spec­ta­cu­laire… Nous avons enfin des données solides » montrant qu’une statine protège d’une première crise cardiaque.

L’utilité clinique (ou effi­cience) d’un médi­ca­ment dans une stra­té­gie de préven­tion devrait en réalité être expri­mée par le NNT (Number Needed to Treat^N64) qui repré­sente le nombre de patients à trai­ter pour éviter un acci­dent par an. Dans l’es­sai JUPITER, une ARR de 0.41 % corres­pond donc à un NNT de 100 / 0.41 = 244 patients.

Philippe Even publie dans son ouvrage (2015^B7, p. 179–201) les statis­tiques recal­cu­lées de manière cohé­rente dans la méta-analyse de 26 essais cliniques, afin de les compa­rer à celles publiées par le CTSU, qui servent de réfé­rence à toutes les recom­man­da­tions offi­cielles. Les publi­ca­tions des essais ne mentionnent jamais le nombre de patients à trai­ter (NNT). Selon ses calculs, il serait de 100 à 1000 patients ou plus pour écar­ter un acci­dent par an, et en moyenne 330 (décès : 2000 en préven­tion primaire, 350 en préven­tion secon­daire ; AVC : 900 en PP, 2000 en PS ; acci­dent cardio­vas­cu­laire majeur : 300 en PP, 150 en PS) (2015^B7, p. 182). À raison de 500 à 700 euros de trai­te­ment par an pour chaque patient, on peut évaluer le coût de cette préven­tion en France…

⇪ Interruption d’un essai

Pour ce qui concerne l’es­sai clinique ASCOT-LLA (Sever PS et al., 2003^A101), l’in­ter­rup­tion de l’es­sai sous prétexte que l’ator­vas­ta­tine^N9 avait prouvé son effi­ca­cité (après 3 ans au lieu de 5) soulève un grave problème métho­do­lo­gique (Devroey D, 2003^A29). Cette pratique est fréquente. D’aucuns la comparent à une course de chevaux [dont on aurait] arrêté la course quand le favori des orga­ni­sa­teurs de la course est en tête de course et pas à la fin de la distance totale à parcou­rir (de Lorgeril M, 2013^B5, p. 317)… Diminuer la durée de l’es­sai permet aussi de gagner du temps sur la période de vali­dité du brevet.

Nous avons vu que l’avan­tage annoncé de 36 % dans l’es­sai ASCOT-LLA corres­pon­dait en réalité à une réduc­tion abso­lue de risque (ARR) de 1.1 %. De plus, dans cet essai, aucun béné­fice n’avait été observé chez les patients à haut risque d’ac­ci­dent cardio­vas­cu­laire, y compris ceux qui avaient du diabète, de l’hy­per­tro­phie du ventri­cule gauche et une mala­die vascu­laire anté­rieure, ou pour les patients jusqu’à 50 ans, ceux qui souf­fraient de dysfonc­tion rénale ou qui présen­taient un syndrome méta­bo­lique. Aucun béné­fice non plus pour les femmes (Diamond DM & Ravnskov U, 2015^A30 p. 3).

De Lorgeril M (2013^B5, p. 317–321) analyse les condi­tions de réali­sa­tion de Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) (Pedersen TR et al., 1994^A85), l’es­sai clinique multi­cen­trique (4444 patients répar­tis dans 94 centres) le plus fréquem­ment cité comme preuve « irré­fu­table » — bien que jamais confir­mée dans 24 essais ulté­rieurs — de l’ef­fi­ca­cité de la simvas­ta­tine^N60 en préven­tion secon­daire : la morta­lité cardio­vas­cu­laire en 5 ans avait baissé de 9.3 % à 6.1 % et la morta­lité globale de 11.5 % à 8.2 % pour des patients dont les taux de choles­té­rol total étaient de 2.12 à 3.09 g/l (1993^A77). Ici encore, l’es­sai a été inter­rompu avant la date prévue, et cela dans des condi­tions qui n’étaient pas liées à une hypo­thèse pré-établie. De Lorgeril écrit (2013^B5, p. 317) :

Cette façon de procé­der est inac­cep­table. Le doute devient un soup­çon quand je lis sur Internet, sous la plume du prin­ci­pal inves­ti­ga­teur, que l’ar­rêt de l’es­sai fut décidé après qu’un nombre précis de décès avaient été atteints. Dans ce cas, les analyses inter­mé­diaires compa­ra­tives étaient parfai­te­ment inutiles. Cela suggère que ce nombre de décès (chif­fré [à 440] selon une procé­dure incon­nue) aurait été décidé a poste­riori. Nous ne saurons jamais le fin mot de l’histoire.

Poursuivant son analyse (op.cit. p. 318), de Lorgeril évoque la possi­bi­lité que, plutôt qu’une réduc­tion de la morta­lité dans le groupe traité, il ait eu surmor­ta­lité dans le groupe témoin :

Dans 4S on doit aussi envi­sa­ger l’hy­po­thèse que certains centres avec surmor­ta­lité aient été surre­pré­sen­tés dans le groupe témoin. Cela n’est pas impos­sible car il y a des gradients de morta­lité très impor­tants en Scandinavie. […] Si les centres recru­teurs à faible morta­lité sont surre­pré­sen­tés dans le groupe traité, on obtient auto­ma­ti­que­ment moins de décès parmi les patients trai­tés sans que le médi­ca­ment n’y soit pour rien. L’asymétrie des centres d’in­ves­ti­ga­tion est un biais clas­sique en recherche clinique (on en a un exemple extra­or­di­naire avec l’es­sai ILLUMINATE) et pour s’en prému­nir il est géné­ra­le­ment exigé de « stra­ti­fier » le tirage au sort en fonc­tion des centres recru­teurs de façon à ce que les nombres de patients trai­tés par le placebo ou le médi­ca­ment soient abso­lu­ment équi­va­lents dans chaque centre recruteur.

Le rapport sur l’es­sai 4S (Pedersen TR et al., 1994^A85 p. 1384) mentionne : “Randomisation was stra­ti­fied for clini­cal site and previous myocar­dial infrac­tion.” Cela n’im­plique pas pour autant que les groupes « inter­ven­tion » et « placebo » aient été numé­ri­que­ment égaux sur chaque site. L’essai était conçu pour avoir un mélange équi­li­bré et repré­sen­ta­tif de patients dans chaque groupe de trai­te­ment sur diffé­rents sites, sans garan­tir un nombre égal de patients dans chaque groupe sur chaque site.

À noter que, le 19 mars 2010, la Food and Drugs Administration aux USA a décon­seillé l’uti­li­sa­tion à haute dose (80 mg) de la simvas­ta­tine^N60 — qui faisait l’ob­jet de l’es­sai clinique 4S — en raison du risque trop élevé de déclen­che­ment de myopa­thies (2011^B8). On peut aussi rappe­ler que la logis­tique et l’ana­lyse statis­tique de l’étude 4S étaient assu­rées par l’in­dus­triel Merck lour­de­ment impli­qué dix ans plus tard dans le procès du Vioxx^N48.

⇪ La recherche de consensus

La pres­sion du marché de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique est très forte, comme l’illustre entre autres cette tenta­tive de Novartis de récom­pen­ser finan­ciè­re­ment les études les plus « parlantes » de ses produits en cardio­lo­gie : son comité inter­na­tio­nal de 11 cardio­logues experts (world-class peer review panel) s’est auto-dissous par démis­sion de ses membres lorsque l’ab­sence d’éthique a été dénon­cée publi­que­ment (Huston L, 2016^A53).

Il n’est pas surpre­nant que les experts des groupes de travail de socié­tés savantes char­gés de la rédac­tion de guides de bonnes pratiques, qui se contentent souvent de balayer un grand nombre de publi­ca­tions en ne lisant que leurs résu­més, parviennent à un « consen­sus » en phase avec les « éléments de langage » des indus­triels de la phar­ma­cie — avec lesquels beau­coup entre­tiennent des liens d’in­té­rêt. On comprend encore mieux pour­quoi la plupart des prati­ciens de santé qui ne lisent aucune publi­ca­tion scien­ti­fique (à suppo­ser qu’ils comprennent l’an­glais) se résignent à appli­quer les recom­man­da­tions sans aucun regard critique.

L’idée de fixer une « cible » de 1.0 g/l pour le choles­té­rol LDL chez les patients à faible risque cardio­vas­cu­laire, ou 0.7 g/l chez ceux à très haut risque, ne repose pas sur une base scien­ti­fique, comme l’ont montré Hayward RA et al. (2006^A49 ; 2012^A48). La méta-analyse de Ravnskov, U et al. (2016^A91) révèle même qu’au-delà de 60 ans, la morta­lité serait en asso­cia­tion inverse avec le taux de LDL‑C.

François Pesty écri­vait sur le blog Voix médi­cales (2011^A86) :

En premier lieu, l’Afssaps elle-même rappelle dans l’argumentaire de ses recom­man­da­tions [Afssaps, 2005^B1], que « les valeurs de la LDL-cholestérolémie (rete­nues comme objec­tifs théra­peu­tiques) ne sont pas des valeurs expé­ri­men­tales défi­nies par des essais d’intervention ni par des analyses coût-bénéfice. Elles ont été fixées consen­suel­le­ment (avis d’experts et recom­man­da­tions euro­péennes et inter­na­tio­nales actuelles) ». Or, les recom­man­da­tions basées sur des avis d’experts présentent un niveau de preuve très infé­rieur à celles fondées sur des études cliniques. Par ailleurs, l’appel à l’expertise présente le risque de la mauvaise gestion de conflits d’intérêts.

Angell M (2008^N31) dévoile le dessous des cartes :

On peut prendre pour exemple le groupe d’experts qui a recom­mandé de bais­ser dras­ti­que­ment les valeurs dites « normales » de la lipo­pro­téine à basse densité [LDL choles­té­rol] : il s’agit du National Cholesterol Education Program, spon­so­risé par les National Institutes of Health (NIH), avec le concours de l’American Heart Association et de l’American College of Cardiology. Il s’est avéré par la suite que 9 experts sur 10 avaient des liens finan­ciers avec les firmes qui commer­cia­lisent des statines.

⇪ 6 – Les statines sont-elles sans danger ?

Un essai clinique est supposé confir­mer ou infir­mer une hypo­thèse primaire^N49 qui ne peut être que la prédic­tion de l’ef­fi­ca­cité d’un trai­te­ment médi­cal. Il serait contraire à l’éthique (et à la loi) de conduire un essai visant à mesu­rer la toxi­cité d’un médi­ca­ment : on ne peut pas empoi­son­ner déli­bé­ré­ment des sujets, même consen­tants ! Il s’en­suit que la toxi­cité, les effets indé­si­rables des médi­ca­ments, ne sont connus qu’en marge d’es­sais mesu­rant leur effi­ca­cité, ou plus tard à partir de plaintes des patients auprès de leurs méde­cins pres­crip­teurs. Un dispo­si­tif de phar­ma­co­vi­gi­lance^N65 a pour objet de faire remon­ter ces signa­le­ments aux auto­ri­tés compé­tentes qui les trans­mettent aux fabri­cants d’un médi­ca­ment, exigeant le cas échéant son retrait du marché.

⇪ Exclusion de participants

Dans le cadre d’une étude clinique, les sujets « prédis­po­sés » à certains effets indé­si­rables du médi­ca­ment sont extraits de l’étude avant le tirage au sort. En géné­ral, on ne peut pas en esti­mer la propor­tion puisque les données cliniques brutes restent inac­ces­sibles (secret indus­triel) même aux agences sani­taires. Sylvain Duval, du , écrit dans un commen­taire de l’ar­ticle de Dupagne D (2013^A32) :

Les patients rete­nus pour l’essai, qui déjà ne sont plus repré­sen­ta­tifs du tout d’un patient fran­çais, vont être re-sélectionnés, lors d’une période de “run in”. Cela permet de trier encore les fragiles, les non-observants, les bons répon­deurs au médicament.

La propor­tion de sujets « into­lé­rants » ainsi exclus de l’étude peut appro­cher les 20–30 % : elle était de 26 % dans l’étude British Heart Protection (HPS) sur la simvas­ta­tine^N60 (Diamond DM & Ravnskov U, 2015^A30, p. 4)… Ce qui permet de comprendre que les effets indé­si­rables des statines ne sont en rien négli­geables, bien que déli­bé­ré­ment igno­rés ou sous-évalués. Sylvain Duval (2013^A32) signale aussi un biais fréquent sur les effets indésirables :

Pour trom­per les méde­cins, le proto­cole va établir des règles extrêmes : le moindre petit inci­dent sera utilisé pour une sortie de l’essai. Cela permet qu’il y ait presque autant d’effets secon­daires dans le groupe « trai­te­ment » que dans le groupe « placebo » (ou contrôle).

Souvent même, comble de l’arnaque, on trouve même plus d’incidents dans le groupe « placebo ».

⇪ Description inadéquate des symptômes

Un exposé sur la mesure inadé­quate des effets indé­si­rables est présenté par Philippe Even (2015^B7, p. 235–239). Il signale entre autres, lors des essais cliniques, une surveillance médi­cale insuf­fi­sante, souvent seule­ment par télé­phone, avec des visites seule­ment tous les six mois, un recen­se­ment des compli­ca­tions par ques­tion­naires écrits à cocher ou télé­pho­niques […] sans claire indi­ca­tion quan­ti­ta­tive des symp­tômes, et des défi­ni­tions dispa­rates de ces effets secon­daires ôtant toute valeur à la compa­rai­son de diffé­rents essais. La procé­dure du double aveugle étant facile à contour­ner, comme nous l’avons vu — parce que le bilan lipi­dique permet de détec­ter les patients sous statine — ces inco­hé­rences servent à avan­ta­ger les sujets trai­tés et inno­cen­ter le médi­ca­ment. Parfois même en comp­ta­bi­li­sant plus d’ef­fets indé­si­rables dans le groupe placebo… Even jette un pavé dans la mare (2015^B7, p. 239) :

On croit rêver ! 20 ou 30 % de compli­ca­tions sont la moitié obli­geant à arrê­ter les trai­te­ments seraient aussi plus fréquentes sous placebo ! Qui peut y croire, sauf un cardio­logue ?
Comment croire que 30 % des hommes et des femmes croi­sés dans la rue souffrent de myla­gies, myopa­thies, troubles neuro­lo­giques, comme les patients sous placebo des essais cliniques, pour­tant sélec­tion­nés en reje­tant ceux qui s’en plaignent ?

Marc Girard (2013^A40), sur le même sujet :

On met ce qu’on veut dans une base infor­ma­tique, depuis les morts rebap­ti­sés en « perdus de vue » (ce qui est effec­ti­ve­ment une façon de voir les choses…) aux effets indé­si­rables graves « impu­tables au placebo » (mais oui !) : pour se recen­trer sur les statines, que dire de ces patients (voire : de ces volon­taires sains) sub-claquants avec des CPK [N66] à 15 000 ou plus codées « éléva­tion enzy­ma­tique », « douleurs muscu­laires », voire « trouble de la fonc­tion rénale » (ce qui est une autre façon de voir les choses) – bref de toutes ces mani­pu­la­tions qui permettent de conclure un déve­lop­pe­ment catas­tro­phique d’emblée en soute­nant sans rire (et sans faire rire les auto­ri­tés) qu’il y a eu MOINS de rhab­do­myo­lyses [N67] sous produit actif que sous placebo ?

⇪ Un repentir de courte durée…

Le direc­teur de l’étude HPS, sir Rory Collins, une sommité en matière d’es­sais cliniques sur les statines, a reconnu en février 2015^A10 que les experts avaient « négligé » d’étu­dier les effets indé­si­rables des statines. Il admet­tait donc qu’il faudrait repar­tir des données brutes de tous les essais, et que le rapport bénéfices/risques devrait être corrigé à la lumière de cette révision.

Ce n’était toute­fois qu’un vœu pieux… Un an plus tard, Collins publie dans The Lancet une méta-analyse cosi­gnée par 27 auteurs (Collins R et al., 2016^A19) — dont la plupart affichent des liens avec l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique. Cette analyse vise à décré­di­bi­li­ser les études concluant à un rapport bénéfices-risques défa­vo­rable des trai­te­ments par statines. L’article a fait l’ob­jet de vives critiques par un groupe d’ex­perts inter­na­tio­naux, parmi lesquels le cardio­logue Aseem Malhotra (McDermott N, 2016^A70) — voir l’ar­ticle d’Aseem Malhotra et al. (2016^A67).

La posi­tion de l’équipe de Rory Collins est singu­lière : Aseem Malhotra raconte dans un entre­tien (Rogan J, 2023^N68 37:20) que, d’un côté il décré­tait que les effets indé­si­rables des statines touchaient moins de 1 % des patients, alors que, à la même époque, son dépar­te­ment de l’Université d’Oxford a reçu 100 000 £ pour l’in­ven­tion d’un test géné­tique StatinSmart qui déter­mine si un patient sous statines pour­rait en souf­frir d’ef­fets secon­daires. Ce test révé­lait que 29 % des patients pouvaient être victimes de ces effets ! Parmi les 25 à 50 % des patients souf­frant de mala­dies cardio­vas­cu­laires qui arrêtent de prendre leurs médi­ca­ments à base de statines comme pres­crits, 60 % citent les douleurs muscu­laires comme la raison prin­ci­pale de l’ar­rêt (Eurofins, 2016^N69).

⇪ Pas de suivi à long terme

Une autre diffi­culté pour l’éva­lua­tion de la toxi­cité d’un médi­ca­ment réside dans la durée d’ex­po­si­tion. De Lorgeril M (2015^B6, p. 68–69) écrit :

La durée moyenne d’un essai clinique est de 4 ou 5 ans. Si cette durée peut suffire pour montrer l’ef­fi­ca­cité (y compris tran­si­toire) d’un médi­ca­ment, elle est beau­coup trop brève pour faire appa­raître un diabète ou un cancer. Il ne faudra pas moins de 10 années, voire 20 ans, pour qu’une diffé­rence signi­fi­ca­tive appa­raisse entre le groupe traité et le groupe placebo. […]

Seules l’épidé­mio­lo­gie d’ob­ser­va­tion [N70] et la phar­ma­co­vi­gi­lance [N65] permettent, après un certain temps, de conclure qu’un médi­ca­ment a peu (ou pas) d’ef­fets toxiques.

De Lorgeril pour­suit (op.cit. p. 71–72) en expli­quant pour­quoi la toxi­cité des statines fait l’ob­jet de vives contro­verses, notam­ment en ce qui concerne le risque de cancer. Le choles­té­rol^N4 est un élément indis­pen­sable à notre métabolisme :

[A]voir un choles­té­rol élevé … est asso­cié à une forme de protec­tion contre diffé­rentes mala­dies. Or, après 2 ou 3 ans d’ex­po­si­tion à la statine, on proclame que les statines protègent de nombreuses mala­dies (du cancer par exemple). […]

Cette protec­tion n’est qu’ap­pa­rente, ce que l’on mesure en réalité c’est la protec­tion dont les personnes béné­fi­cient grâce à des décen­nies passées avec un choles­té­rol élevé.

Quelques années plus tard, la « protec­tion » a disparu, selon de Lorgeril, et fina­le­ment, après 7, 8 ou 9 ans d’ex­po­si­tion à la statine, l’ef­fet toxique de la statine peut plei­ne­ment s’ex­pri­mer aux yeux des épidé­mio­lo­gistes (2015^B6, p. 73).

Les mêmes proces­sus et biais d’in­ter­pré­ta­tion s’ap­pliquent à des troubles cogni­tifs et des mala­dies neuro­dé­gé­né­ra­tives comme Alzheimer et Parkinson (2015^B6, p. 138–140).

⇪ C’est normal à votre âge !

Les statines étant le plus souvent pres­crites à des personnes âgées, leurs effets indé­si­rables, notam­ment les douleurs muscu­laires (jusqu’à 30 % des cas) qui peuvent aller de simples myal­gies^N71 à des tendi­nites^N72 ou des douleurs arti­cu­laires, sont le plus souvent attri­buées à « l’âge ». Selon Philippe Even (2015^B7, p. 244) :

Ces compli­ca­tions sont proba­ble­ment liées aux efforts de tension des cellules muscu­laires, à la fragi­li­sa­tion de leurs membranes et à l’in­hi­bi­tion de la voie du méva­lo­nate [N73], avec pour consé­quence l’al­té­ra­tion de la synthèse de la créa­tine kinase [N66] et de l’ubiqui­none [N74] et de la four­ni­ture d’énergie.

Michael Leutner et al. (2019^A66), faisant appel à une approche Big Data pour analy­ser les données de santé de plus de 7,9 millions d’Autrichiens de 2006 à 2007, ont montré qu’une dose quoti­dienne de plus de 20 mg de statines augmen­tait signi­fi­ca­ti­ve­ment l’in­ci­dence d’os­téo­po­rose, même après avoir ajusté d’autres facteurs, comme l’âge, le surpoids et d’autres affec­tions préexis­tantes. (À moins de 10 mg la tendance était inverse.)

Quand le lien avec la pres­crip­tion de statine est reconnu, suite à l’in­ter­rup­tion du trai­te­ment ou la dimi­nu­tion de son dosage, on accepte ces douleurs comme le prix à payer pour l’ef­fet mira­cu­leux de réduc­tion du risque d’ac­ci­dent cardio­vas­cu­laire… Or de nombreux cas de rhab­do­myo­lyse ^N67 (sévère nécrose des muscles se compli­quant fréquem­ment d’in­suf­fi­sance rénale) sont rappor­tés. Ils sont à l’ori­gine de décès pour la plupart clas­sés parmi les décès causés par une insuf­fi­sance rénale aiguë (de Lorgeril M, 2015^B6, p. 84).

De manière géné­rale, tout trai­te­ment entraî­nant des douleurs muscu­laires met en péril la mobi­lité du patient, indis­pen­sable à son main­tien en bonne santé. Cette perte d’au­to­no­mie est fréquem­ment sous-estimée chez une personne « cardiaque » car elle est attri­buée à son âge et son handi­cap cardio­vas­cu­laire plutôt qu’aux effets indé­si­rables du trai­te­ment « protec­teur ». Or la Société euro­péenne de cardio­lo­gie recon­naît une préva­lence de symp­tômes muscu­laires asso­ciés aux statines évaluée de 7 % à 29 % (Stroes ES et al., 2015^A106).

La dimi­nu­tion de l’ac­ti­vité physique entraîne une fonte muscu­laire — une sarco­pé­nie^N75 — qui accen­tue l’in­va­li­dité et provoque des chutes souvent fatales chez les personnes âgées — voir mon article Vivre bien et longtemps.

Par manque d’exer­cice, la personne peut souf­frir d’hy­per­ten­sion arté­rielle et de troubles du rythme, notam­ment la fibril­la­tion auri­cu­laire^N76 qui est une cause fréquente d’acci­dent vascu­laire céré­bral ^N3 (de Lorgeril M, 2015^B6, p. 90, 143–144).

Un article de Béatrice A Golomb et Marcella A Evans (2008^A44) passe en revue la litté­ra­ture sur les effets indé­si­rables des statines, mettant en évidence un méca­nisme mito­chon­drial [N77] dans ces effets :

Des preuves conver­gentes appuient une fonda­tion mito­chon­driale pour les effets indé­si­rables muscu­laires asso­ciées aux statines, et des consi­dé­ra­tions théo­riques et empi­riques suggèrent que la dysfonc­tion mito­chon­driale peut égale­ment sous-tendre de nombreux effets indé­si­rables non muscu­laires des statines.

Les mito­chon­dries^N77 sont des orga­nites^N78 que l’on trouve dans le cyto­plasme^N79 de toutes les cellules du corps, à l’ex­cep­tion des cellules sanguines (voir mon article Cancer - sources). Elles jouent un rôle vital de « poumons éner­gé­tiques » de nos cellules. Un effet indé­si­rable des statines, encore peu docu­menté, est d’en accé­lé­rer le vieillis­se­ment.

Les mala­dies oculaires ne sont pas épar­gnées : dans l’étude de Jessica Leuschen et al. (2013^A65) portant sur 46 249 patients de 30 à 85 ans, la consom­ma­tion de statines a augmenté de 27 % l’in­ci­dence de cata­ractes^N80. Le cas de la dégé­né­res­cence macu­laire liée à l’âge (DMLA^N81) reste ouvert, les conclu­sions des études étant diver­gentes (de Lorgeril M, 2015^B6, p. 146–147).

Les effets se révé­lant tardi­ve­ment peuvent être assi­mi­lés à une forme de démence sénile. Le député Claude Malhuret s’in­surge : « Le jour où toutes ces personnes âgées qui consomment des statines et autres somni­fères vont mourir d’un acci­dent médi­ca­men­teux, personne ne va s’en occu­per ou bien même s’en soucier. Elles seront mortes de vieillesse, comme tout le monde ! » (Lefèvre S, 2016^A62). Ce constat a été repris par les médias grand public, bien que de manière sélec­tive — et de facto favo­rable aux nouveaux médi­ca­ments — car on l’a réduit à une agita­tion de surface autour d’af­faires média­ti­sées. Une média­ti­sa­tion qui peut être à son tour sélec­tive, voire mani­pu­lée pour servir de leurre, comme l’af­fir­mait Marc Girard dans ses articles sur l’af­faire du Mediator (Girard M, 2016^A41). « Si l’on se rappelle bien, j’ai toujours inter­prété le pseudo-scandale Médiator comme une mani­pu­la­tion visant à retrou­ver la confiance des gens après l’immense scan­dale H1N1 : il est diffi­cile de déter­mi­ner si Frachon a accepté son rôle par perver­sité ou par simple bêtise, mais il est clair que c’est avec délec­ta­tion qu’elle s’y est prêtée. » (Girard M, 2019^A42 note 34)

Au sujet des médi­ca­ments dange­reux pour les personnes âgées, Girard (2011^A39) ajoute :

Au constat des innom­brables effets indé­si­rables provo­qués par des théra­peu­tiques d’intérêt plus qu’incertain, on s’empresse d’ajouter d’autres médi­ca­ments censé­ment « correc­teurs » et qui aggravent encore l’ensemble. […]

Pour un profes­sion­nel de santé, il est utile de savoir que, le plus souvent, une « dépres­crip­tion » de statine chez un patient en soin pallia­tif améliore la qualité du temps qui lui reste à vivre (Kutner JS et al., 2015^A60), selon le score de McGill (Cohen SR et al., 1995^A18).

⇪ Maladies neurodégénératives

La ques­tion du déclen­che­ment de neuro­pa­thies^N82 sous l’ef­fet des statines reste ouverte (Lei Q et al., 2014^A64) :

De plus en plus de preuves indiquent que les statines peuvent avoir des effets néga­tifs poten­tiels sur les mala­dies asso­ciées au système nerveux, y compris les myopa­thies, la neuro­pa­thie péri­phé­rique, l’hé­mor­ra­gie intra­cé­ré­brale (HIC) et d’autres mala­dies du système nerveux central (défi­cience cogni­tive, dépres­sion, troubles du sommeil, cauche­mars et maux de tête).

Ce constat peut être étendu à des désordres cogni­tifs tels que la dépres­sion, le suicide ou l’agres­si­vité. Dans une méta-analyse, Muldoon MF et al. (1990^A73) ont mesuré une augmen­ta­tion signi­fi­ca­tive des décès par acci­dent, suicide ou actes violents des personnes trai­tées. Ils ont aussi observé le compor­te­ment plus agres­sif de singes chez qui on avait dimi­nué le cholestérol.

L’étude rétros­pec­tive de XueMei Huang et al. (2015^A51) a montré que :

[…] l’ad­mi­nis­tra­tion de statines était asso­ciée à une augmen­ta­tion signi­fi­ca­tive du risque de mala­die de Parkinson (odd ratio = 2.39) [dans les 9 années] après ajus­te­ment sur le choles­té­rol global et autres facteurs de confu­sion. Réciproquement, un taux de choles­té­rol plus élevé était asso­cié à un moindre risque de mala­die de Parkinson après ajus­te­ment sur l’uti­li­sa­tion de statines et autres facteurs de confu­sion. […] Ces données contre­disent l’hy­po­thèse que les statines protè­ge­raient contre la mala­die de Parkinson.

D’autres exemples illus­trant des troubles des systèmes nerveux central et péri­phé­rique sont décrits par David M. Diamond et Uffe Ravnskov (2015^A30, p. 6–7) ainsi que Duane Graveline (2015^A46, p. 8–9). Malheureusement, ces désordres sont clas­sés dans de multiples caté­go­ries, ce qui permet d’af­fi­cher pour chacun une faible probabilité.

Fan Zhou et al. (2018^A113) ont mesuré une asso­cia­tion inverse entre les niveaux de choles­té­rol LDL‑C ou de choles­té­rol total et l’in­ci­dence de démence chez 3836 personnes âgées de plus de 50 ans. Autrement dit, la prise de statines augmen­te­rait le risque de démence sénile. Leur article cite de nombreux travaux concor­dant avec ce résultat.

Les myopa­thies sont l’ef­fet indé­si­rable le plus fréquent chez les sujets trai­tés avec des statines. David M. Diamond et Uffe Ravnskov écrivent (2015^A30, p. 5–6) :

Cependant, dans presque tous les rapports des essais de statine il est dit que les dété­rio­ra­tions de muscles se produisent chez moins de 1 % des sujets trai­tés. Pour atteindre ce chiffre, les auteurs n’ont enre­gis­tré que des lésions muscu­laires chez les patients présen­tant une forte créa­tine kinase (CK) [N66], et une CK élevée est défi­nie comme une valeur 10 fois supé­rieure à la limite supé­rieure normale dans deux déter­mi­na­tions succes­sives. Une ques­tion perti­nente est ce qui se passe après de nombreuses années de trai­te­ment par statine avec les muscles de personnes dont la CK est « seule­ment » neuf fois plus élevée que la normale ? De plus, les personnes atteintes de statines peuvent avoir des problèmes muscu­laires bien que leur CK soit normale […] et même les personnes sous statines sans symp­tômes peuvent avoir des signes micro­sco­piques de lésions musculaires.

Des obser­va­tions sur les effets indé­si­rables des statines sont collec­tées sur un site de l’Université de Californie^C10 construit dans le prolon­ge­ment de l’étude rando­mi­sée Statin Effects Study sur la popu­la­tion de San Diego, avec le soutien finan­cier des National Institutes of Health.

Les points essen­tiels et réfé­rences impor­tantes sur ce sujet ont été résu­més par Donald W Miller (2015^A72) dans le Journal of American Physicians and Surgeons et en fran­çais par Sylvain Duval sur le site du Formindep (2015^A34).

⇪ La pomme et le médecin…

Des études rando­mi­sées^N38 menées avec rigueur ont conduit à des compa­rai­sons amusantes — citées par Philippe Even (2015^B7, p. 147) — entre l’ef­fi­ca­cité des statines et celles d’in­gré­dients ordi­naires d’un mode de vie sain : boire quelques verres d’eau ou manger une pomme. Adam Briggs et al. (2013^A11) concluent par exemple, avec un sens britan­nique de l’hu­mour au second degré :

Nous esti­mons que 5,2 millions de personnes sont admis­sibles au trai­te­ment par statine au Royaume-Uni, avec un supplé­ment de 17,6 millions de personnes qui serait offert si elle était recom­man­dée comme mesure de préven­tion primaire pour tous les adultes de plus de 50 ans. Plus d’adultes se tradui­rait par une réduc­tion du nombre annuel de décès vascu­laires de 9400 (inter­valle de confiance à 95 % de 7000 à 12 500).
Le tableau 2 montre le régime quoti­dien de base et le régime alimen­taire après l’in­clu­sion d’une pomme par jour (en suppo­sant que la consom­ma­tion de calo­ries ne soit pas modi­fiée). En appli­quant ce régime à […] 70 % des 22 millions de personnes au Royaume-Uni âgées de plus de 50 ans, nous esti­mons le nombre annuel de décès vascu­laires évités ou retar­dés à 8500 (inter­valle de confiance à 95 % de 6200 à 10 800). On prévoit que la pres­crip­tion de statines chez les personnes de plus de 50 ans entraîne 1200 cas de myopa­thie en excès, 200 cas de rhab­do­myo­lyse [N67] et 12 300 diag­nos­tics de diabète sucré [N57]. Le coût total du trai­te­ment par statines à partir du médi­ca­ment seul est estimé à 180 millions de livres (217 millions d’eu­ros, 295 millions de dollars) contre 260 millions de livres pour les pommes.

Les effets indé­si­rables (myopa­thie etc.) des statines comp­ta­bi­li­sés de manière fortuite ne sont donc que le « ver dans le fruit »… À médi­ter avec cette conclu­sion de Philippe Even (2015^B7, p. 234) :

Leurs effets néga­tifs sont presque aussi peu visibles que les effets posi­tifs qu’on leur prête. Pas de molé­cule dont il soit aussi diffi­cile d’éta­blir le rapport bénéfice-risque. Surtout quand on ne souhaite pas le faire.
La balle est dans le camp des méde­cins géné­ra­listes qui suivent les patients sous trai­te­ment et qui les connaissent, eux, leur envi­ron­ne­ment et leur histoire. Rien à attendre des cardio­logues et des méde­cins hospitalo-universitaires. Seuls des géné­ra­listes, infor­més des risques, pour­ront poser les ques­tions et y répondre. C’est de l’in­te­rac­tion d’un patient avec son envi­ron­ne­ment physique, mental et affec­tif qu’il s’agit. Ce ne sont pas les RCT [essais rando­mi­sés contrô­lés] ni les hôpi­taux qui y répon­dront. Il y a un bel avenir pour la recherche clinique des géné­ra­listes. À eux de le saisir, dans l’in­té­rêt de leurs malades, à l’image de la thèse récente de Fr. Stambach, diri­gée par Ph. Nicot sur les diabètes [N57] induits par les statines [2014^A104]. Un exemple pour tous. En parti­cu­lier pour les diabé­to­logues, tel le Pr Grimaldi, et pour la HAS.

⇪ 7 – Statines et diabète

Dans l’étude JUPITER citée plus haut, l’ef­fet diabé­to­gène de la rosu­vas­ta­tine (Crestor®^N11) a été mis en évidence avec une telle inten­sité qu’il pour­rait être la véri­table raison de l’in­ter­rup­tion anti­ci­pée de l’es­sai clinique. Nous avons vu que Cederberg H et al. (2015^A14) avaient évalué à 46 % l’aug­men­ta­tion rela­tive de l’in­ci­dence de diabètes de type 2^N57 avec d’autres statines. Cette augmen­ta­tion a été de 87 % dans l’étude rétros­pec­tive TRICARE sur 25 970 jeunes mili­taires améri­cains, qui signale par ailleurs 2.5 fois plus de compli­ca­tions (Mansi I et al., 2015^A69). La thèse de Frédérick Stambach (2014^A104) est consa­crée aux effets diabé­to­gènes des statines. Il écrit dans sa conclusion :

À notre connais­sance il n’y a eu aucune infor­ma­tion déli­vrée aux profes­sion­nels de santé au sujet de ce nouvel effet indé­si­rable, de la part des auto­ri­tés sani­taires fran­çaises. […] La décou­verte de cet effet secon­daire après 25 ans de commer­cia­li­sa­tion (alors qu’il s’agit des molé­cules les plus vendues au monde), à partir de données qui n’avaient pas été publiées, inter­roge sur de poten­tiels conflits d’intérêts, et rappelle la néces­sité d’avoir accès à toutes les données brutes. […] Une actua­li­sa­tion complète de l’information dispo­nible pour les profes­sion­nels de santé et les patients serait nécessaire.

Il est édifiant d’énu­mé­rer les euphé­mismes dans une recom­man­da­tion de l’Agence natio­nale de sécu­rité du médi­ca­ment (ANSM, 2014^A2) qui évoque sans la nommer une asso­cia­tion entre la prise de statines et le déclen­che­ment d’un diabète^N57 :

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe phar­ma­co­lo­gique, augmen­te­raient la glycé­mie. Chez certains patients à risque élevé de surve­nue d’un diabète, les statines peuvent entraî­ner une hyper­gly­cé­mie néces­si­tant l’instauration d’un trai­te­ment antidiabétique.

Cet argu­ment est repro­duit à l’iden­tique par Jean-Luc Harousseau, président de la Haute auto­rité de santé, dans une commu­ni­ca­tion que Philippe Even (2015^B7, p. 261) quali­fie d’ « aussi jésuite que cour­te­li­nesque ».

En 2012, les agences euro­péennes et améri­caines du médi­ca­ment ont reconnu un effet diabé­to­gène des statines et ordonné aux fabri­cants de l’ins­crire dans la liste des effets indé­si­rables de ces médi­ca­ments, injonc­tion sans effet à ce jour (septembre 2017)…

L’épidémie de diabète de type 2^N57 qui sévit dans les pays indus­tria­li­sés pour­rait donc être en partie accen­tuée par la pres­crip­tion systé­ma­tique de statines. N’oublions pas que le diabète est un facteur de risque de patho­lo­gies rénales et oculaires (prin­ci­pale cause de cécité) ainsi que de cancer. De plus, on commence à voir appa­raître dans les études épidé­mio­lo­giques de popu­la­tions trai­tées par statines d’autres patho­lo­gies favo­ri­sées par le diabète : les dépres­sions, les patho­lo­gies osseuses et les déclins cogni­tifs du vieillis­se­ment, voire les états démen­tiels (de Lorgeril M, 2015^B6, p. 109).

En dépit de ces constats, de nombreux diabé­to­logues — à l’ins­tar de l’ANSM^N84 en France — conti­nuent à postu­ler que les statines seraient « protec­trices » du diabète de type 2^N57, s’ap­puyant entre autres sur l’étude multi­fac­to­rielle STENO‑2 de Peter Gæde et al. (2003^A47) qui couvrait seule­ment 160 sujets sur de multiples stra­té­gies préven­tives, parmi lesquels l’ar­rêt du tabac, la pratique d’exer­cice et des conseils nutritionnels…

Les statines sont aussi respon­sables de syndromes prédia­bé­tiques comme l’insu­li­no­ré­sis­tance^N85 (de Lorgeril M, 2015^B6, p. 108), ainsi que d’hypo­go­na­disme^N86 (défi­cit en testo­sté­rone^N87) à la source de troubles de l’érec­tion et de chute de libido chez les hommes mais aussi chez les femmes (op.cit., p. 117–118). En dimi­nuant le choles­té­rol, elles peuvent aggra­ver une carence en vita­mine D, avec pour consé­quence une augmen­ta­tion des facteurs de risques de nombreuses mala­dies chro­niques (voir mon article Vitamine D).

Harumi Okuyama et al. (2015^A82) exposent les méca­nismes phar­ma­co­lo­giques qui, de leur point de vue, expliquent l’échec des statines en matière de préven­tion d’ac­ci­dents cardiovasculaires :

Contrairement à la croyance actuelle que la réduc­tion du choles­té­rol avec les statines dimi­nue l’athé­ro­sclé­rose [N43], nous présen­tons une pers­pec­tive que les statines peuvent provo­quer la calci­fi­ca­tion des artères coro­naires et agir comme des toxines mito­chon­driales [N77] qui altèrent la fonc­tion muscu­laire dans le cœur et les vais­seaux sanguins par l’épui­se­ment de la coen­zyme Q10 [N88] et du Hème A [N89], pertur­bant la produc­tion d’ATP [N90]. Les statines inhibent la synthèse de la vita­mine K2 [N91], le cofac­teur de l’ac­ti­va­tion de la Gla-protéine [N92] matri­cielle qui à son tour protège les artères de la calci­fi­ca­tion. Les statines inhibent la biosyn­thèse des protéines conte­nant du sélé­nium, dont la gluta­thion peroxy­dase [N93] qui sert à suppri­mer le stress peroxy­da­tif [N94]. Une alté­ra­tion de la biosyn­thèse de la sélé­no­pro­téine [N95] peut être un facteur d’in­suf­fi­sance cardiaque conges­tive, rappe­lant les cardio­myo­pa­thies [N96] dila­tées obser­vées avec une carence en sélé­nium. Ainsi, l’épi­dé­mie d’in­suf­fi­sance cardiaque et d’athé­ro­sclé­rose qui sévit dans le monde moderne peut para­doxa­le­ment être aggra­vée par l’uti­li­sa­tion géné­ra­li­sée des statines. Nous propo­sons que les lignes direc­trices actuelles sur le trai­te­ment par statines soient rééva­luées de façon critique.

⇪ 8 – Les statines protègent-elles du cancer ?

La détec­tion directe d’un effet cancé­ri­gène (ou protec­teur) des statines en expé­ri­men­ta­tion humaine exige­rait un suivi sur plusieurs décen­nies qui n’est pas compa­tible avec des études cliniques menées sur 3 à 5 ans. Toutefois, l’ana­lyse minu­tieuse des taux de morta­lité par cancer dans certains essais cliniques de statines révèle une augmen­ta­tion dans le groupe d’in­ter­ven­tion (par rapport au groupe placebo) suggé­rant que ces patients ont pu être victimes de la progres­sion d’une tumeur « dormante », sans mani­fes­ta­tion clinique déce­lée avant l’essai.

Les pages 165 à 184 de l’ou­vrage de Michel de Lorgeril (2015^B6) révèlent les tenta­tives infruc­tueuses de réha­bi­li­ta­tion des médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol (statines et ézéti­mibe^N61) dans des méta-analyses qui falsi­fient l’in­ter­pré­ta­tion des résul­tats des études citées. Nous avons déjà cité l’es­sai SHARP (2010^A102 et 2011^A7) combi­nant l’ézé­ti­mibe et la simvas­ta­tine^N60. Comparés avec SEAS et IMPROVE-IT dans l’es­poir de réha­bi­li­ter l’ézé­ti­mibe, les chiffres des trois essais signalent néan­moins une augmen­ta­tion de la morta­lité par cancer, en moins de 3 ans, chez les patients trai­tés (de Lorgeril M, 2015^B6, p. 170).

Quatre autres exemples d’es­sais cliniques de statines affi­chant dans leurs résul­tats une plus grande inci­dence de cancers chez les sujets trai­tés sont analy­sés dans l’ar­ticle de David M. Diamond et Uffe Ravnskov (2015^A30, p. 4–5) : CARE, PROSPER, HPS, SEAS.

Au début des années 2000, des études affir­maient que « les statines dimi­nuent le risque de cancer » (jusqu’à 50 % pour le cancer colo­rec­tal), mais l’im­pos­si­bi­lité de repro­duire cet effet a fait dire par la suite (toujours sur la base de méta-analyses) que « les statines n’ont pas d’ef­fet sur le risque de cancer » (de Lorgeril M, 2015^B6, p. 172 ; Coogan PF et al. 2002^A21). L’étude obser­va­tion­nelle de Sune F Nielsen et al. (2012^A75) portant sur la popu­la­tion du Danemark concluait à une légère asso­cia­tion néga­tive entre la prise de statines et l’in­ci­dence de cancer, mais C Klop et al. (2013^A57) ont objecté :

Nielsen et ses colla­bo­ra­teurs ont rapporté que, dans le cadre d’une étude obser­va­tion­nelle, l’utilisation de statines chez des patients danois atteints de cancer était corré­lée à une réduc­tion de la morta­lité liée au cancer. Cependant, une méta-analyse récente de 22 essais contrô­lés rando­mi­sés et bien conduits, portant sur 66 582 patients ayant reçu des statines et 66 604 ayant reçu un placebo, a montré que le trai­te­ment par la statine pendant 5 ans n’avait aucun effet sur le risque de décès par cancer (risque rela­tif, 1.00 ; inter­valle de confiance à 95 %, 0.93 à 1.08). Les études obser­va­tion­nelles montrent éton­nam­ment souvent que les statines ont des effets béné­fiques sur divers effets sur la santé, contrai­re­ment aux essais rando­mi­sés et contrô­lés. De tels écarts entre les études d’ob­ser­va­tion et les essais contrô­lés rando­mi­sés ont égale­ment été obser­vés pour les études sur les frac­tures et la pneu­mo­nie. Les biais obser­vés par les utili­sa­teurs en bonne santé dans les études d’ob­ser­va­tion peuvent expli­quer cette diffé­rence. Une enquête menée auprès de méde­cins géné­ra­listes britan­niques a montré qu’ils sous-prescrivent sélec­ti­ve­ment les statines aux fumeurs, en raison de leur mode de vie malsain. Le taba­gisme est un facteur de risque impor­tant de frac­ture, de pneu­mo­nie et de décès lié au cancer. Cela peut avoir conduit à une asso­cia­tion inverse entre l’uti­li­sa­tion de statines et le risque de décès lié au cancer dans l’étude obser­va­tion­nelle de Nielsen et ses collègues. L’absence d’ef­fet dose-réponse dans leur étude conforte cette hypothèse.

Des essais cliniques conti­nuent par contre à signa­ler une augmen­ta­tion de la morta­lité par cancer (de Lorgeril M, 2015^B6, p. 174) :

Le premier essai testant une statine (la pravas­ta­tine) et qui ait révélé son effet cancé­ri­gène est l’es­sai CARE. Il y eut plus de cancers du sein [4 %] dans le groupe traité avec la statine. Les inves­ti­ga­teurs préten­dirent que c’était un effet du hasard et que d’ailleurs d’autres essais en cours (avec la même statine) n’émet­taient pas le même signal. Les autres essais en cours avaient inclus très peu de femmes et n’avaient donc aucune chance de détec­ter un « signal cancer » du sein ! La ficelle est si grosse qu’on se demande comment la commu­nauté médi­cale a pu avaler de telles couleuvres…

[…] Depuis CARE, une femme ayant eu un cancer du sein ne sera jamais recru­tée dans un essai clinique testant des médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol ; même si elle est consi­dé­rée guérie.

La méta-analyse de Alsheikh-Ali AA et al. (2008^A4) mérite une atten­tion parti­cu­lière pour son inter­pré­ta­tion des résul­tats (voir figure ci-contre). J’emprunte quelques commen­taires à de Lorgeril M (2015^B6, p. 177–179).

Les cher­cheurs ont affi­ché la rela­tion entre le taux de lipo­pro­téines LDL‑C (le « mauvais » choles­té­rol) et l’in­ci­dence de cancers dans 15 essais cliniques de statines. Les aires des cercles corres­pondent aux nombres de parti­ci­pants et reflètent donc l’im­por­tance rela­tive de chaque essai. Les résul­tats pour les patients sous statine sont affi­chés en noir, et ceux des groupes placebo en rouge. Il est clair que, dans les deux cas, un plus grand taux de LDL‑C corres­pond à une moindre inci­dence de cancers — autre­ment dit, le « mauvais choles­té­rol » est protec­teur du cancer, que l’on soit ou non sous statine, ce qui est maté­ria­lisé en moyenne par l’in­cli­nai­son des droites noire et rouge. Mais les auteurs raisonnent diffé­rem­ment : puisque la courbe du groupe statine (en noir) n’est pas dépla­cée vers le haut par rapport à celle du groupe placebo (en rouge), ils se contentent d’écrire que les statines « n’aug­mentent pas le risque de cancer »…

Chacun voit midi à sa porte ! Car l’ef­fet cancé­ri­gène n’avait quasi­ment aucune chance d’être mesuré dans des études cliniques conduites sur 0.9 à 6.1 années^A4, p. 1143. Dans une version anté­rieure de cette analyse (2007^A3), les auteurs avaient eu le courage de conclure que les béné­fices cardio­vas­cu­laires de l’abais­se­ment du taux de LDL‑C [par des statines] sont en partie annu­lés par l’aug­men­ta­tion de risque de cancer.

L’effet cancé­ri­gène des trai­te­ments visant à abais­ser le choles­té­rol appa­raît clai­re­ment, et de manière inquié­tante, dans les études récentes corres­pon­dant à une expo­si­tion aux statines pendant plus d’une dizaine d’an­nées. De Lorgeril M (2015^B6, p. 181–183) cite les publi­ca­tions de McDougall JA et al. (2013^A71) pour deux formes de cancer du sein, Nordström T et al. (2015^A80) pour le cancer (grave) de la pros­tate, et Hung SH et al. (2014^A52) pour le cancer de la thyroïde (chez les femmes seule­ment). Sur une période de dix ans, le risque de cancer du sein est presque doublé, celui de grave cancer de la pros­tate augmenté de 25 % en cinq ans, et celui de cancer de la thyroïde chez les femmes de 43 %.

⇪ 9 – Effets pléiotropes des statines

Effet pléio­trope^N97 d’un médi­ca­ment : qui se mani­feste indé­pen­dam­ment de son prin­ci­pal effet.

Les recom­man­da­tions récentes de l’American Heart Association (2013^C2) préco­nisent de ne plus tenir compte des taux de choles­té­rol pour la pres­crip­tion de statines ; elle devrait se faire au cas par cas, certaines statines corres­pon­dant mieux à certains profils cliniques :

Pour les patients prenant des statines, les recom­man­da­tions disent qu’ils n’ont plus besoin de cibler leur choles­té­rol LDL vers un taux spéci­fique — une diffé­rence impor­tante avec la façon dont les méde­cins ont traité le choles­té­rol pendant des années. Alors que la recherche montre clai­re­ment que l’abais­se­ment des LDL dimi­nue le risque de crise cardiaque et d’ac­ci­dent vascu­laire céré­bral, il n’y a aucune preuve pour soute­nir qu’une valeur de cible est la meilleure.

Le message impli­cite est que les statines exer­ce­raient un effet protec­teur des mala­dies cardio­vas­cu­laires quelle que soit la dimi­nu­tion du LDL‑C. On parle donc ici d’effets pléio­tropes.

On recon­naît ainsi aux statines un effet anti-inflammatoire, invo­quant une expli­ca­tion parti­cu­lière du méca­nisme de l’athé­ro­sclé­rose. Donald W Miller (2015^A72 p. 55) écrit à ce sujet :

Russell a démon­tré que l’athé­ro­sclé­rose [N43] est un proces­sus inflam­ma­toire chro­nique et fibro­pro­li­fé­ra­tif, qui n’est pas fonda­men­ta­le­ment diffé­rent de celui qu’on retrouve dans la cirrhose, l’ar­thrite rhuma­toïde et la pancréa­tite chro­nique. Le faible béné­fice conféré par les statines en termes de mala­die cardio­vas­cu­laire athé­ro­sclé­ro­tique est dû à leurs effets anti-inflammatoires non hypo­li­pi­dé­miants. Parmi ceux-ci, on retrouve en parti­cu­lier leur capa­cité à suppri­mer le facteur nucléaire kappa B (NF-κB^N98), un facteur de trans­crip­tion consis­tant à inten­si­fier la réponse inflammatoire.

Ankur Rohilla et al. dési­gnent les effets pléio­tropes comme un boule­vard pour la cardio­pro­tec­tion en citant un grand nombre de travaux (2016^A97)… Un problème majeur est que ces études mettent en exergue des effets margi­naux de protec­tion sans véri­fier l’in­ci­dence sur l’es­pé­rance de vie des patients, ce qui était le plus attendu en matière de cardio­pro­tec­tion. Elles tiennent en effet pour acquis que les statines sont effi­caces pour dimi­nuer la morta­lité géné­rale. D’autre part, nous l’avons vu, elles font l’im­passe sur les effets indé­si­rables de ces mêmes statines.

L’utilisation à large échelle d’un médi­ca­ment détourné de son utili­sa­tion initiale pour ses seuls effets pléio­tropes a drama­ti­que­ment montré ses limites dans l’affaire du Mediator^N99. On peut s’at­tendre, au niveau d’uti­li­sa­tion des statines (plus de 10 % des Français), à un scan­dale sani­taire d’une ampleur bien plus considérable.

Prenons l’exemple d’une statine (pravas­ta­tine, N10) qui m’a été pres­crite malgré un taux de LDL‑C infé­rieur à 1.2 g/l le jour de la pres­crip­tion. Le seul essai de cette statine mené à grande échelle par un labo­ra­toire indé­pen­dant (ALLHAT-LLT, 2002^A1) ne consta­tait aucune diffé­rence signi­fi­ca­tive entre la pravas­ta­tine et les groupes de soins habi­tuels dans la morta­lité toutes causes confon­dues ou la morta­lité par mala­die cardio­vas­cu­laire incluant mortelle et non mortelle.

Justification qui m’a été donnée : les effets pléio­tropes de ce médi­ca­ment. Or, ceux-ci n’ont été détec­tés qu’en expé­ri­men­ta­tion animale — rats et lapins (Rohilla A et al., 2016.^A97) — et donc en l’ab­sence d’es­sai rando­misé contrôlé avec groupe témoin sur des humains… Alors que ses effets secon­daires sont consi­dé­rables. Selon les sources offi­cielles (Cerner Multum et Bristol-Myers Squibb, C3) : douleurs muscu­laires (jusqu’à 24.9 % des patients), nausées et vomis­se­ments (jusqu’à 10.5 %), douleurs dans la poitrine (jusqu’à 10 %), maux de tête et vertiges (jusqu’à 10 %), infec­tion des voies respi­ra­toires (jusqu’à 21.2 %), derma­tites (jusqu’à 10 %), angine de poitrine (jusqu’à 10 %), vision trou­blée (jusqu’à 10 %), insom­nie, anxiété et dépres­sion (jusqu’à 10 %), infec­tions du canal urinaire (jusqu’à 10 %) etc.

La notice de l’ANSM^C1 repro­duit cette liste d’ef­fets indé­si­rables, mais sans les taux d’in­ci­dence, avec pour tout aver­tis­se­ment : « La plupart des effets indé­si­rables rappor­tés sont peu fréquents » !

Il y a quand même une bonne nouvelle… si l’on peut dire : cette statine n’est pas de celles les plus à risque de déclen­che­ment de diabète de type 2^N57 — augmen­ta­tion rela­tive de risque jusqu’à 46 % pour d’autres, selon Cederberg H et al. (2015^A14).

Les marchands de statines ne baissent jamais la garde, car récem­ment la presse s’est fait large­ment écho d’une « prolon­ga­tion » de l’étude WOSCOP (No authors, 1996^A78) sur la pravas­ta­tine qui conclut qu’en préven­tion primaire, les statines réduisent la morta­lité coro­na­rienne de 28 % chez les hommes ayant un taux élevé de LDL-cholestérol^N100. À noter que le scoop sur cette « étude récente » sent le réchauffé car elle avait été publiée trois ans plus tôt (O’Riordan M, 2014^A81)…

Voici un commen­taire de Dr L. Vercoustre publié sur Le Quotidien du Médecin (09/09/2017) :

Encore une intox au sujet des statines. Voilà qu’on exhume une vieille étude. Je rappelle que l’étude WOSCOP date de 1991. C’est la seule étude qui a montré l’efficacité des statines sur la morta­lité cardio­vas­cu­laire.
Cette étude avait été réali­sée bien avant l’affaire du VIOXX. Après l’épisode VIOXX, plus aucune ne montrera l’efficacité des statines pour dimi­nuer la morta­lité CV, de nouvelles règles de contrôle des études ayant été impo­sées après l’affaire du VIOXX. L’étude WOSCOP avait été sévè­re­ment criti­quée.
Environ 30 % des patients inclus dans l’es­sai ont été perdus de vue. Les taux cumu­la­tifs de retrait du trai­te­ment dans les groupes placebo et Pravastatine étaient respec­ti­ve­ment de 14,9 % et 15,5 % respec­ti­ve­ment la 1^ère année ; à 19,1 % et 19,4 % la 2^e année ; 22,5 % et 22,7 % la 3^e année ; 25,2 % et 24,7 % la 4^e année puis 30,8 % et 29,6 % la 5^e année. Sans que les auteurs de l’étude puissent four­nir une expli­ca­tion convain­cante. Ceci est un biais majeur qui dimi­nue forte­ment l’in­té­rêt de cette étude car en sciences, tout ce qui n’est pas expli­qué (même par un début de piste) est haute­ment suspect.
Par ailleurs depuis l’étude WOSCOP d’autres études relatent une augmen­ta­tion des cas de cancers dus aux statines en géné­ral, et à la pravas­ta­tine en parti­cu­lier… Notamment des cancers de la pros­tate.
Autre effet secon­daire indé­si­rable de l’étude WOSCOP, une augmen­ta­tion de plus de 43 % dans le groupe pravas­ta­tine des décès par AVC…

Michel de Lorgeril commente sur son blog :

Cette étude publiée dans la revue offi­cielle de la Société Américaine de Cardiologie (AHA), cosi­gnée par de « pres­ti­gieux » auteurs et que personne dans la Nomenklatura univer­si­taire ici et ailleurs ne conteste est un magni­fique témoi­gnage… de ce que nous savions déjà : ils ne comprennent rien aux sciences médi­cales, en parti­cu­lier à l’essai clinique, pierre angu­laire des sciences médi­cales car seul moyen de démon­trer des causa­li­tés.
Ci-dessous la réponse que j’ai faite récem­ment […]

Such a study is just stupid and non scien­ti­fic.
As you know, when you decide to test a medi­cal drug, you must orga­nise a rando­mi­sed trial (RCT).
Any RCT is based on a primary hypo­the­sis. What is it ?
It is the calcu­la­tion of the sample size and dura­tion of follow-up needed to test a given reduc­tion of the risk of a well defi­ned endpoint.
The primary hypo­the­sis is like a horse race proto­col. Before star­ting, the jockeys must know the star­ting and the finish lines in the hippo­drome and the number of laps to go.
Once the finish line has been cros­sed by the winner, the race is over, the horses should go and rest… And the public go to the the coun­ter to get the winnings of their bet…
Imagine that some jockeys decide to keep on running… until the next day or week.
Why not ? Would you take them seriously ?
The only diffe­rence between the horse race and a RCT is that in prin­ciple there are seve­ral horses whereas in a RCT there are two groups only, one being the placebo.
Please put Woscop in the trash…
Except if you need some (non scien­ti­fic) data for your students’ thesis… oops !
This is the today medi­cal science !

⇪ 10 – Peut-on « stabiliser » la plaque d’athérosclérose ?

Au chapitre des effets pléio­tropes de la rosu­vas­ta­tine^N11, on pour­rait verser l’es­sai clinique ASTEROID (Chhatriwalla AK et al., 2006^A16) selon lequel l’ad­mi­nis­tra­tion d’une forte dose (40 mg/jour) de cette statine pendant deux ans aurait fait régres­ser la plaque d’athé­ro­sclé­rose^N43… si cet essai avait été conduit en double aveugle, condi­tion mini­male pour lui accor­der la moindre crédibilité !

Ce résul­tat est d’ailleurs contra­dic­toire de ceux d’autres études (Puri R et al., 2015^A90) qui concluent à l’in­verse que les statines contri­buent à une calci­fi­ca­tion de la plaque d’athé­ro­sclé­rose — élégam­ment bapti­sée « stabilisation ».

L’article de Shaw, LJ et a. (2015^A103) inter­roge la contra­dic­tion entre calci­fi­ca­tion et régres­sion, souli­gnant que ces études n’ont pas formel­le­ment prouvé que la calci­fi­ca­tion induite par l’ad­mi­nis­tra­tion de statines condui­rait à une dimi­nu­tion sur le long terme du risque cardiovasculaire.

La calci­fi­ca­tion des artères coro­naires est au contraire un prédic­teur de mala­dies cardio­vas­cu­laires : dans l’étude multi-ethnique de Detrano R et al (2008^A28), un double­ment du score calcique^N102 (CAC) mesuré par tomo­den­si­to­mé­trie (CT scan^N103) est asso­cié à une augmen­ta­tion de 15 à 35 % du risque d’ac­ci­dent coro­naire grave, et 18 à 39 % de celui d’un acci­dent coro­naire en géné­ral. L’étude de Valenti V et al. (2015^A110) confirme qu’un score calcique de 0 offre le meilleur pronos­tic de survie à 15 ans, que le sujet soit à faible ou à haut risque d’ac­ci­dent cardio­vas­cu­laire. Par contre, un score calcique supé­rieur à 100 (athé­rome coro­naire débu­tant) multi­plie par plus de 3 le risque de décès pendant cette période, et plus de 7 pour un score supé­rieur à 1000 (Valenti V et al., 2015^A110, table 3). Selon Cho I et al. (2017^A17), le pronos­tic de mala­die coro­na­rienne peut être évalué par le score calcique bien avant l’apparition des lésions sténo­santes hémo­dy­na­mi­que­ment signi­fi­ca­tives, qui ne sont qu’une étape de la mala­die parmi bien d’autres. L’étude multi-ethnique de Malik S et al. (2017^N104) montre que le score calcique joue aussi à lui seul un rôle signi­fi­ca­tif dans la prédic­tion d’ac­ci­dents cardio­vas­cu­laires chez des personnes souf­frant de diabète de type 2^N57 ou plus géné­ra­le­ment d’af­fec­tions caté­go­ri­sées dans le syndrome méta­bo­lique^N105.

Le score calcique coro­naire est supé­rieur aux anoma­lies lipi­diques pour évaluer le risque d’événements cardio­vas­cu­laires^N102. L’observation de deux effets contra­dic­toires des statines a donné lieu à une inter­pré­ta­tion déli­rante des marchands de statines, signa­lée sur le blog de Michel de Lorgeril (2015^A25) et qu’il résume ainsi : « Le calcium dans les artères est “très bien” puisque ce sont les statines qui font le job ! »

La valeur prédic­tive du score calcique pour le risque d’ac­ci­dent cardio­vas­cu­laire est toute­fois contro­ver­sée. Un résumé de cette contro­verse est exposé par Dr Michael Eades (2022^N106) qui a lui-même longue­ment prati­qué le CT-scan :

J’ai appris que le CAC, tel qu’il est calculé actuel­le­ment, n’était pas une mesure réelle du risque de crise cardiaque. À l’époque où je travaillais sur le chapitre consa­cré à la paléo­pa­tho­lo­gie dans Protein Power, je suis tombé sur un article de George V. Mann [1972^A68] qui avait prati­qué de nombreuses autop­sies sur les membres des Masaïs, des bergers nomades d’Afrique dont le régime est prin­ci­pa­le­ment composé de viande, de lait et de sang. En étudiant les Masaïs, Mann a constaté qu’ils n’avaient prati­que­ment aucune inci­dence de mala­dies cardiaques ou de crises cardiaques. Mais les autop­sies ont montré qu’ils avaient une tonne de calcium dans leurs artères coro­naires remplies de plaques.

Il s’avère que le calcium stabi­lise la plaque. Il existe deux types de plaque : stable et instable. La plaque instable est celle qui a tendance à se rompre, à former un caillot et à provo­quer une crise cardiaque. La plaque stable est, eh bien, stable. Elle semble causer très peu de problèmes, voire aucun. […]

Si une personne présente un grand volume de plaque, mais très peu de calcium, cela signi­fie que la plaque pour­rait bien être instable. Et suscep­tible de se rompre, de former un caillot et d’en­traî­ner une crise cardiaque. Il est donc impor­tant de prendre en consi­dé­ra­tion le volume de la plaque.

Michael Eades cite ensuite Criqui MH et al. (2014^N107) :

Les auteurs de cet article ont étudié une autre façon de stra­ti­fier les personnes dont le CAC du scan était posi­tif. Leur formule fait inter­ve­nir à la fois le volume de la plaque et la densité. Le problème, c’est que ce qu’on lit sur un rapport CAC indique géné­ra­le­ment la surface de la plaque et la densité. Le rapport est issu d’un scan­ner bidi­men­sion­nel, et le volume est un nombre tridi­men­sion­nel. Pour calcu­ler le volume, vous devez dispo­ser d’une autre dimen­sion, que vous pouvez obte­nir auprès des personnes qui font fonc­tion­ner le scan­ner. La plupart des scan­ners utilisent une tranche de 2.5 mm ou de 3 mm, il suffit donc de connaître la taille de la tranche pour pouvoir calcu­ler le volume.

Une fois que vous avez le volume et le score, vous pouvez géné­rer un autre nombre, qui vous place dans une caté­go­rie de risque. La caté­go­rie de risque a été déter­mi­née en suivant d’in­nom­brables patients dont le score était connu et en obser­vant combien d’entre eux ont effec­ti­ve­ment eu une crise cardiaque.

En exami­nant des patients qui prati­quaient un régime faible en glucides, Michael Eades a remar­qué que leur score CAC selon le calcul habi­tuel était élevé parce que le volume de plaque avait dimi­nué, de sorte que la densité de calcium avait augmenté. Le risque calculé selon la stra­ti­fi­ca­tion de MH Criqui et al. était par contre dimi­nué pour ces patients.

Dans mon article Overdose d’exercice ➜ danger, j’ai signalé que la calci­fi­ca­tion des artères pouvait aussi toucher les mara­tho­niens confir­més, comme cela a été observé par Möhlenkamp S et al. (2008^A74) sur des sujets âgés de plus de 50 ans. Chez les athlètes prati­quant de l’en­traî­ne­ment de haute inten­sité, un durcis­se­ment des parois des artères a pu être observé (Otsuki T et al., 2007^A83), mais ils peuvent l’évi­ter en augmen­tant progres­si­ve­ment l’in­ten­sité de l’ef­fort sans agir sur le volume (Casey DP, 2007^A13), ce qui corres­pond à une bonne pratique de réha­bi­li­ta­tion cardio­vas­cu­laire, voir mon article Entraînement fractionné de haute intensité – pratique.

⇪ 11 – Que valent les nouveaux médicaments anticholestérol ?

De nouveaux médi­ca­ments voient le jour en rempla­ce­ment des statines, en partie pour satis­faire les patients qui se plaignent d’ef­fets indé­si­rables de ces dernières, mais aussi pour assu­rer les profits de l’in­dus­trie à mesure que les molé­cules exis­tantes tombent dans le domaine public.

Je laisse au lecteur le loisir de décou­vrir dans de Lorgeril M (2015^B6, p. 192–211) les arcanes des médi­ca­ments injec­tables anti-PCSK9^N108, Evolocumab® et Alirocumab®, ainsi que des essais cliniques ODYSSEY puis OSLER qui ont servi à leur évalua­tion. Pour le premier (Robinson JG et al., 2015^A96), les auteurs se sont livrés à une analyse a poste­riori^N109 plutôt que de formu­ler une hypo­thèse a priori, concluant à une réduc­tion de 50 % du risque de compli­ca­tions cardio­vas­cu­laires dans le groupe traité à l’Alirocumab®. Quant au second (Sabatine MS et al., 2015^A98), mené à la hâte car Amgen cher­chait à rattra­per Sanofi, il a été conduit sans procé­dure de double aveugle, et le groupe témoin ne rece­vant pas de placebo, ce qui lui ôte toute crédibilité.

Une présen­ta­tion détaillée de nouveaux médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol se trouve dans Even P (2015^B7, p. 271–289) : anti-PCSK9^N108, anti-NPC1^N110 et Darapladib®^N111. Sur ce dernier — un inhi­bi­teur de la Lp-PLA2^N112 — les études géné­tiques se sont révé­lées contra­dic­toires et les essais cliniques pilo­tés par GSK (SOLID-TIMI.52 et STABILITY) ont abouti à des échecs. Philippe Even conclut (2015^B7, p. 286) : « Telle est la triste histoire de théra­peu­tiques “ciblées” contre un choles­té­rol innocent… »

Dans les essais ODYSSEY et OSLER, la fréquence des effets indé­si­rables est alar­mante (de Lorgeril M, 2015^B6, p. 196–197), qui vont de syndromes muscu­laires à des AVC (pour ODYSSEY), en passant par des troubles neuro­cog­ni­tifs et oculaires (pour les deux). Après les avoir décrits et commen­tés, Philippe Even (2015^B7, p. 288–289) conclut :

Ainsi, après avoir conquis une grande part des trai­te­ments cura­tifs courts, sur quelques mois, en parti­cu­lier en rhuma­to­lo­gie et onco­lo­gie, et déjà coûté des milliards d’eu­ros […], voici que les mono­clo­naux à l’équi­valent de 50 euros/jour s’at­taquent au marché bien plus lucra­tif des trai­te­ments préven­tifs au long cours des acci­dents cardio­vas­cu­laires, malgré des compli­ca­tions parfois très graves. Plus qu’un non-sens scien­ti­fique, ce serait — et ce sera proba­ble­ment — un scan­dale de santé publique de plus et le naufrage écono­mique, comme programmé, de notre système de protec­tion sociale et d’as­su­rance maladie.

Une méta-analyse de 14 essais cliniques asso­ciant aux trai­te­ments par statines l’ézéti­mibe^N61 ou des anti-PCSK9^N108 (Khan SF et al., 2022^A55) montre une légère réduc­tion des infarc­tus du myocarde et des AVC, sans aucun effet sur la morta­lité cardio­vas­cu­laire ni la morta­lité pour toutes causes : les décès étaient plus nombreux dans les groupes trai­tés que dans le groupe placebo. La Food and Drug Administration, aux USA, a refusé que l’en­tre­prise Merck déclare que réduire le choles­té­rol avec les médi­ca­ments Zetia et Vytorin — respec­ti­ve­ment de l’ézéti­mibe^N61 et sa combi­nai­son avec la simvas­ta­tine^N60 — dimi­nue­rait les risques d’ac­ci­dent cardio­vas­cu­laires et d’AVC (Reuters, 2016^C8). Le Gouvernement du Canada a émis un avis (27 mars 2024^A45) :

Ezetrol (ézéti­mibe) peut causer des effets indé­si­rables graves, notam­ment des lésions hépa­tiques d’origine médi­ca­men­teuse et des réac­tions indé­si­rables cuta­nées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécro­lyse épider­mique toxique (NET) et un syndrome de réac­tion médi­ca­men­teuse avec éosi­no­phi­lie et symp­tômes systé­miques (syndrome de DRESS).

On peut douter de l’uti­lité de tout nouveau médi­ca­ment visant à dimi­nuer le choles­té­rol, dans la mesure où les travaux récents contri­buent à prou­ver qu’un faible taux de choles­té­rol serait asso­cié à une augmen­ta­tion de risque de mala­dies chro­niques — ou, de manière équi­va­lente, que le choles­té­rol serait protec­teur de ces mêmes mala­dies. En marge d’une étude sur l’Evacetrapib®^N113, l’au­teur Stephen Nicholls consta­tait : « Au terme de cet essai, nous cher­chons à comprendre comment un médi­ca­ment qui paraît faire tout ce qui est bien en termes de taux sanguin de choles­té­rol ne réus­sit pas à réduire les événe­ments cliniques » (Communiqué de presse, Casteel B, 2016^A20).

Un résul­tat attendu pour les anti-PCSK9^N108 était le trai­te­ment des hyper­cho­les­té­ro­lé­mies fami­liales^N114 que l’on rencontre dans une nais­sance par million pour les formes homo­zy­gotes, et une sur 500 pour les formes hété­ro­zy­gotes. On leur recon­naît des effets biolo­giques [réduc­tion du LDL‑C], mais aucune étude n’a mesuré d’éven­tuels effets sur les dépôts lipi­diques et les acci­dents vascu­laires (Even P, 2015^B7, p. 281). Les cinq essais cliniques ODYSSEY sur l’Alirocumab n’ont donné aucun résul­tat signi­fi­ca­tif dans le trai­te­ment des hyper­cho­les­té­ro­lé­mies fami­liales (Ravnskov U et al., 2018^A93) — voir à ce sujet la page Pourquoi diminuer le cholestérol ?

⇪ 12 – Alors, que faire ?

À ce stade de la lecture, je peux suppo­ser que le pres­crip­teur ou consom­ma­teur de statines et autres médi­ca­ments anti­cho­les­té­rol est prévenu de la dange­ro­sité de ces trai­te­ments et de leur inca­pa­cité à dimi­nuer les risques de décès pour toute cause, y compris les infarc­tus du myocarde et les AVC. La ques­tion subsi­diaire est celle de l’exis­tence d’autres moyens de protec­tion en préven­tion primaire ou secondaire.

Ces moyens font l’ob­jet de mon article Soigner ses artères.

On ne peut que déplo­rer l’im­mense inves­tis­se­ment finan­cier et humain — aux frais des contri­buables et des patients-consommateurs — dans une soixan­taine d’es­sais cliniques visant à prou­ver l’ef­fi­ca­cité des statines en préven­tion des acci­dents cardio­vas­cu­laires. Philippe Even écrit (2015^B7, p. 151) écrit : « Aucune des grandes théra­peu­tiques du passé n’a donné lieu à une telle débauche de RCT [essais rando­mi­sés contrô­lés] pendant tant d’an­nées […] »

Il me semble que, si seule­ment une partie infime de cette manne avait été attri­buée à des travaux visant à réduire ou élimi­ner la plaque d’athé­ro­sclé­rose^N43, la morta­lité par acci­dent cardio­vas­cu­laire aurait encore plus régressé, sans pour cela induire une morbi­dité liée aux effets indé­si­rables des médi­ca­ments, et faus­se­ment attri­buée à « l’âge ».

Dans son article Homéopathie, méde­cine et anti-médecine (2019^A111), Laurent Vercoustre prend acte de la déci­sion du dérem­bour­se­ment des médi­ca­ments homéo­pa­thiques, en France, sur la base d’ab­sence de preuves de leur effi­ca­cité. Il suggère que la Haute Autorité de Santé démontre la même intran­si­geance à l’égard d’une classe de médi­ca­ments sur laquelle pèse depuis déjà long­temps une redou­table suspi­cion [… les] statines. […] Le montant des rembour­se­ments s’élevant à 1,2 milliard d’euros par an. Comparé aux statines, le coût de l’homéopathie, autour de 100 millions d’euros, est une goutte d’eau. C’est effec­ti­ve­ment la classe de médi­ca­ments contri­buant le plus à la crois­sance du marché pharmaceutique.

La foca­li­sa­tion actuelle sur un contrôle médi­ca­men­teux des taux de lipides et autres para­mètres vitaux masque l’ur­gence d’une prise de conscience, au niveau indi­vi­duel et insti­tu­tion­nel, des véri­tables facteurs de main­tien en bonne santé. Ceci concerne notam­ment les enfants. Interrogés sur la perti­nence de trai­te­ment par statines de l’hyper­cho­les­té­ro­li­mie fami­liale^N114, Sarah de Ferranti et David S. Ludwig ont déclaré (2008^A22) :

La couver­ture média­tique intense de la nouvelle poli­tique des statines a peut-être éclairé le profond déca­lage cultu­rel entre notre volonté de trai­ter la mala­die avec des médi­ca­ments, et notre réti­cence à mettre en place des mesures préven­tives de santé publique. Ces mesures inclu­ront la régle­men­ta­tion de la commer­cia­li­sa­tion des aliments pour les enfants, l’amé­lio­ra­tion de la qualité de la nutri­tion à l’école, la promo­tion de l’ac­ti­vité physique à l’école et ailleurs, et le finan­ce­ment de programmes de préven­tion et de trai­te­ment de l’obé­sité. Si les recom­man­da­tions de l’American Academy of Pediatrics ont aidé à mettre en lumière cette décon­nexion, alors leur plus grand effet ne peut pas être sur les enfants qui rece­vront un trai­te­ment phar­ma­co­lo­gique pour l’hy­per­cho­les­té­ro­lé­mie, mais plutôt sur les adultes qui sont respon­sables du monde dans lequel nos enfants vivent.

Les fabri­cants de statines n’ont pas baissé les bras (signalé sur choles​te​rol​-statine​.fr) : AstraZeneca a financé une étude pros­pec­tive mesu­rant l’ef­fi­ca­cité d’une appli­ca­tion Web « pour déter­mi­ner l’éligibilité et l’accès à une statine sans ordon­nance » (Nissen SE et al., 2024^A76). Cette méthode est incon­tes­ta­ble­ment « effi­cace » puis­qu’on affiche une réduc­tion de 35.5 % du taux de LDL‑C après six mois, chez des patients d’âge moyen 63 ans ayant un taux initial moyen de 1.4 g/l. Efficace, donc, pour « dimi­nuer le choles­té­rol », mais rien n’est dit du gain/perte en termes d’es­pé­rance de vie !

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• B4 · ad6o · de Lorgeril, M (2011). Prévenir l’in­farc­tus et l’ac­ci­dent vascu­laire céré­bral. Thierry Souccar.
• B5 · 8wtg · de Lorgeril, M (2013). Cholestérol, mensonges et propa­gande. Thierry Souccar, 2^e édition. ➡ Éviter la version Kindle qui est mal codée.
• B6 · 588^e · de Lorgeril, M (2015). L’horrible vérité sur les médi­ca­ments anti choles­té­rol – Comment les statines empoi­sonnent en silence. Thierry Souccar.
• B7 · l4hy · Even P (2015). Corruptions et crédu­lité en méde­cine : Stop aux statines et autres dangers. Le Cherche Midi.
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⇪ ✓ Publications diverses

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⇪ ▷ Liens

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Article créé le 15/03/2017 - modifié le 6/12/2024 à 17h28