Cet his­to­rique est la repro­duc­tion et le déve­lop­pe­ment de para­graphes qui figu­raient à l’o­ri­gine dans mon article Coro­no­na­vi­rus – dis­cus­sion. Pour les autres trai­te­ments, consul­ter l’ar­ticle CoVID-19 : trai­te­ment.

➡ L’ob­jec­tif de cet article n’est pas d’a­me­ner les lec­teurs à prendre posi­tion « pour » ou « contre » ce qui, sous la dési­gna­tion « chlo­ro­quine », désigne en vrac un trai­te­ment pré­coce de la CoVID-19, les acti­vi­tés de l’I­HU de Mar­seille (voir la vidéo^N1) et la com­mu­ni­ca­tion média­ti­sée de son direc­teur. Des pro­cès à charge et à décharge cir­culent dans les médias et sur les réseaux sociaux. Une approche de veille scien­ti­fique consiste à remettre en pers­pec­tive des don­nées fac­tuelles qui peuvent aider — en appro­fon­dis­sant le sujet — à sor­tir de ce mani­chéisme. Tout cela sans pré­tendre à l’ex­haus­ti­vi­té, mal­gré les mises à jour régu­lières.

Un tel désen­voû­te­ment prend du temps et néces­site de se libé­rer de ce qui relève de l’o­pi­nion ; en atten­dant, il est pro­bable que ni les « pour » ni les « contre » n’ap­pré­cie­ront ce qui va suivre…

Soigner

Piste encou­ra­geante : le repo­si­tion­ne­ment de molé­cules anciennes uti­li­sées pour d’autres affec­tions. L’ex­plo­ra­tion de mul­tiples com­bi­nai­sons prend du temps, même pour les essais sur des cultures micro­biennes ou des ani­maux.

À l’Ins­ti­tut hos­pi­ta­lo-uni­ver­si­taire Médi­ter­ra­née Infec­tion^N2, l’ad­mi­nis­tra­tion à 24 sujets humains d’hydroxy­chlo­ro­quine^N3 asso­ciée à de l’azi­thro­my­cine^N4 avait don­né des résul­tats assez convain­cants, selon les auteurs, pour être conduite à plus grande échelle (Pub­Med le 11 mars 2020^N5). Ce trai­te­ment per­met­trait de réduire à zéro la charge virale en 6 jours — le nombre de jours pen­dant les­quels la per­sonne infec­tée était conta­gieuse — au lieu des 20 jours sans trai­te­ment. En période de crise, la lutte contre la conta­gion est prio­ri­taire car elle est le seul moyen de mettre fin à l’é­pi­dé­mie. Il pour­rait aus­si évi­ter à la per­sonne trai­tée de déve­lop­per des com­pli­ca­tions qui la condui­raient aux urgences.

Un rap­port sur cette étude pré­li­mi­naire (17 mars puis juillet 2020^N6) a été vive­ment cri­ti­qué, d’a­bord sur un ton polé­mique puis à par­tir de remarques sur Pub­Peer (2020^N7) fai­sant appa­raître des failles métho­do­lo­giques (22 mars 2020^N8 ; Blik E, 24 mars 2020^N9). Her­vé Mai­son­neuve a résu­mé les points d’ar­ti­cu­la­tion de la cri­tique (23 avril 2020^N10). Le 3 avril 2020, l’Inter­na­tio­nal Socie­ty of Anti­mi­cro­bial Che­mo­the­ra­py a publié un avis qui sus­ci­tait chez Else­vier une enquête en vue de rétrac­tion (12 avril 2020^N11) :

[Cette publi­ca­tion] ne répon­dait pas à la norme atten­due [de la socié­té], notam­ment en rai­son de l’absence de meilleures expli­ca­tions des cri­tères d’inclusion et du triage des patients pour garan­tir la sécu­ri­té des patients.

La rétrac­tion a été effec­tive en décembre 2024. Tou­te­fois, son motif ne repose pas sur une inva­li­da­tion des résul­tats de l’es­sai obser­va­tion­nel, mais sur un man­que­ment à la régle­men­ta­tion et l’ab­sence de « consen­te­ment éclai­ré » des patients à l’u­ti­li­sa­tion d’a­zi­thro­my­cine. Les enquê­teurs ont fait croire à l’éditeur que l’azithromycine ne fai­sait pas par­tie des trai­te­ments de rou­tine des sur­in­fec­tions bac­té­riennes.

Une cri­tique viru­lente de cet article était appa­rue sur le site For Bet­ter Science (Schnei­der L, 26 mars 2020^N12). Il avait sus­ci­té de nom­breux com­men­taires, entre autres un témoi­gnage cala­mi­teux sur le cli­mat de défiance et de com­pé­ti­tion qui règne­rait dans l’ins­ti­tu­tion, avec en exclu­si­vi­té le por­trait de son direc­teur comme un « tyran sadique miso­gyne » (selon Leo­nid Schnei­der) ! Répé­tées ad nau­seam, les accu­sa­tions inju­rieuses de ce jour­na­liste ont accom­pa­gné, sur son site, toutes les allu­sions à des tra­vaux ou des inter­ven­tions de l’I­HU pen­dant la pan­dé­mie, allant jus­qu’à accu­ser « le cul plein de merde de la France » — Fran­ce’s Ugly Brown Der­riere (Schnei­der L, 3 février 2021^N13) — d’être com­plice des pra­tiques « illi­cites » de ses orga­nismes de recherche…

Lu et éva­lué comme une publi­ca­tion scien­ti­fique, en temps ordi­naire ce rap­port (17 mars 2020^N6) aurait dû res­ter au stade (rédac­tion­nel) de work in pro­gress. Des rap­ports de recherche cir­culent en interne dans toutes les ins­ti­tu­tions et ont tou­jours été par­ta­gés avec d’autres labo­ra­toires. La confu­sion des genres vient de ce que cette cir­cu­la­tion est deve­nue publique, média­ti­sée par ses auteurs convain­cus que la situa­tion « de guerre » impo­sait une démarche prag­ma­tique — un « bri­co­lage » “quick and dir­ty”. La conclu­sion de leur essai est que la com­bi­nai­son hydroxy­chlo­ro­quine + azi­thro­my­cine serait une molé­cule pro­met­teuse pour dimi­nuer la charge virale de patients du CoVID-19.

Un deuxième rap­port de la même équipe a été publié le 27 mars 2020^N14. Il por­tait sur 80 patients de 18 à 88 ans hos­pi­ta­li­sés en moyenne cinq jours après l’ap­pa­ri­tion des symp­tômes. Les cri­tères d’é­va­lua­tion prin­ci­paux étaient i) une évo­lu­tion cli­nique agres­sive néces­si­tant une oxy­gé­no­thé­ra­pie ou un trans­fert à l’u­ni­té de soins inten­sifs après au moins trois jours de trai­te­ment, ii) la conta­gio­si­té telle qu’é­va­luée par PCR et culture de cel­lules, et iii) la durée du séjour en salle de soins des mala­dies infec­tieuses. Le trai­te­ment a duré moins de dix jours. Un patient a été exclus de l’é­tude au motif d’une incom­pa­ti­bi­li­té avec un autre médi­ca­ment qu’il rece­vait. Résul­tat cli­nique (2020^N14) :

La majo­ri­té (65/80, 81.3 %) des patients ont eu un résul­tat favo­rable et sont sor­tis de notre uni­té au moment de la rédac­tion avec de faibles scores NEWS (61/65, 93.8 %). Seule­ment 15 % ont néces­si­té une oxy­gé­no­thé­ra­pie. Trois patients ont été trans­fé­rés aux soins inten­sifs, dont deux se sont amé­lio­rés et ont ensuite été ren­voyés au ser­vice des mala­dies infec­tieuses. Un patient de 74 ans était tou­jours aux soins inten­sifs au moment de la rédac­tion du pré­sent rap­port. Enfin, un patient de 86 ans qui n’a pas été trans­fé­ré aux soins inten­sifs est décé­dé dans le ser­vice des mala­dies infec­tieuses. […]

Le nombre de patients pré­su­mé­ment conta­gieux (PCR C < 34) a dimi­nué régu­liè­re­ment et atteint zéro le 12e jour. […] Les cultures de virus de pré­lè­ve­ments res­pi­ra­toires étaient néga­tives pour 97.5 % des patients le 5e jour.

Sachant que les patients admis en réani­ma­tion ont déjà for­te­ment réduit leur charge virale, la chlo­ro­quine serait, selon les auteurs, de peu d’ef­fi­ca­ci­té au stade cri­tique de la mala­die. L’IHU recom­mande donc son uti­li­sa­tion en « soin pré­coce », dès que le test CoVID-19 est posi­tif, sans attendre l’ap­pa­ri­tion de symp­tômes (27 mars 2020^N14) :

L’ob­jec­tif thé­ra­peu­tique prin­ci­pal est donc de trai­ter les per­sonnes atteintes d’in­fec­tions modé­rées ou sévères à un stade suf­fi­sam­ment pré­coce pour évi­ter une pro­gres­sion vers une affec­tion grave et irré­ver­sible. […]

Le deuxième défi est la pro­pa­ga­tion rapide de la mala­die dans la popu­la­tion par des indi­vi­dus conta­gieux. L’é­li­mi­na­tion du trans­port viral dans le réser­voir humain du virus a récem­ment été recon­nue comme une prio­ri­té. À cette fin, la néga­ti­va­tion rapide des cultures de pré­lè­ve­ments res­pi­ra­toires de patients sous trai­te­ment par hydroxy­chlo­ro­quine plus azi­thro­my­cine montre l’efficacité de cette asso­cia­tion.

La réus­site du trai­te­ment est donc impé­ra­ti­ve­ment liée à une stra­té­gie de dépis­tage à grande échelle, pré­co­ni­sé et pra­ti­qué par l’I­HU qui avait en pre­mier mis en place les tests PCR. Mais ce mes­sage a été inter­pré­té à contre­sens. En France, le Haut Conseil de san­té publique a déci­dé le 23 mars que la chlo­ro­quine pour­rait être admi­nis­trée aux malades souf­frant de « formes graves » du Covid-19, mais ne devait pas être uti­li­sée pour des formes « moins sévères ». Un pro­fes­seur de micro­bio­lo­gie de la région Rhône-Alpes com­men­tait (ano­ny­me­ment) cette déci­sion le 26 mars 2020 (Michel JD, 2023^N15) :

[…] nous avons tous consta­té que pour les patients qui pré­sentent des formes graves et qui finissent en réani­ma­tion il n’y a plus grand chose à faire que de la réani­ma­tion. La mala­die évo­lue pour son propre compte, le virus n’est sou­vent même plus détec­table. Et donc on se doute déjà du résul­tat de l’é­va­lua­tion du trai­te­ment Hydroxy­chlo­ro­quine – Azi­thro­my­cine dans ces formes-là qui sera pro­ba­ble­ment la seule éva­lua­tion qui sera faite dans l’es­sai offi­ciel : pas ou peu de béné­fice.

Ce que Médi­ter­ra­née-Infec­tion dit est dif­fé­rent : dépis­ter tôt pour trai­ter tôt afin d’é­vi­ter cette évo­lu­tion vers les formes sévères. Oups, j’a­vais oublié qu’on n’avait pas les moyens en France du dépis­tage de masse… d’où la posi­tion peut-être pas si inno­cente de notre gou­ver­ne­ment.

Et puis le coût. Trai­te­ment com­plet Rem­dé­si­vir [N16] 900‑1000 dol­lars (c’est sur le site de Gilead) ver­sus Hydroxy­chlo­ro­quine-Azi­thro­my­cine 15 euros…

Le Dr Gérard Mau­drux écri­vait sur son blog (17 mars 2020^N17) :

Ils conti­nuent de faire le contraire de ce qu’on devrait faire. Je doute for­te­ment que le Pla­que­nil agisse sur les pou­mons des patients hos­pi­ta­li­sés (l’Azithromycine si). La pre­mière indi­ca­tion du Pla­que­nil, c’est au début de la mala­die, en dimi­nuant la charge virale, il dimi­nue la conta­gio­si­té et peut évi­ter l’aggravation et le pas­sage à l’hôpital. Il est pro­ba­ble­ment plus utile pour évi­ter l’hospitalisation, que pour les cas déjà sévères. LE PREMIER PRESCRIPTEUR DOIT ÊTRE LE MEDECIN TRAITANT, pas l’hôpital, même s’il peut en uti­li­ser aus­si.

Le gou­ver­ne­ment envoie les méde­cins de ville en pre­mière ligne, sans pro­tec­tion, mais ne leur fait tou­jours pas confiance, lui seul sait com­ment faire, pas les ploucs de la ville (et de la cam­pagne). Ils ne doivent plus pres­crire ce trai­te­ment, alors qu’ils devraient le PRESCRIRE en pre­mier, DÈS LES PREMIERS SYMPTÔMES, pour évi­ter l’hospitalisation.

Répé­té en boucle par les auto­ri­tés sani­taires en France, le dis­cours sur l’i­nef­fi­ca­ci­té et la dan­ge­ro­si­té du « mélange de n’im­porte quoi » (chlo­ro­quine + anti­bio­tique) était tra­gi­co­mique pour qui se sou­vient que la Direc­tion géné­rale de la san­té avait recom­man­dé, dans la fou­lée de l’OMS et de l’Agence euro­péenne du médi­ca­ment (EMA), la pres­crip­tion sys­té­ma­tique de Tami­flu^N18 pour lut­ter contre la grippe por­cine en 2009… Ceci en l’ab­sence de preuve de son effi­ca­ci­té et mal­gré les décès sus­pects de patients trai­tés par cet anti­vi­ral (2009^N19). Le scan­dale avait écla­té après que le Bri­tish Medi­cal Jour­nal eût exi­gé du labo­ra­toire Roche qu’il publie ses don­nées^N20. Des esprits cha­grins s’in­ter­ro­geaient déjà, à cette époque, sur les liens d’in­té­rêts entre l’OMS, l’E­MA et l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique…

Mis à part ses détrac­teurs et Donald Trump, per­sonne n’a jamais dési­gné « l’hy­droxy­chlo­ro­quine » comme un « remède miracle ». De nom­breux hôpi­taux ont adop­té le pro­to­cole de l’I­HU (jan­vier 2020^N21 ; 22 mars 2020^N22) et il a été implé­men­té dans de nom­breux pays afri­cains qui ont aus­si mis en route des essais cli­niques (30 mars 2020^N23).

Aux USA, le Dr Zev Zelen­ko affir­mait avoir trai­té avec suc­cès plus de 500 patients à risques en ajou­tant au cock­tail du sul­fate de zinc (26 mars 2020^N24; confir­mé à 1450 le 21 avril 2020l^N25) mais la réa­li­té de cette infor­ma­tion a été vive­ment contes­tée (29 octobre 2020^N26).

➡ Zelen­ko (décé­dé fin juin 2022) fai­sait par­tie de ceux qui, par la suite, ont pro­cla­mé que le SARS-CoV‑2 serait une arme bio­lo­gique pour réduire la popu­la­tion mon­diale, et que les vac­cins auraient pour but d’in­tro­duire une puce d’i­den­ti­fi­ca­tion dans les indi­vi­dus, en pré­pa­ra­tion du « great reset » — voir mon article Vers un nou­vel « ordre mon­dial » ?

D’autres méde­cins ajoutent 1000 mg quo­ti­diens de vita­mine C. Le zinc a aus­si été uti­li­sé à l’I­HU de Mar­seille (25 mai 2020^N27) et son effi­ca­ci­té en com­plé­ment de l’hy­droxy­chlo­ro­quine a été éva­luée dans une étude rétros­pec­tive par Car­luc­ci P et al. (8 mars 2020^N28).

Dans son ouvrage Au-delà de l’af­faire de la chlo­ro­quine (octobre 2021^N29), Didier Raoult écrit (cha­pitre 5) :

Cepen­dant, compte tenu des cri­tiques mul­tiples que nous avons eues, de l’in­ter­dic­tion du médi­ca­ment et de l’ab­sence de thé­ra­peu­tiques nou­velles, nous avons été ame­nés à faire des demandes d’es­sais thé­ra­peu­tiques. En effet, il est éton­nant, pour nous, que l’É­tat fran­çais n’ait pas orga­ni­sé une thé­ra­peu­tique uti­li­sant l’hy­droxy­chlo­ro­quine et l’a­zi­thro­my­cine dans un bras, et un pla­ce­bo dans l’autre, s’il pen­sait que c’é­tait néces­saire. Pour nous, l’ef­fi­ca­ci­té de cette thé­ra­peu­tique que nous avions trou­vée ren­dait immo­ral de faire un essai contre pla­ce­bo avec des patients. Si l’É­tat tenait à faire confir­mer ce trai­te­ment par d’autres équipes, c’é­tait à lui d’as­su­mer ce rôle. […]

Quoi qu’il en soit, nous avons dépo­sé quatre pro­jets scien­ti­fiques suc­ces­sifs, per­met­tant d’é­va­luer, en par­ti­cu­lier dans les EHPAD, notre pro­to­cole thé­ra­peu­tique. En effet, par­mi nos tra­vaux, l’un avait été fait en EHPAD, com­pa­rant la mor­ta­li­té chez les sujets non trai­tés et chez les sujets trai­tés. Chez les sujets non trai­tés, dans cette tranche d’âge, la mor­ta­li­té était de 28 %, et de 14 % chez les sujets trai­tés, donc divi­sée par deux. Récem­ment, nous avons eu l’oc­ca­sion de faire une méta-ana­lyse sur les trai­te­ments chez les sujets d’EH­PAD ou de leur équi­valent dans le monde, et de mon­trer que toutes les études allaient dans le même sens [Mil­lion M et al., 24 sep­tembre 2021^N30]. Ces études ont été reje­tées par les comi­tés de pro­tec­tion des per­sonnes, dont l’une (la plus éton­nante) où il n’y avait aucun uni­ver­si­taire. Le comi­té a jugé que le pro­fes­seur Brou­qui et le pro­fes­seur Mil­lion n’a­vaient pas suf­fi­sam­ment d’ex­pé­rience de la recherche cli­nique pour mener ce type de tra­vaux [vidéo IHU, 3 juin 2021^N31]. Il est facile de regar­der les épreuves de titre, sur Pub­Med, de Mathieu Mil­lion et de Phi­lippe Brou­qui pour com­prendre jus­qu’à quel point le délire a pu aller dans ce domaine.

Un an et demi plus tard, l’I­HU affiche les chiffres-clés de sa prise en charge de 31 000 patients de CoVID, met­tant en évi­dence des taux de mor­ta­li­té (tous âges confon­dus) net­te­ment infé­rieurs à ceux d’autres centres hos­pi­ta­liers en France grâce au trai­te­ment pré­coce des malades (Brou­qui P et al., 2023^N32) :

➡ Il est impor­tant de pré­ci­ser que les soins divul­gués aux patients de CoVID à l’I­HU de Mar­seille ne se limi­taient pas à la pres­crip­tion d’hy­droxy­chlo­ro­quine, d’a­zi­thro­my­cine et de zinc. Un pro­to­cole thé­ra­peu­tique rigou­reux avait été mis en place (jan­vier 2020^N21).

Des études cliniques

Le soin à l’hy­droxy­chlo­ro­quine a été inclus comme un bras de l’es­sai cli­nique euro­péen Dis­co­ve­ry^N34·N35 démar­ré le 22 mars 2020, coor­don­né par l’IN­SERM et connec­té au pro­gramme inter­na­tio­nal Soli­da­ri­ty Trial (18 mars 2020^N36). Cet essai n’é­tait pas contre pla­ce­bo puisque 5 moda­li­tés de trai­te­ment sont com­pa­rées :

1. soins stan­dards
2. soins stan­dards plus rem­de­si­vir
3. soins stan­dards plus lopi­na­vir et rito­na­vir
4. soins stan­dards plus lopi­na­vir, rito­na­vir et inter­fé­ron beta
5. soins stan­dards plus hydroxy­chlo­ro­quine

Dans le cin­quième groupe, le pro­to­cole de l’I­HU de Mar­seille a été ampu­té de la pres­crip­tion de l’an­ti­bio­tique azi­thro­my­cine^N4 dont les études pré­li­mi­naires avaient mon­tré la néces­si­té en com­plé­ment de l’hy­droxy­chlo­ro­quine. D’autre part, le dosage d’hy­droxy­chlo­ro­quine était 3 fois supé­rieur à celui uti­li­sé à l’I­HU, donc poten­tiel­le­ment dan­ge­reux (Raoult D, 28 sep­tembre 2021^N38). Enfin, l’es­sai Dis­co­ve­ry était ouvert, autre­ment dit pas en double aveugle : aus­si bien les patients que leurs soi­gnants étaient infor­més du groupe auquel ils ont été assi­gnés par tirage au sort.

Le double-aveugle est pri­mor­dial pour la cré­di­bi­li­té d’un essai. […]

Connaître le pro­duit admi­nis­tré per­met aus­si toutes les fraudes pos­sibles, biais d’é­va­lua­tion [et de sui­vi, de com­plai­sance…] et biais d’at­tri­tion en par­ti­cu­lier. Il est impé­ra­tif que toutes les per­sonnes impli­quées dans l’é­va­lua­tion soient « en aveugle ». Ces per­sonnes sont les patients et les méde­cins inves­ti­ga­teurs de l’é­tude mais aus­si tous les comi­tés de sur­veillance ou d’é­va­lua­tion, les sta­tis­ti­ciens… […]

Si les patients au plus mau­vais pro­nos­tic sont exclus d’un des deux groupes com­pa­rés [biais d’at­tri­tion], cela favo­ri­se­ra l’autre groupe. […] Ce biais est un des meilleurs moyens de faus­ser un essai.

Dr Alexis Cla­pin (2018^N37 pages 14 et 120)

Le Pr Chris­tian Per­ronne, chef du ser­vice d’infectiologie à l’hôpital uni­ver­si­taire de Garches, décla­rait à pro­pos de l’es­sai Dis­co­ve­ry (29 mars 2020^N39) :

J’ai refu­sé d’y par­ti­ci­per car cette étude pré­voit un groupe de patients sévè­re­ment atteints [N34] qui ne seront trai­tés que symp­to­ma­ti­que­ment et ser­vi­ront de témoins-contrôles face à quatre autres groupes qui rece­vront des anti­vi­raux. Ce n’est pas éthi­que­ment accep­table à mes yeux. On pou­vait par­fai­te­ment, dans la situa­tion où nous sommes, éva­luer ces trai­te­ments en appli­quant un pro­to­cole dif­fé­rent. De sur­croît, le groupe hydroxy­chlo­ro­quine (qui a été ajou­té à cette étude à la der­nière minute) devrait être rem­pla­cé par un groupe hydroxy­chlo­ro­quine plus azi­thro­my­cine, trai­te­ment de réfé­rence actuel selon les don­nées les plus récentes. […]

Mais il n’y aura rien à espé­rer de cette étude concer­nant l’hydroxychloroquine qui est admi­nis­trée trop tard. Le pro­to­cole indique que le pro­duit peut être don­né seule­ment si la satu­ra­tion en oxy­gène des patients est infé­rieure à 95 % , c’est à dire à des malades jus­ti­ciables d’un apport mas­sif en oxy­gène ou qui doivent être mis sous ven­ti­la­tion arti­fi­cielle. Ce n’est pas la bonne indi­ca­tion.

Louise Bal­longue signa­lait, le 13 mai 2020^N40, que les cher­cheurs de Dis­co­ve­ry^N35 n’a­vaient pu recru­ter que 740 patients sur les 3200 atten­dus. Or il aurait fal­lu, pour atteindre un résul­tat signi­fi­ca­tif, 600 sujets par trai­te­ment tes­té. Elle ajou­tait :

Ce nombre trop faible de patients peut s’ex­pli­quer en par­tie par le fait que l’hy­droxy­chlo­ro­quine a été ajou­tée au der­nier moment au pro­gramme euro­péen. En effet, comme le raconte le média, la popu­la­ri­té de cette molé­cule pour­rait avoir un effet contre-pro­duc­tif sur l’a­van­cée de la recherche.

Les cher­cheurs peinent à atti­rer de nou­veaux par­ti­ci­pants puisque les patients qui acceptent d’être des cobayes s’ex­posent au risque de rece­voir des soins stan­dards (pla­ce­bo), et non la molé­cule. Au vu de la répu­ta­tion de l’hy­droxy­chlo­ro­quine, les malades ne sont donc pas « prêts » à rece­voir un simple pla­ce­bo.

Autre décep­tion, cette fois-ci au niveau euro­péen : l’es­sai, qui devait être lan­cé dans 7 pays, n’a fina­le­ment pas atteint ses pro­messes : un seul patient seule­ment a été inclus hors de France, au Luxem­bourg, a recon­nu l’in­fec­tio­logue Flo­rence Ader, qui pilote l’é­tude.

Pour ce qui concerne l’I­ta­lie, Chris­tian Per­ronne écri­vait (29 mars 2020^N39) :

En Ita­lie, qui nous pré­cède de seule­ment huit jours et ou la situa­tion devient presque incon­trô­lable, une course de vitesse contre le Covid-19 vient d’être enclen­chée avec pour arme clé l’hydroxychloroquine (Pla­que­nil®, forme la mieux tolé­rée de la chlo­ro­quine). Tout par­ti­cu­liè­re­ment dans le Lazio, région très tou­chée, où elle est désor­mais lar­ge­ment pres­crite aux patients ayant des signes débu­tants, avec d’ores et déjà des résul­tats très encou­ra­geants en termes de pro­tec­tion des sujets trai­tés. Dans le jour­nal « Cor­riere del­la Sera », le Dr Pier­lui­gi Bar­to­let­ti, vice pré­sident de la Fédé­ra­tion Ita­lienne des méde­cins géné­ra­listes, explique que toute per­sonne iso­lée, Covid-19 posi­tive avec des signes débu­tants (toux, fièvre par exemple), est aujourd’hui trai­tée par l’antipaludique. Le pro­duit est rem­bour­sé par l’assurance mala­die ita­lienne. Il peut être obte­nu faci­le­ment sur pres­crip­tion d’un méde­cin (géné­ra­liste notam­ment), dans les phar­ma­cies hos­pi­ta­lières, qui trans­mettent toutes les don­nées rela­tives au patient à l’Agence ita­lienne du médi­ca­ment (AIFA).

Les effets indé­si­rables de la chlo­ro­quine étant connus de très longue date, la sur­veillance de l’ap­pa­ri­tion de car­dio­myo­pa­thie du fait de son asso­cia­tion avec l’a­zi­thro­my­cine, le dosage du potas­sium et l’ob­ser­va­tion d’autres signaux d’a­lerte font par­tie du sui­vi à l’I­HU. D’autres effets indé­si­rables — opa­ci­fi­ca­tion de la cor­née réver­sible à l’arrêt du trai­te­ment, baisse de l’acuité visuelle, réti­no­pa­thie — cor­res­pondent à un usage à forte dose de longue durée. C’est pour­quoi aucun méde­cin ne pré­co­nise l’ad­mi­nis­tra­tion de chlo­ro­quine à usage pré­ven­tif, et la mise en garde contre l’au­to­mé­di­ca­tion fait l’u­na­ni­mi­té. « Au vu de toutes ces sta­tis­tiques, il paraît invrai­sem­blable que la chlo­ro­quine ait pu faire l’ob­jet d’une telle folie média­tique et scien­ti­fique sur sa dan­ge­ro­si­té et sa toxi­ci­té, alors qu’il s’a­git d’un des médi­ca­ments les mieux connus et les plus pres­crits au monde » (Raoult D, octobre 2021^N29 cha­pitre 1). En jan­vier 2020, la chlo­ro­quine a pour­tant été clas­sée comme « sub­stance véné­neuse », terme archaïque qui signi­fie qu’elle ne peut plus être déli­vrée que sous ordon­nance…

Cer­tains com­men­ta­teurs font mine de ne pas connaître la tem­po­ra­li­té d’un essai ran­do­mi­sé contrô­lé mul­ti­site sui­vi de publi­ca­tion dans un jour­nal scien­ti­fique à comi­té de lec­ture… Comme si les pom­piers atten­daient, pour aller éteindre un incen­die, que leur échelle ait été « vali­dée » par le Labo­ra­toire natio­nal d’es­sais !

Aucun des (néo-)zététiciens en culottes courtes qui se sont achar­nés sur la médiocre des­crip­tion de l’es­sai pré­li­mi­naire ne s’est inté­res­sé à la publi­ca­tion scien­ti­fique sur ce sujet (11 mars 2020^N5) ni aux articles anté­rieurs des scien­ti­fiques chi­nois (4 février 2020^N41 ; 19 février 2020^N42). Après les tests in vitro, des essais cli­niques ont été lan­cés dans 10 hôpi­taux de Wuhan, Jingz­hou, Guangz­hou, Bei­jing, Shan­ghai, Chong­qing et Ning­bo. Le trai­te­ment de plus de 100 patients a déjà mon­tré une supé­rio­ri­té signi­fi­ca­tive sur le groupe de contrôle (19 février 2020^N42). Une autre étude ran­do­mi­sée sur 62 patients à Wuhan affi­chait un net avan­tage du trai­te­ment à l’hy­droxy­chlo­ro­quine au niveau du temps de récu­pé­ra­tion cli­nique et de la gué­ri­son de la pneu­mo­nie (30 mars 2020^N43) ; les 4 patients dont l’é­tat s’est aggra­vé appar­te­naient tous au groupe de contrôle. La mau­vaise qua­li­té du compte-ren­du laisse tou­te­fois ouverte la pos­si­bi­li­té de biais métho­do­lo­giques.

Une étude menée à Shan­ghai sur 30 patients (26 février 2020^N44) n’a­vait par contre pas don­né de résul­tat signi­fi­ca­tif, ni dans un sens ni dans l’autre. La meute anti-chlo­ro­quine s’est ruée sur ce résul­tat… Ses auteurs ont deman­dé la mise en chan­tier d’es­sais cli­niques ran­do­mi­sés à grande échelle. D’autres scien­ti­fiques se sont joints à cet appel, tout en rap­pe­lant que l’hy­droxy­chlo­ro­quine com­por­tait moins d’ef­fets secon­daires que la simple chlo­ro­quine, notam­ment au niveau de la toxi­ci­té ocu­laire (17 mars 2020^N45) et pour son usage par des femmes enceintes (20 mars 2020^N46).

Le pro­fes­seur Jun Chen, qui diri­geait l’é­tude de Shan­ghai, aurait décla­ré à un jour­na­liste de Les-Crises.fr (26 mars 2020^N47) :

Nous n’a­vons obser­vé aucune ten­dance béné­fique de l’hy­droxy­chlo­ro­quine dans le trai­te­ment du Covid-19. Mais cela ne signi­fie pas non plus que cela aggra­ve­rait la mala­die. Notre étude était limi­tée par sa petite taille d’échantillon. Mais nous pou­vons consta­ter dans cet essai que l’hydroxychloroquine n’est pas un médi­ca­ment « magique » – dans l’hypothèse où elle aurait bien un effet anti­vi­ral.

Je sais qu’il y a des ECR [Etudes Com­pa­ra­tives Ran­do­mi­sées = essais cli­niques de qua­li­té] en cours sur l’hydroxychloroquine. Mais je ne connais aucun résul­tat posi­tif de ces études par com­mu­ni­ca­tion per­son­nelle.

Son pro­blème est qu’elle a par­fois un effet néfaste, aggra­vant des mala­dies virales telles que le Sida ou le Chi­kun­gu­nya.

Par consé­quent, je recom­mande for­te­ment d’at­tendre que les essais cli­niques soient effec­tués avant d’u­ti­li­ser cette sub­stance comme pro­phy­laxie ou comme médi­ca­ment thé­ra­peu­tique.

Le pro­to­cole de Chen et al. (26 février 2020^N44) était tou­te­fois dif­fé­rent de celui sui­vi à cette époque par l’I­HU de Mar­seille : 400 mg/jour au lieu de 600 d’hy­droxy­chlo­ro­quine, et sans azi­thro­my­cine dont nous avons vu qu’elle pou­vait amé­lio­rer sen­si­ble­ment le résul­tat. Mais sur­tout, le groupe témoin était trai­té par des anti­vi­raux. La com­pa­rai­son por­tait donc en réa­li­té sur les effets de l’hy­droxy­chlo­ro­quine et d’un anti­vi­ral — et non un pla­ce­bo. Sachant que presque tous les patients des deux groupes ont vu dis­pa­raître leur charge virale en 4 jours au lieu de 8 jours en moyenne chez un patient non-trai­té, on ne peut conclure qu’à l’é­ga­li­té des deux trai­te­ments : l’hy­droxy­chlo­ro­quine n’é­tait pas meilleure que l’an­ti­vi­ral du groupe témoin, ce qui ne veut pas dire qu’elle serait inef­fi­cace comme la presse fran­çaise s’est plu à le répé­ter. Des publi­ca­tions comme le Jour­nal Inter­na­tio­nal de Méde­cine ont titré : « Hydroxy­chlo­ro­quine et Covid-19 : un essai ran­do­mi­sé chi­nois néga­tif » (le 26 mars 2020). Les expé­riences de Mar­seille et de Shan­ghai n’a­vaient rien de com­pa­rable.

En période d’é­pi­dé­mie et d’ur­gence sani­taire, les contro­verses sont entre­te­nues par le fait que plus de 2000 articles ont été par­ta­gés sur ce sujet en pré­pu­bli­ca­tion (pre­print) depuis le début de l’an­née. La plu­part ne seront jamais publiés, ou for­te­ment amen­dés. Leur sta­tut est com­pa­rable à ce qu’au­tre­fois nous appe­lions des « notes internes » dans les labos du CNRS, sauf que leur dif­fu­sion en libre accès sur Inter­net pro­jette le débat sur la place publique. Il est donc à la por­tée de com­men­ta­teurs qui, pour beau­coup, n’ont ni les com­pé­tences ni la neu­tra­li­té exi­gées par une lec­ture cri­tique. La démarche d’Open Science qui s’im­pose avec le par­tage en pré­pu­bli­ca­tion n’est pas encore inté­grée à la culture de nom­breux cher­cheurs scien­ti­fiques qui s’ac­crochent à « l’an­cienne école »….

Encore moins celle de jour­na­listes et vul­ga­ri­sa­teurs ! La scène média­tique fran­çaise a offert un pitoyable spec­tacle avec la mise en scène de preux che­va­liers de la Science bien­veillante face aux éga­re­ments pré­su­més de Didier Raoult et de ses « com­plices »… J’ai assis­té au débal­lage d’élé­ments de lan­gage sur la chaîne C8 (maga­zine Balance ton post) le 31 mars. Le pro­fes­seur Chris­tian Per­ronne, qui était invi­té, rap­pe­lait les que­relles d’é­go en arrière-plan de la pré­ten­due contro­verse (2 avril 2020^N48) :

[…] cela me désole de voir l’am­pleur qu’a pris, en France, l’es­prit des sta­tis­tiques sur le véri­table esprit de la méde­cine. Il consiste à lais­ser pen­ser que la méde­cine ne pro­cède que de chiffres, de tirages au sort, d’é­qua­tions… Cela est effi­cient lors­qu’on peut pro­cé­der sur le long terme, mais devient tota­le­ment inopé­rant dans cer­tains sec­teurs de la méde­cine, comme celui des mala­dies rares. Il est conster­nant de consta­ter que dans la méde­cine actuelle la démarche empi­rique puisse être mépri­sée, sous pré­texte qu’on n’ait pas recou­ru à des tests en ran­do­mi­sa­tion avec tirage au sort.

Il lui a été répon­du qu’à l’é­poque de Molière les char­la­tans de la méde­cine obéis­saient à une démarche empi­rique ! Argu­ment qui me rap­pelle celui des incon­di­tion­nels de l’in­dus­trie nucléaire : renon­cer aux cen­trales nous ferait reve­nir à l’é­poque de la bou­gie…

Chris­tian Per­ronne a par la suite publié plu­sieurs ouvrages cri­ti­quant avec fer­me­té l’ac­tion gou­ver­ne­men­tale face à la crise sani­taire et les inco­hé­rences de la poli­tique vac­ci­nale mise en place en 2021. Il a été tra­duit pour cela devant la Chambre dis­ci­pli­naire de pre­mière ins­tance de l’Île de France de l’Ordre des méde­cins, mais lavé de toutes les accu­sa­tions — déci­sion ren­due le 21 octobre 2022. Il s’est par ailleurs expri­mé au sujet de la poli­tique vac­ci­nale de l’UE et de la ges­tion de la CoVID au Par­le­ment Euro­péen de Stras­bourg (Per­ronne, 19 octobre 2022^N49).

Selon ceux qui se drapent dans leur exper­tise — tou­jours sur la chaîne C8 — l’é­tude chi­noise qui avait mon­tré l’a­van­tage du trai­te­ment à l’hy­droxy­chlo­ro­quine sur 62 patients dans un tirage ran­do­mi­sé avec groupe de contrôle (30 mars 2020^N43) n’au­rait « rien de scien­ti­fique ». Par contre, l’ex­pé­rience de Shan­ghai sur 30 patients (26 février 2020^N44) qui n’a­vait abou­ti à un résul­tat signi­fi­ca­tif dans un sens ni dans l’autre, serait la preuve que l’hy­droxy­chlo­ro­quine est inef­fi­cace. Ils concluaient que le débat devrait être défi­ni­ti­ve­ment tran­ché par l’es­sai cli­nique euro­péen Dis­co­ve­ry^N34 — dont nous avons vu les biais — bien qu’il soit en totale inadé­qua­tion avec le pro­to­cole de l’I­HU (jan­vier 2020^N21). Inter­pel­lé sur cette inadé­qua­tion, le chi­rur­gien Laurent Alexandre^N50 s’est écrié qu’il y aurait « bien d’autres études dans les mois et années à venir »… Com­bien de morts en atten­dant ?

La ques­tion maintes fois posée d’une pos­sible pénu­rie d’hy­droxy­chlo­ro­quine au cas où les auto­ri­tés sani­taires — sui­vant l’exemple ita­lien — déci­de­raient d’en géné­ra­li­ser l’u­sage, n’a pas reçu de réponse dans cette émis­sion du 2 avril 2020. Le seul fabri­cant de chlo­ro­quine, en France, était l’en­tre­prise Famar située dans le dépar­te­ment du Rhône, en redres­se­ment judi­ciaire depuis juin 2019 (25 mars 2020^N51). L’u­sine avait pro­duit en jan­vier son der­nier lot : 180 000 boîtes livrées à Sano­fi. Il s’a­gis­sait tou­te­fois de chlo­ro­quine (Niva­quine) et non de l’hydroxy­chlo­ro­quine (Pla­que­nil)^N3 uti­li­sée pour la CoVID-19. « [Sano­fi] s’est dit prêt à offrir des mil­lions de doses d’un médi­ca­ment, le Pla­que­nil, après des essais cli­niques jugés “pro­met­teurs” auprès de quelques patients atteints du coro­na­vi­rus. Encore faut-il que ses essais soient confir­més, pré­vient Sano­fi s’a­li­gnant ain­si sur les décla­ra­tions du minis­tère de la San­té » (18 mars 2020^N52). Inter­pré­ta­tion des twit­teurs enra­gés : « Didier Raoult est rému­né­ré par Sano­fi ! »

Sur le Jour­nal Inter­na­tio­nal de Méde­cine (26 mars 2020^N53) un méde­cin com­men­tait :

La mala­die déclen­chée par le virus évo­lue en 2 phases, une phase virale, puis une phase immu­no­lo­gique, réac­tion­nelle, pen­dant laquelle le virus n’est sou­vent plus détec­table. Si l’hy­droxy­chlo­ro­quine a une action anti-virale, c’est dans cette pre­mière phase qu’il faut la tes­ter, et non dans la 2e, pen­dant laquelle il est plu­tôt conseillé des pro­duits à tro­pisme anti-inflam­ma­toire, comme le toci­li­zu­mab dont les pre­miers résul­tats sont encou­ra­geants.

Mal­heu­reu­se­ment, l’es­sai euro­péen en cours [N34] veut tes­ter l’hy­droxy­chlo­ro­quine sur les formes graves, ce qui n’est a prio­ri pas l’in­di­ca­tion. Tant qu’il ne sera pas tes­té dans les formes débu­tantes, le débat ne sera pas clos, ce qui est dom­mage car son uti­li­sa­tion pré­coce, idéa­le­ment avec le Zythro­max qui jus­ti­fie bien sûr de tes­ter tous les patients sus­pects (comme le demande l’OMS) pour­rait per­mettre, si ce trai­te­ment est effi­cace dans cette phase, de dimi­nuer la charge virale glo­bale de la popu­la­tion, de dimi­nuer ain­si la conta­gio­si­té, et les formes graves, ce qui libé­re­rait des lits d’ur­gences…

L’ex­clu­sion de patients qui a prio­ri seraient de bons répon­deurs du trai­te­ment est un biais d’enri­chis­se­ment pré­dic­tif (Cla­pin A, 2018^N37 page 128). Une bio­lo­giste ajou­tait (26 mars 2020^N53) : « En seconde phase, il s’a­gi­rait plu­tôt de régu­ler la réponse immu­ni­taire qui appa­rait inadap­tée dans les cas les plus graves. »

Un com­men­ta­teur répon­dant au pseu­do­nyme ‘Nmr’ écri­vait (2 avril 2020^N48) :

Admi­nis­trer l’hydroxychloroquine à l’hôpital n’a pas d’intérêt sauf si le malade est pris en charge suf­fi­sam­ment tôt dans le pro­ces­sus d’évolution de la mala­die. Mais il est clair que dans tous les cas, à l’hôpital, il est pris en charge envi­ron 10 jours après les pre­miers symp­tômes et donc en cari­ca­tu­rant à peine, on peut qua­si­ment dire que dans le mode de fonc­tion­ne­ment actuel, le patient com­mence le trai­te­ment à l’hôpital au moment où il l’aurait arrê­té s’il avait été pres­crit en ville par son méde­cin trai­tant.

L’étude mul­ti­cen­trique ran­do­mi­sée Hyco­vid, coor­don­née depuis le 1er avril par le CHU d’An­gers, était plus pro­met­teuse de par son pro­to­cole de recru­te­ment (1er avril 2020^N54) :

L’infection par SARS-CoV‑2 devra être mise en évi­dence par test PCR « ou à défaut par scan­ner tho­ra­cique » et le diag­nos­tic devra avoir été éta­bli « depuis moins de 48 heures ». Les patients devront pré­sen­ter « au moins un des deux fac­teurs de risque d’évolution com­pli­quée sui­vants » : être âgé de plus de 75 ans ou pré­sen­ter une « oxy­gé­no­dé­pen­dance avec satu­ra­tion capil­laire péri­phé­rique en oxy­gène ≤ 94 % en air ambiant ».

La bataille a conti­nué puis­qu’une étude rétros­pec­tive par­ta­gée en pre-print par une équipe chi­noise (1er mai 2020^N55) témoi­gnait de l’ef­fi­ca­ci­té de l’hy­droxy­chlo­ro­quine sur des patients de CoVID-19 en état cri­tique : réduc­tion de 67 % de la mor­ta­li­té… Ici encore, on ne pou­vait pas par­ler d’es­sai cli­nique puis­qu’il n’y avait pas de ran­do­mi­sa­tion. Cer­tains défen­seurs du « clan Raoult » y ont vu la « preuve ultime » alors que le pro­to­cole était radi­ca­le­ment dif­fé­rent de celui de l’I­HU : trai­te­ment de la mala­die à un stade avan­cé et pas d’as­so­cia­tion à un anti­bio­tique. Un lec­teur du Jour­nal Inter­na­tio­nal de Méde­cine com­men­tait tou­te­fois (le 6 mai) :

La seule chose à rete­nir de cette com­mu­ni­ca­tion (n’ap­pe­lons ça ni un essai thé­ra­peu­tique ni même une publi­ca­tion scien­ti­fique) est que l’é­vo­lu­tion du taux d’IL6 semble avoir été net­te­ment lié à l’ad­mi­nis­tra­tion d’HCQ. Que le Pla­que­nil soit un anti-inflam­ma­toire, c’est connu, il est même uti­li­sé pour ça. Que l’IL6 joue un rôle majeur dans le Covid19 sévère, c’est cer­tain et les effets du toli­ci­zu­mab sont en faveur de l’in­té­rêt d’a­gir sur ce fac­teur. L’en­semble de ces don­nées n’est pas à négli­ger.

On est quand même en droit de s’in­ter­ro­ger sur la per­ti­nence de cette étude (1er mai 2020^N55) sachant que les 18.8 % de mor­ta­li­té dans le groupe HCQ y étaient supé­rieurs aux 15 % chez les patients CoVID-19 de plus de 80 ans trai­tés en Chine, et a for­tio­ri aux 8 % pour la même tranche d’âge ! Son authen­ti­ci­té même est contes­tée : la com­po­si­tion a pos­te­rio­ri de deux groupes à ce point com­pa­rables — dont celui des 84 patients trai­tés à l’hy­droxy­chlo­ro­quine — relè­ve­rait de la magie… Jéré­my Anso le signa­lait ain­si (1er mai 2020^N56) :

Com­ment ont-ils pu contrô­ler tous les fac­teurs de risques, dia­bète, hyper­ten­sions, mala­dies pul­mo­naires ou car­diaques, mais aus­si les états cri­tiques, ven­ti­la­tions méca­niques, besoin en oxy­gène, en choi­sis­sant des per­sonnes dont ils igno­raient tout à la base ?

Rosen­berg ES et al. (11 mai 2020^N57) ont mené une étude retros­pec­tive cou­vrant 25 hôpi­taux de New York jus­qu’au 24 avril, soit 1438 patients d’âge médian 63 ans, concluant à une absence d’ef­fet obser­vable de l’hy­droxy­chlo­ro­quine (même com­bi­né avec l’a­zi­thro­my­cine) sur la mor­ta­li­té à l’hô­pi­tal :

[…] le rap­port de risque ajus­té pour la mor­ta­li­té hos­pi­ta­lière pour le trai­te­ment par l’hy­droxy­chlo­ro­quine seule était de 1,08, pour l’a­zi­thro­my­cine seule était de 0,56 et pour l’hy­droxy­chlo­ro­quine et l’a­zi­thro­my­cine com­bi­nées était de 1,35. Aucun de ces rap­ports de risque n’é­tait sta­tis­ti­que­ment signi­fi­ca­tif. […]

[…] ceux qui rece­vaient de l’hy­droxy­chlo­ro­quine, de l’a­zi­thro­my­cine ou les deux étaient plus sus­cep­tibles que ceux qui ne rece­vaient ni l’un ni l’autre des médi­ca­ments d’a­voir un dia­bète, une fré­quence res­pi­ra­toire > 22 / min, des résul­tats anor­maux d’i­ma­ge­rie tho­ra­cique, une satu­ra­tion en O2 infé­rieure à 90 % et une aspar­tate ami­no­trans­fé­rase supé­rieure à 40 U / L.

Cette étude n’é­tait pas un essai cli­nique puis­qu’elle était obser­va­tion­nelle, autre­ment dit sans ran­do­mi­sa­tion ni groupe témoin. On constate par ailleurs que les patients trai­tés avec une de ces molé­cules ou les deux étaient au départ dans de plus mau­vaises condi­tions, ce qui intro­dui­sait un biais et ne cor­res­pon­dait pas au pro­to­cole de soin de l’I­HU (jan­vier 2020^N21). Autre dif­fé­rence notable : l’hy­po­thèse pri­maire était le décès et non la baisse de charge virale chez un sujet en début d’in­fec­tion. Cette étude incor­rec­te­ment pré­sen­tée comme un « échec de la chlo­ro­quine » n’ap­por­tait donc rien de nou­veau, si ce n’est d’a­jou­ter du bruit en marge des pra­tiques scien­ti­fiques et médi­cales…

À la date du 10 avril 2020, la contro­verse était par­ve­nue à son pic avec le signa­le­ment d’ef­fets indé­si­rables de l’hy­droxy­chlo­ro­quine : depuis le 27 mars, 54 cas de troubles car­diaques, dont 4 mor­tels, avaient été recen­sés par le centre régio­nal de phar­ma­co­vi­gi­lance de Nice chez des patients ayant reçu ce trai­te­ment. Ces patients étaient âgés de 34 à 88 ans. Les troubles liés à un allon­ge­ment de l’in­ter­valle QT^N58 auraient été « poten­tiel­le­ment induits par le Pla­que­nil et poten­tia­li­sés par l’as­so­cia­tion avec l’a­zi­thro­my­cine ». L’ef­fet iatro­gé­nique reste tou­te­fois à prou­ver car des troubles car­diaques avaient pu être cau­sés par l’in­fec­tion. Sur le Jour­nal Inter­na­tio­nal de méde­cine (7 avril) un car­dio­logue (JPH) com­men­tait :

On ne se posait pas autant de ques­tions jus­qu’i­ci pour pres­crire de l’HCQ à de nom­breux patients souf­frant de patho­lo­gie chro­nique, pas tous jeunes et sans patho­lo­gie asso­ciée. Par quel miracle de si petites séries révèlent-elles des effets indé­si­rables qui n’au­raient pas été détec­tés jus­qu’i­ci ?

Peut-être un biais de recru­te­ment, mais peut-être aus­si une atti­tude des méde­cins ?Aujourd’­hui, en l’ab­sence d’é­tudes contrô­lées, il est légi­time d’ar­rê­ter l’HCQ au moindre doute.
Il n’en demeure pas moins légi­time de la pres­crire dans le doute, le plus tôt pos­sible dans la mala­die, à tous les patients atteint de Covid-19.

En Suède, l’hôpital de Sahl­grens­ka à Göte­borg a ces­sé fin mars de pres­crire l’hy­droxy­chlo­ro­quine pour le trai­te­ment de l’in­fec­tion CoVID-19. Cette déci­sion a été sui­vie par d’autres hôpi­taux. Magnus Giss­lén, pro­fes­seur de mala­dies infec­tieuses, la jus­ti­fie ain­si (Hivert AF, 9 avril 2020^N59) :

Nous avons d’abord déci­dé de ne plus don­ner de chlo­ro­quine aux patients souf­frant d’insuffisance rénale, puis de ne plus le don­ner du tout, même si nous n’avons pas consta­té d’effets secon­daires chez nous. Des col­lègues, en Suède et à l’étranger, nous ont fait part de cas sus­pi­cieux, même s’il est dif­fi­cile de savoir si la chlo­ro­quine était à l’origine des effets obser­vés ou si c’était une consé­quence de la mala­die.

La léta­li­té de la Covid-19 chez les per­sonnes souf­frant de mala­dies car­dio­vas­cu­laires est de 10.5 %, mais elle peut aus­si pro­vo­quer les lésions car­diaques chez des per­sonnes ne souf­frant d’au­cun pro­blème car­diaque : le coro­na­vi­rus s’at­tache à cer­tains récep­teurs dans les pou­mons, alors que ces mêmes récep­teurs sont éga­le­ment pré­sents éga­le­ment dans le muscle car­diaque (8 avril 2020^N60). Ces obser­va­tions ont été faites sur des patients qui n’é­taient pas trai­tés à la chlo­ro­quine.

Le Lancet : fin de partie ?

Les dos­siers de 96 000 patients hos­pi­ta­li­sés dans 671 centres sur six conti­nents ont été ana­ly­sés par l’é­quipe de Man­deep R Meh­ra et al. (22 mai 2020^N61) en termes d’ef­fi­ca­ci­té des trai­te­ments à la chlo­ro­quine ou l’hy­droxy­chlo­ro­quine en com­bi­nai­son éven­tuelle avec un anti­bio­tique. Dans cette popu­la­tion, 1868 ont reçu de la chlo­ro­quine, 3783 ont reçu de la chlo­ro­quine avec un macro­lide^N62, 3016 ont reçu de l’hy­droxy­chlo­ro­quine et 6221 ont reçu de l’hy­droxy­chlo­ro­quine avec un macro­lide. Les patients dont le trai­te­ment avait débu­té plus de 48 heures après le diag­nos­tic avaient été exclus de l’é­tude, ain­si que ceux sous Rem­dé­si­vir^N16 ou sous ven­ti­la­tion. Les résul­tats obser­vés étaient le décès ou la sur­ve­nue d’a­ryth­mies ven­tri­cu­laires : tachy­car­die ven­tri­cu­laire non sou­te­nue ou sou­te­nue, ou fibril­la­tion ven­tri­cu­laire. Les cher­cheurs ont conclu :

Nous n’a­vons pas été en mesure de confir­mer un avan­tage de l’hy­droxy­chlo­ro­quine ou de la chlo­ro­quine, lors­qu’ils sont uti­li­sés seuls ou avec un macro­lide, sur les résul­tats à l’hô­pi­tal pour la COVID-19. Cha­cun de ces sché­mas thé­ra­peu­tiques était asso­cié à une dimi­nu­tion de la sur­vie à l’hô­pi­tal et à une fré­quence accrue des aryth­mies ven­tri­cu­laires lors­qu’il était uti­li­sé pour le trai­te­ment de la COVID-19.

Les détrac­teurs de Didier Raoult se sont empres­sés d’an­non­cer que cette étude « prou­vait qu’il avait tort » et que le sujet de la contro­verse était réglé. S’ils avaient lu l’ar­ticle, plu­tôt que son résu­mé — ou un médiocre com­men­taire en fran­çais d’une médiocre tra­duc­tion du résu­mé — ils auraient vu que les auteurs avaient clai­re­ment expo­sé les limites de leur étude. J’ai sou­li­gné en gras deux pas­sages impor­tants (22 mai 2020^N61 pages 8–9) :

Notre étude com­porte plu­sieurs limites. L’as­so­cia­tion d’une dimi­nu­tion de la sur­vie avec des sché­mas thé­ra­peu­tiques à base d’hy­droxy­chlo­ro­quine ou de chlo­ro­quine doit être inter­pré­tée avec pru­dence. En rai­son de la concep­tion de l’é­tude obser­va­tion­nelle, nous ne pou­vons pas exclure la pos­si­bi­li­té de fac­teurs de confu­sion non mesu­rés, bien que nous ayons noté de manière ras­su­rante la cohé­rence entre l’a­na­lyse pri­maire et les ana­lyses appa­riées du score de pro­pen­sion^N63. Néan­moins, une rela­tion de cause à effet entre la phar­ma­co­thé­ra­pie et la sur­vie ne devrait pas être déduite. Ces don­nées ne s’ap­pliquent pas à l’u­ti­li­sa­tion de tout sché­ma thé­ra­peu­tique uti­li­sé en ambu­la­toire et en dehors de l’hô­pi­tal. Des essais cli­niques ran­do­mi­sés seront néces­saires avant de pou­voir tirer des conclu­sions sur les avan­tages ou les incon­vé­nients de ces agents chez les patients atteints de COVID-19. Nous notons éga­le­ment que, bien que nous ayons éva­lué la rela­tion entre les sché­mas thé­ra­peu­tiques et la sur­ve­nue d’a­ryth­mies ven­tri­cu­laires, nous n’a­vons pas mesu­ré les inter­valles QT, ni stra­ti­fié le sché­ma d’a­ryth­mie (comme la tor­sade de pointes). Nous n’a­vons pas non plus éta­bli si l’as­so­cia­tion d’un risque accru de décès à l’hô­pi­tal avec l’u­ti­li­sa­tion des sché­mas thé­ra­peu­tiques était direc­te­ment liée à leur risque car­dio­vas­cu­laire, ni effec­tué une ana­lyse dose-réponse médi­ca­men­teuse des risques obser­vés. Même si ces limites sug­gèrent une inter­pré­ta­tion pru­dente des résul­tats, nous pen­sons que l’ab­sence de tout avan­tage obser­vé pour­rait déjà repré­sen­ter une expli­ca­tion rai­son­nable.

Les auteurs ont donc recon­nu qu’au­cun lien de cau­sa­li­té entre trai­te­ment et décès ou pro­blèmes car­dio­vas­cu­laires ne pou­vait être infé­ré des cor­ré­la­tions mesu­rées, même après ajus­te­ments. Ils étaient donc à l’a­bri de toute accu­sa­tion de fraude. L’er­reur incombe plu­tôt à ceux (poli­ti­ciens, jour­na­listes etc.) qui extra­polent leurs résul­tats pour appuyer leurs convic­tions ou défendre leurs inté­rêts… L’a­jus­te­ment de toutes les variables confon­dantes^N64 — cer­taines ayant pu échap­per à l’ob­ser­va­tion — est en effet impos­sible sur une telle étude obser­va­tion­nelle. Man­deep Meh­ra recon­nais­sait : « Nous ne sau­rons jamais si nous avons man­qué cer­tains fac­teurs ou effets » (23 mai 2020^N65). Cette limi­ta­tion peut être com­prise à l’aide d’une expé­rience fic­tive pro­po­sée par l’au­teur de tweets Puissants&Misérables (com­pi­lés sur Bribes d’In­fo le 26 mai 2020^N66). Sa lec­ture cri­tique, qui s’ap­plique aus­si à l’é­tude obser­va­tion­nelle de Gele­ris et al. (7 mai 2020^N67), illustre le vieil adage des infor­ma­ti­ciens : “Gar­bage in, gar­bage out”. Seule une étude ran­do­mi­sée en double aveugle^N68 pour­rait éta­blir un lien de cau­sa­li­té entre trai­te­ment et deve­nir du patient, à sup­po­ser que sa mise en œuvre ait été auto­ri­sée par un comi­té d’é­thique. Les auteurs se conten­taient donc d’é­crire que leur étude n’a pas prou­vé l’ef­fi­ca­ci­té des trai­te­ments, ce qui était pré­vi­sible dans ce contexte.

Quant aux défen­seurs incon­di­tion­nels du pro­to­cole de l’I­HU, cer­tains se sont empres­sés de mettre en doute la véra­ci­té du tra­vail de Meh­ra et col­lègues en affir­mant qu’il était impos­sible de trai­ter 96 000 dos­siers en si peu de temps. Ils n’a­vaient pas lu la publi­ca­tion dans laquelle les condi­tions de l’ac­qui­si­tion de don­nées ont été expo­sées (pages 2–3) : il s’a­gis­sait de dos­siers infor­ma­tiques col­lec­tés auto­ma­ti­que­ment depuis 671 hôpi­taux qui enre­gistrent les health records selon une norme de la US Food and Drug Admi­nis­tra­tion.

Le pro­blème n’é­tait pas la rapi­di­té de sai­sie — bien que, nous le ver­rons, des erreurs graves aient été signa­lées — mais leur per­ti­nence : le cœur de cette étude rési­dait dans le trai­te­ment algo­rith­mique de don­nées effec­tué par des ana­lystes qui n’é­taient en contact ni avec les malades ni leurs équipes soi­gnantes. Les cher­cheurs n’a­vaient pas d’autre option que de sup­po­ser négli­geable l’in­fluence des variables non-ren­sei­gnées. Or cer­taines, comme les dosages et la poso­lo­gie des trai­te­ments, ont une inci­dence vitale sur l’é­vo­lu­tion de la mala­die. La qua­li­té de la prise en charge dépend de la maî­trise de cette expé­rience cli­nique. D’autres don­nées étaient pro­ba­ble­ment enta­chées d’er­reurs, notam­ment le diag­nos­tic de l’in­fec­tion CoVID-19 qui repo­sait pour chaque patient sur un seul test dont on sait qu’il pro­dui­sait 30 % de faux néga­tifs.

Le col­lec­tif « Lais­sons les méde­cins pres­crire » a publié un com­men­taire cri­tique (23 mai 2020^N69) dont la majo­ri­té des points manquent de per­ti­nence, comme l’exis­tence de comor­bi­di­tés avec « 1 patient sur 3 avec hyper­ten­sion dans le groupe hydroxy­chlo­ro­quine + macro­lide » : c’est vrai, mais seule­ment 29.4 % dans ce groupe alors que 26.4 % étaient aus­si en hyper­ten­sion dans le groupe témoin. Sachant que l’âge moyen des sujets était proche de 55 ans dans chaque groupe, et en l’ab­sence de défi­ni­tion du cri­tère « hyper­ten­sion », la dif­fé­rence entre les groupes n’est pro­ba­ble­ment pas signi­fi­ca­tive. D’autres inco­hé­rences dans le com­men­taire hâtif de ce col­lec­tif « pro-Raoult » ont été rele­vées par Jéré­my Anso (29 mai 2020^N70). De même, il est sur­pre­nant d’en­tendre cer­tains com­men­ta­teurs affir­mer que les don­nées seraient issues d’une popu­la­tion de per­sonnes « trai­tées en car­dio­lo­gie » : ce n’est pas le cri­tère de recru­te­ment décrit dans la publi­ca­tion, la confu­sion venant peut-être de ce que les quatre auteurs sont des méde­cins car­dio­logues et que la base de don­nées avait ini­tia­le­ment été conçue pour l’évaluation des pro­cé­dures car­dio­vas­cu­laires et des phar­ma­co­thé­ra­pies.

Je suis plus éton­né du fait que les don­nées col­lec­tées cor­res­pondent à une période débu­tant le 20 décembre 2019, soit bien avant la vague d’é­pi­dé­mie de CoVID-19 et les pro­po­si­tions de trai­te­ment par hydroxy­chlo­ro­quine et azi­thro­my­cine. Meh­ra l’a expli­qué par le fait que les don­nées les plus anciennes pro­ve­naient de Chine.

L’é­tude se rap­porte uni­que­ment à des patients dans un état assez grave pour jus­ti­fier une hos­pi­ta­li­sa­tion. L’âge moyen de 55 ans, rela­ti­ve­ment faible, et le taux de satu­ra­tion SPO₂ uni­for­mé­ment éle­vé, sug­gère qu’une grande par­tie ont été hos­pi­ta­li­sés pour d’autres rai­sons que la CoVID-19. Aucune don­née n’est dis­po­nible sur les condi­tions de prise en charge des patients, ni les exa­mens car­dio­lo­giques et tho­ra­ciques qui auraient dû être conduits avant d’ad­mi­nis­trer le cock­tail hydroxy­chlo­ro­quine + azi­thro­my­cine. Les trai­te­ments par macro­lides^N62 ont été grou­pés dans la même classe : cla­ri­thro­my­cine, roxi­thro­my­cine et azi­thro­my­cine. Or, le der­nier (uti­li­sé à l’I­HU) est celui qui pré­sente un risque car­dio­lo­gique moindre que les deux autres^N71.

Dans un com­men­taire de cette publi­ca­tion, Didier Raoult rap­pelle que, pour les 4000 patients trai­tés dans son ser­vice, plus de 10 000 élec­tro­car­dio­grammes ont été réa­li­sés par des experts, et aucun des 0.5 % qui ont per­du la vie n’é­tait en dif­fi­cul­té car­dio­lo­gique (25 mai 2020^N27, voir aus­si : N72). Selon l’é­tude de Meh­ra et col­lègues, le taux de décès des patients trai­tés avec ces médi­ca­ments serait donc 50 fois plus éle­vé…

Laurent Muc­chiel­li (26 mai 2020^N73) remarque à pro­pos du tableau 2 (page 5) :

Sans doute pour don­ner une appa­rence de cohé­rence à cet ensemble fait de bric et de broc, il semble que les auteurs (i.e. les petites mains de la socié­té d’intelligence arti­fi­cielle et de Big data qui ont fait le tra­vail) aient trié les malades rete­nus dans la base sta­tis­tique en fonc­tion de cri­tères socio-démo­gra­phiques (âge, sexe, ori­gine eth­nique, indice de masse cor­po­relle) et médi­caux (coro­na­ro­pa­thies, insuf­fi­sances car­diaques, taba­co-dépen­dance, hyper­ten­sion, dia­bètes…). Com­ment expli­quer autre­ment la table 2 de l’article, qui donne dans cha­cun des 5 groupes de malades com­pa­rés des pour­cen­tages qua­si­ment iden­tiques sur la tota­li­té des cri­tères qu’on vient d’énoncer ? Une telle per­fec­tion est impos­sible dans la vraie vie des études sta­tis­tiques. Il ne s’agit donc pas d’un échan­tillon repré­sen­ta­tif des malades, mais d’une popu­la­tion d’enquête triée sur le volet, dans le meilleur des cas. Et dans la mesure où ce tri n’est pas expli­ci­té dans l’article, on peut par­ler d’une mani­pu­la­tion.

La même remarque peut être faite sur les cinq groupes « par conti­nent » qui affichent des taux qua­si­ment iden­tiques de fumeurs, de dia­bé­tiques, d’u­sa­gers d’an­ti­vi­raux etc. Sachant que les auteurs déclarent qu’ils ne sont pas « auto­ri­sés à par­ta­ger leurs don­nées », le scep­ti­cisme sur leur authen­ti­ci­té res­tait entier. Il ne s’a­gis­sait cer­tai­ne­ment pas de don­nées brutes, mais le pro­ces­sus d’har­mo­ni­sa­tion n’est pas décrit dans l’ar­ticle.

Autre bizar­re­rie obser­vée dans l’an­nexe (page 5) et signa­lée le 27 mai 2020 par Didier Raoult dans son entre­tien avec David Puja­das (LCI) : l’é­tude recense 73 morts de CoVID-19 par­mi les 609 patients aus­tra­liens, le 14 avril, alors qu’ils n’é­taient que 61 pour tout le pays à cette date. Or l’é­tude du Lan­cet com­pi­lait les don­nées de 5 hôpi­taux sur les 300 en Aus­tra­lie, sans négli­ger qu’une par­tie impor­tante des décès ont eu lieu dans des mai­sons de retraite, hors hôpi­tal… Melis­sa Davey écrit dans The Guar­dian (27 mai 2020^N74) :

The Lan­cet a décla­ré à Guar­dian Aus­tra­lia : « Nous avons deman­dé des éclair­cis­se­ments aux auteurs, nous savons qu’ils enquêtent de toute urgence et nous atten­dons leur réponse. » L’au­teur prin­ci­pal de l’é­tude, le Dr Man­deep Meh­ra, a décla­ré qu’il avait contac­té Sur­gis­phere, la socié­té qui a four­ni les don­nées, pour résoudre les diver­gences « dans la plus grande urgence ». Sur­gis­phere est décrit comme une socié­té d’a­na­lyse de don­nées sur les soins de san­té et une socié­té d’en­sei­gne­ment médi­cal.
Dans un com­mu­ni­qué, le fon­da­teur de Sur­gis­phere, le Dr Sapan Desai, éga­le­ment auteur du jour­nal The Lan­cet, a décla­ré qu’un hôpi­tal d’A­sie avait été acci­den­tel­le­ment inclus dans les don­nées aus­tra­liennes. […]
Le Dr Allen Cheng, épi­dé­mio­lo­giste et méde­cin spé­cia­liste des mala­dies infec­tieuses à Alfred Health de Mel­bourne, a deman­dé que les hôpi­taux aus­tra­liens impli­qués dans l’é­tude soient nom­més. Il a dit qu’il n’a­vait jamais enten­du par­ler de Sur­gis­phere, et per­sonne de son hôpi­tal, The Alfred, n’a­vait four­ni à Sur­gis­phere des don­nées.

« Habi­tuel­le­ment, pour sou­mettre à une base de don­nées comme Sur­gis­phere, vous avez besoin d’une appro­ba­tion éthique, et un membre de l’hô­pi­tal sera impli­qué dans ce pro­ces­sus pour le mettre dans une base de don­nées », a‑t-il décla­ré. Il a pré­ci­sé que l’en­semble de don­nées devrait être ren­du public, ou du moins ouvert à un révi­seur sta­tis­tique indé­pen­dant.
« S’ils se sont trom­pés, que pour­rait-il y avoir d’autre ? » dit Cheng. C’é­tait aus­si un « dra­peau rouge » pour lui que le docu­ment ne men­tionne que quatre auteurs.

« D’ha­bi­tude, avec des études qui rap­portent les résul­tats de mil­liers de patients, vous voyez une grande liste d’au­teurs sur le papier », a‑t-il décla­ré. « Plu­sieurs sources sont néces­saires pour col­lec­ter et ana­ly­ser les don­nées pour les grandes études et c’est géné­ra­le­ment recon­nu dans la liste des auteurs. »

Comme l’é­crit Andy Wang sur un forum de sta­tis­ti­ciens (25 mai 2020^N74) : « Il s’a­git peut-être de don­nées fabri­quées, du moins pour la par­tie aus­tra­lienne, ce qui est un pro­blème plus grave vis à vis de la com­mu­nau­té scien­ti­fique. »

Les erreurs sur les sta­tis­tiques aus­tra­liennes ont été cor­ri­gées le 30 mai 2020^N75.

L’au­teur Man­deep Meh­ra rap­pelle dans un entre­tien les limites d’une étude obser­va­tion­nelle conduite dans un milieu hos­pi­ta­lier (23 mai 2020^N65) :

Je veux dire par là, un patient ayant reçu un diag­nos­tic de Covid 19, qui a besoin d’une hos­pi­ta­li­sa­tion pour trai­te­ment. Ce sont des patients qui sont plus malades que les patients qui peuvent res­ter à la mai­son en atten­dant de déve­lop­per la mala­die, ou sont rela­ti­ve­ment asymp­to­ma­tiques et peuvent faire une uti­li­sa­tion pro­phy­lac­tique de ce médi­ca­ment.

Laurent Muc­chiel­li ajoute (26 mai 2020^N73) :

Compte tenu de l’histoire natu­relle de la mala­die et du prin­ci­pal cri­tère d’hospitalisation tant en Europe qu’aux USA (le besoin d’un sup­plé­ment d’oxygène), les patients hos­pi­ta­li­sés sont symp­to­ma­tiques depuis au moins une semaine au moment de leur admis­sion. Géné­ra­le­ment, il faut ensuite ajou­ter 1 jour pour obte­nir le résul­tat du test par PCR et 2 jours de délai jusqu’au début du trai­te­ment comme cri­tère d’inclusion dans l’étude. Au final, on peut donc esti­mer que le trai­te­ment est ins­ti­tué à plus de 10 jours du début des symp­tômes (et non 2 comme pour­rait le croire un lec­teur naïf). Et à ce stade, on est entré dans la phase cri­tique de la mala­die (entre le besoin d’un sup­plé­ment d’oxygène et l’orage cyto­ki­nique), où l’IHU de Mar­seille dit lui-même depuis le début que son trai­te­ment ne sert plus à rien.

L’é­quipe de Man­deep R Meh­ra avait déjà publié dans le New England Jour­nal of Medi­cine un article décri­vant une ana­lyse de type simi­laire conduite sur une base de don­nées cou­vrant 169 hôpi­taux d’Eu­rope, Asie et Amé­rique du nord (1er mai 2020^N76). Il s’a­gis­sait de 8910 patients atteints de CoVID-19 dont 515 étaient morts pen­dant leur séjour à l’hô­pi­tal. Cette étude confir­mait que les patients atteints de troubles car­dio­vas­cu­laires étaient plus à risque de mou­rir lors d’une hos­pi­ta­li­sa­tion suite à leur infec­tion au SARS-CoV‑2. Ici encore, la métho­do­lo­gie, l’in­té­gri­té des don­nées et la vali­di­té des conclu­sions de l’é­tude ont été mises en cause, et ses auteurs ont été som­més de four­nir des expli­ca­tions (2 juin 2020^N77). Une décla­ra­tion “Expres­sion of Concern” a aus­si été publiée par les édi­teurs de The Lan­cet au sujet de leur article sur l’hy­droxy­chlo­ro­quine (3 juin 2020^N78). Les cri­tiques de cet article figurent sur Pub­Peer (22 mai 2020^N79) et une lettre ouverte signée par 146 scien­ti­fiques a été adres­sée à l’é­di­teur (28 mai 2020^N80). Les don­nées publiées ont été com­pi­lées dans un tableau pour en faci­li­ter l’a­na­lyse (2 juin 2020^N81).

Le 4 juin, The Lan­cet a annon­cé la rétrac­ta­tion de l’é­tude à la demande de trois des auteurs, le qua­trième — Sapan Desai, fon­da­teur de la socié­té Sur­gis­phere qui avait col­lec­té les don­nées — ne les ayant pas auto­ri­sés à effec­tuer un audit indé­pen­dant des don­nées qui sous-ten­daient leur ana­lyse. Ils ont donc décla­ré « ne plus garan­tir la véra­ci­té des sources de don­nées pri­maires ». Le fait qu’ils n’aient pas pro­cé­dé à une telle véri­fi­ca­tion des don­nées avant trai­te­ment en dit long sur leur concep­tion de l’é­thique scien­ti­fique ! Sans oublier les relec­teurs frap­pés de céci­té qui avaient vali­dé la publi­ca­tion…

Une heure plus tard, le New England Jour­nal of Medi­cine a annon­cé, pour les mêmes rai­sons, la rétrac­ta­tion de son article par la même équipe (Meh­ra MR etal., 1er mai 2020^N76). Le NEJM avait tou­te­fois publié l’é­tude ran­do­mi­sé contrô­lée en double-aveugle de Boul­ware DL et al. qui ne révé­lait aucun avan­tage à l’hy­droxy­chlo­ro­quine en usage pré­ven­tif de la CoVID-19 dans une popu­la­tion de 821 par­ti­ci­pants asymp­to­ma­tiques (3 juin 2020^N82).

Comme de nom­breux pour­fen­deurs des fraudes scien­ti­fiques igno­rées (ou tolé­rées) par les comi­tés de lec­ture, Laurent Muc­chiel­li rap­pelle une cita­tion de Richard Hor­ton qui n’est autre que le rédac­teur en chef de The Lan­cet (Hor­ton R, 2015^N83) :

L’en­dé­mi­ci­té appa­rente des mau­vais com­por­te­ments en matière de recherche est alar­mante. Dans leur quête d’une his­toire convain­cante, les scien­ti­fiques sculptent trop sou­vent les don­nées pour qu’elles cor­res­pondent à leur théo­rie du monde pré­fé­rée. Ou bien ils modi­fient leurs hypo­thèses pour les adap­ter à leurs don­nées. […]

Notre amour de la « signi­fi­ca­tion » pol­lue la lit­té­ra­ture avec de nom­breuses fables sta­tis­tiques. Nous reje­tons les confir­ma­tions impor­tantes.

Mar­cia Angell, ancienne édi­trice en chef (pen­dant 21 ans) du New England Jour­nal of Medi­cine s’est aus­si fré­quem­ment inquié­tée des liens d’in­fluence entre l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique, les uni­ver­si­tés et la presse scien­ti­fique (2 juin 2020^N84).

Plu­sieurs per­sonnes direc­te­ment impli­quées dans la publi­ca­tion de tra­vaux scien­ti­fiques ont dénon­cé les dys­fonc­tion­ne­ments et les limites du peer revie­wing — l’é­va­lua­tion par les pairs — des articles sou­mis à leur jour­nal. Ces publi­ca­tions ne sont donc pas le stade ultime du « niveau de preuve » recher­ché dans l’a­na­lyse cri­tique d’un compte-ren­du expé­ri­men­tal. Ce n’est pas non plus une rai­son de croire l’in­verse, à savoir que cette pro­cé­dure clas­sique (et coû­teuse) de par­tage des connais­sances devrait impé­ra­ti­ve­ment être aban­don­née au béné­fice du seul dépôt en archive ouverte. Les gens du métier savent que les deux sont com­plé­men­taires.

Il est faux d’af­fir­mer que le gou­ver­ne­ment fran­çais aurait « inter­dit la chlo­ro­quine » suite à cette publi­ca­tion du Lan­cet. Il n’a fait qu’an­nu­ler le décret qui auto­ri­sait aux pra­ti­ciens hos­pi­ta­liers l’ad­mi­nis­tra­tion en der­nier recours de chlo­ro­quine, ce qui n’é­tait pas la pro­cé­dure de l’I­HU mais pou­vait reflé­ter les cas ana­ly­sés dans l’é­tude de Meh­ra et col­lègues. Il avait sur­tout déci­dé hâti­ve­ment — comme l’OMS — de sup­pri­mer les bras « hydroxy­chlo­ro­quine » des essais cli­niques en cours, mais les deux ont fait machine arrière suite à la remise en ques­tion de l’au­then­ti­ci­té des don­nées de Meh­ra et col­lègues.

Suite du dossier « HCQ »

L’é­quipe de l’I­HU de Mar­seille a ren­du public fin mai son étude rétros­pec­tive de 1061 cas trai­tés plus de 3 jours par de l’hy­droxy­chlo­ro­quine (200 mg trois fois par jour pen­dant dix jours) et de l’a­zi­thro­my­cine (500 mg le pre­mier jour puis 250 mg par jour pen­dant les quatre jours sui­vants). Les issues néga­tives étaient le décès, l’aggravation cli­nique (trans­fert à l’USI et hos­pi­ta­li­sa­tion plus de 10 jours) et la per­sis­tance virale de la perte (plus de 10 jours). Ils indiquent comme résul­tats et conclu­sion (M Mil­lion et al., 5 mai 2020^N85) :

Résul­tats
Un total de 1061 patients ont été inclus dans cette ana­lyse (46,4 % de mâles, âge moyen 43,6 ans – de 14 à 95 ans). De bons résul­tats cli­niques et la gué­ri­son viro­lo­gique ont été obte­nus dans 973 patients dans un délai de 10 jours (91.7 %). Une charge virale pro­lon­gée a été obser­vée chez 47 patients (4,4 %) et asso­cié à une charge virale plus éle­vée au diag­nos­tic (p < .001) mais la culture virale était néga­tive au jour 10. Tous sauf un, étaient néga­tifs au PCR au jour 15. Un mau­vais résul­tat cli­nique (PCli­nO) a été obser­vé chez 46 patients (4,3 %) et 8 sont morts (0,75 %) (74–95 ans). Tous les décès ont résul­té d’une insuf­fi­sance res­pi­ra­toire et non d’une toxi­ci­té car­diaque. Cinq patients sont encore hos­pi­ta­li­sés (98,7 % des patients étant gué­ris jusqu’à pré­sent). Le PCli­nO était asso­cié à l’âge plus avan­cé (OR 1.11), à la sévé­ri­té de la mala­die à l’admission (OR 10.05) et à la faible concen­tra­tion sérique de HCQ. Le PCli­nO était indé­pen­dam­ment asso­cié à l’utilisation d’agents bêta­blo­quants sélec­tifs et de inhi­bi­teurs des récep­teurs de l’angiotensine II (p < .05). Un total de 2,3 % des patients ont signa­lé des effets indé­si­rables bénins (symp­tômes gas­tro-intes­ti­naux ou cuta­nés, maux de tête, insom­nie et vision floue tran­si­toire).

Conclu­sion
L’administration de la com­bi­nai­son HCQ-AZ avant que des com­pli­ca­tions de COVID-19 se pro­duisent est sûre et asso­ciée à un taux de mor­ta­li­té très faible chez les patients.

L’IHU a par la suite publié dans le jour­nal New Microbes and New Infec­tions une méta-ana­lyse des études (jus­qu’au 27 mai) ayant mesu­ré l’ef­fi­ca­ci­té de l’hy­droxy­chlo­ro­quine dans le trai­te­ment de la CoVID-19 (Mil­lon M et al., 6 juin 2020^N86). Le résu­mé se ter­mine par la phrase conclu­sive :

En conclu­sion, une méta-ana­lyse des rap­ports cli­niques acces­sibles au public démontre que les déri­vés de la chlo­ro­quine sont effi­caces pour amé­lio­rer les résul­tats cli­niques et viro­lo­giques mais, plus impor­tants encore, elle réduit la mor­ta­li­té d’un fac­teur 3 chez les patients infec­tés par COVID-19.

Les condi­tions de réa­li­sa­tion de cette méta-ana­lyse posent pro­blème à la lec­ture détaillée de l’ar­ticle. Jéré­my Anso en a résu­mé huit obser­va­tions dont je cite les trois pre­mières (11 juin 2020^N87) :

• L’étude ne res­pecte pas les prin­cipes de rigueur et d’objectivité des méta-ana­lyses (PRISMA [N88], Cochrane), sans extrac­tion indé­pen­dante des don­nées et cri­tères objec­tifs d’évaluation
• La majo­ri­té des études défa­vo­rables à l’hydroxychloroquine ont été exclues des ana­lyses sans jus­ti­fi­ca­tion ni cri­tère objec­tif valide
• La méta-ana­lyse se porte sur 3 études publiées, toutes favo­rables à l’hydroxychloroquine ; 3 docu­ments inter­nets sans valeur scien­ti­fique ; et 8 études non publiées dans un jour­nal scien­ti­fique

Autre­ment dit, en met­tant de côté les règles de bonne pra­tique dans les rap­ports de revues sys­té­ma­tiques ou de méta-ana­lyses, on laisse le champ libre à des biais de confir­ma­tion^N89 per­met­tant de « prou­ver » ce que l’é­quipe de recherche sou­hai­tait confir­mer.

Des ano­ma­lies ont été rele­vées au niveau du trai­te­ment sta­tis­tique, entre autres une confu­sion entre hazard ratio^N90 et odds ratio^N91 qui sont des résul­tats de trai­te­ment de don­nées radi­ca­le­ment dif­fé­rents. Anso conclut (11 juin 2020^N87) :

Nous n’avons aujourd’hui tou­jours pas d’indice scien­ti­fique sérieux et repro­duit qui per­met­trait d’être caté­go­rique et d’exclure le doute concer­nant l’efficacité de l’hydroxychloroquine, en asso­cia­tion ou non avec l’azithromycine (l’antibiotique).

On peut à ce titre être élo­gieux envers l’équipe d’infectiologie de Mar­seille du pro­fes­seur Raoult pour l’énorme pro­duc­tion scien­ti­fique pen­dant cette crise, mais éga­le­ment très cri­tique (17 avril 2020^N92) sur la qua­li­té de ces tra­vaux qui entre­tiennent un brouillard médi­cal très pro­blé­ma­tique.

D’autres méta-ana­lyses, non citées ou exclues de la publi­ca­tion, concluaient à l’ab­sence de preuve d’ef­fet de l’hy­droxy­chlo­ro­quine sur la dimi­nu­tion de la charge virale et sur un risque moindre de mor­ta­li­té ou de néces­si­té de soins inten­sifs.

Cette publi­ca­tion a géné­ré un fil de com­men­taires sur Pub­Peer (2020^N93) qui confirment et com­plètent les cri­tiques pré­cé­dentes. Une méta-ana­lyse de l’é­pi­dé­mio­lo­giste Har­vey A Risch (27 mai 2020^N94) est encore citée comme éta­blis­sant la preuve de l’ef­fi­ca­ci­té du cock­tail hydroxy­chlo­ro­quine + azi­thro­my­cine, mais elle s’ap­puie sur les mêmes études peu fiables — voir Pub­Peer (2020^N95). Des cri­tiques ont été publiées aux­quelles l’au­teur a répon­du, voir notam­ment HA Risch (20 juillet 2020^N96) s’a­dres­sant à Kor­man, Peif­fer-Smad­ja et Cos­ta­glio­la.

Fin juin ont été publiés les résul­tats de l’é­tude rétros­pec­tive por­tant sur 3737 patients de CoVID-19 pris en charge à l’I­HU de Mar­seille (Lagier JC et al., 25 juin 2020^N97), concluant à l’ef­fi­ca­ci­té du trai­te­ment hydroxy­chlo­ro­quine + azi­thro­my­cine. Des erreurs ont été signa­lées sur Pub­Peer (2020^N98).

Enfin (?), l’é­quipe mar­seillaise a publié en 2021 dans Reviews in Car­dio­vas­cu­lar Medi­cine les résul­tats d’une étude de cohorte de plus de 10 000 patients concluant que l’as­so­cia­tion hydroxy­chlo­ro­quine + azi­thro­my­cine en soin pré­coce rédui­rait de plus de 80 % la mor­ta­li­té, par rap­port à l’ab­sence de trai­te­ment (Mil­lon M et al., 24 sep­tembre 2021^N30). Il s’a­git d’une étude rétros­pec­tive, autre­ment dit de l’in­ter­pré­ta­tion de cor­ré­la­tions qui peut conduire à des conclu­sions erro­nées en rai­son de biais (négli­gence de variables cachées). De fait, les auteurs recon­naissent que les groupes ne sont pas com­pa­rables :

La prin­ci­pale limite de la pré­sente cohorte est son manque d’évaluation des comor­bi­di­tés. Les patients ne rece­vant pas d’HCQ ont ten­dance à être plus âgés et à avoir plus de comor­bi­di­tés, et bien que nous ayons pu contrô­ler l’âge et le sexe, la pré­sente étude n’a pas été ajus­tée pour d’autres comor­bi­di­tés clés et peut être biai­sée en consé­quence.

Une étude simi­laire cou­vrant plus de 30 000 patients a été pré-publiée sur MedRxiv par la même équipe (Mil­lion M et al., 4 avril 2023^N99). Jéré­my Anso constate (2023^N100) :

On remarque le groupe trai­té avec l’HCQ + AZT avait :

• Envi­ron 40 % de « jeunes » en plus (de moins de 50 ans)
• Près de 3 fois moins de seniors de plus de 70 ans
• Près de 3 fois moins de per­sonnes néces­si­tant d’être hos­pi­ta­li­sé

Autre­ment dit : le groupe qui n’a pas béné­fi­cié de l’HCQ et AZT était plus vieux avec une mala­die bien plus grave néces­si­tant des hos­pi­ta­li­sa­tions plus fré­quentes.

Au cha­pitre des conflits d’in­té­rêts, P. Gau­tret, un des co-auteurs d’un des articles (25 juin 2020^N97) était asso­ciate edi­tor de la revue Tra­vel Medi­cine and Infec­tious Disease dans laquelle il a été publié. J. Anso sou­li­gnait par ailleurs que le comi­té édi­to­rial de New Microbes and New Infec­tions comp­tait cinq cher­cheurs de l’I­HU — sous l’au­to­ri­té de Didier Raoult — et que le l’é­di­teur en chef adjoint de la revue, Pierre-Edouard Four­nier, était lui-même un des co-auteurs de la publi­ca­tion (11 juin 2020^N87). Her­vé Mai­son­neuve (lob­byiste de Pfi­zer) appelle ce jour­nal le « bul­le­tin parois­sial de l’I­HU » !

Yves Grin­gas & Mah­di Khel­faoui (21 juin 2020^N101) pré­cisent :

Bien que toutes les publi­ca­tions soient cen­sées être éva­luées par des spé­cia­listes indé­pen­dants et exté­rieurs, mais choi­sis par les res­pon­sables de la revue, il demeure que la forte com­po­sante locale — soit près de la moi­tié du total — du comi­té de direc­tion de la revue, peut contri­buer à expli­quer la domi­na­tion des publi­ca­tions très locales dans cette revue dite « inter­na­tio­nale ». […] Un bon usage de la biblio­mé­trie nous éclaire en effet de manière unique sur la socio­lo­gie des sciences. Elle per­met ain­si de sug­gé­rer que les jour­na­listes qui couvrent les recherches en san­té, et plus lar­ge­ment en sciences, ne devraient pas se conten­ter de répé­ter l’expression conve­nue « paru dans une revue scien­ti­fique », mais devraient scru­ter davan­tage la nature de la revue qui annonce les résul­tats qui auront l’honneur de figu­rer dans les médias de masse. […]

Ils ter­minent sur une remarque très per­ti­nente sur le « modèle finan­cier » des revues pré­da­trices (21 juin 2020^N101) :

On peut aus­si s’interroger sur la per­ti­nence de créer constam­ment de nou­velles revues scien­ti­fiques, alors que les meilleures revues exis­tantes suf­fisent à faire connaître les résul­tats les plus robustes, utiles et inté­res­sants d’une dis­ci­pline. En conser­vant de hauts stan­dards de sélec­tion, celles-ci contri­buent en effet à écar­ter les études dou­teuses, car bâclées ou effec­tuées à la va-vite pour s’assurer une prio­ri­té, un renou­vel­le­ment de poste ou d’octroi de cré­dits de recherche. En se mon­trant sélec­tives, elles contri­buent aus­si à ralen­tir le rythme des publi­ca­tions – deve­nu déli­rant en cette période de pan­dé­mie. On constate cepen­dant que les grands édi­teurs de revues ont trou­vé le moyen de moné­ti­ser des articles refu­sés par leurs titres les plus sélec­tifs, en les accep­tant dans de nou­velles revues, sou­vent en « accès libre » et donc payées par les auteurs et leurs labo­ra­toires. Ain­si, les articles refu­sés par une revue A pres­ti­gieuse, mais recy­clés dans une revue C moins regar­dante, tombent encore dans l’escarcelle de l’éditeur, contri­buant alors davan­tage à son pro­fit éco­no­mique qu’au pro­fit de la science.

La publi­ca­tion d’é­tudes solides, ran­do­mi­sées et contrô­lées, paraît inva­li­der l’u­ti­li­sa­tion d’hy­droxy­chlo­ro­quine, seule ou en com­bi­nai­son avec l’a­zi­thro­my­cine, pour le trai­te­ment de la CoVID-19 à tous les stades de la mala­die. Mais la ques­tion reste ouverte puisque l’ab­sence de preuve n’est pas la preuve de l’in­verse.

Les études sur les trai­te­ments de la CoVID-19 sont réper­to­riées sur un site^N102 dont on ne connaît pas l’o­ri­gine… Il est plus inté­res­sant de lire les témoi­gnages de res­pon­sables d’é­ta­blis­se­ments qui ont sui­vi (ou adap­té) le trai­te­ment hydroxychloroquine/azithromycine pré­co­ni­sé par l’I­HU de Mar­seille, comme par exemple l’Hô­pi­tal Fann à Dakar. Le Dr Mous­sa Sey­di pré­ci­sait au prin­temps 2021 (Cuor­di­fede C, 20 avril 2021^N103) :

Nous conti­nuons de l’u­ti­li­ser. Depuis, et nous avons fait plu­sieurs ana­lyses inter­mé­diaires qui nous per­mettent de dire que ce trai­te­ment est béné­fique. La der­nière que nous avons faite a por­té sur pra­ti­que­ment 1 000 patients. 926 pour être exacte. Dans ce contexte inter­na­tio­nal où les avis et les résul­tats sur cette asso­cia­tion divergent, il est très impor­tant pour nous de réa­li­ser ces ana­lyses inter­mé­diaires par rap­port à nos méthodes.

Je pré­cise que nous avons choi­si d’évaluer le sta­tut cli­nique des patients au 15e jour, c’est-à-dire après deux semaines d’hos­pi­ta­li­sa­tion. Nous avons ensuite com­pa­ré le sta­tut cli­nique des patients qui ont pris l’as­so­cia­tion hydroxychloroquine/azithromycine et les patients qui n’ont pas pris ce trai­te­ment. Nous avons consta­té une pro­por­tion plus impor­tante de patients qui sont sor­tis, soit gué­ris, par­mi les patients qui ont pris le trai­te­ment.

Nous avons fait ce que l’on appelle une ana­lyse mul­ti­va­riée. Elle est pré­fé­rable à l’analyse uni­va­riée. Je m’explique : si vous faites une ana­lyse uni­va­riée en com­pa­rant des patients qui ont pris et d’autres qui n’ont pas pris le trai­te­ment, il se peut que les patients qui ont pris soient les moins sévè­re­ment tou­chés. Or, on sait que le trai­te­ment fonc­tionne moins bien, voire pas, chez les patients gra­ve­ment atteints. Selon com­ment vous tour­nez votre étude, vous pou­vez dire que le trai­te­ment fonc­tionne très bien (si vous don­nez l’association des deux molé­cules à des patients peu tou­chés). Ou bien, vous pou­vez dire que ça ne marche pas du tout (si vous le don­nez à des patients trop sévè­re­ment atteints).

C’est pour­quoi, pour évi­ter ce biais, nous avons choi­si l’analyse mul­ti­va­riée qui fait que nous avons dans notre cohorte autant de malades sévères et moins sévères mais aus­si des per­sonnes non malades. À tra­vers cette ana­lyse mul­ti­va­riée, le résul­tat reste constant : l’association de l’hydroxychloroquine et de l’a­zi­thro­my­cine pour soi­gner est béné­fique. […]
Par ailleurs, je vou­drais pré­ci­ser que je ne suis pas en contra­dic­tion avec l’OMS. Parce que dans son étude, l’OMS n’a étu­dié que la prise de l’hydroxychloroquine à une poso­lo­gie infé­rieure (dosage et fré­quence de prise d’un médi­ca­ment) à celle que j’utilise. De plus, nous par­lons de l’efficacité de l’association azithromycine/hydroxychloroquine, ce que l’OMS n’a jamais étu­dié. Moi-même, dans mes ana­lyses rétros­pec­tives, je dis que l’utilisation de l’hydroxychloroquine seule, je ne l’ai pas trou­vé effi­cace.

Si l’on s’en tient à la mor­ta­li­té, la méta-ana­lyse de Thi­bault Fio­let et col­lègues (26 août 2020^N104) paraît mon­trer l’ab­sence d’in­fluence des trai­te­ments à l’hy­droxy­chlo­ro­quine seule sur le taux de mor­ta­li­té (11932 sujets, risque rela­tif 0.65 à 1.06 pour un inter­valle de confiance de 95 %), et par contre son aug­men­ta­tion signi­fi­ca­tive (1.04 à 1.54) en com­bi­nai­son avec l’a­zi­thro­my­cine (voir com­men­taire en fran­çais, 29 août 2020^N105). Cette étude est cri­ti­quée du fait qu’en par­tant de plus de 800 publi­ca­tions sur le sujet les cher­cheurs n’en ont sélec­tion­né que 21 aux­quelles ils ont ajou­té en der­nière minute 10 pré­pu­bli­ca­tions de Medrxiv/Google Scho­lar (non revues par les pairs), dont une pré­pu­bli­ca­tion de l’es­sai RECOVERY^N106 dans lequel l’hy­droxy­chlo­ro­quine était admi­nis­trée à dose toxique (2400 mg). Seules 3 études sélec­tion­nées étaient des essais ran­do­mi­sés contrô­lés, mais 2 études chi­noises ont été écar­tées sous pré­texte qu’elles ne comp­taient aucun décès dans le groupe d’in­ter­ven­tion ni dans le groupe témoin…

Les détrac­teurs de l’u­ti­li­sa­tion « com­pas­sion­nelle » de l’hy­droxy­chlo­ro­quine dans la pre­mière vague de CoVID 19 ont réus­si un coup de com” (voir Pub­Peer) en publiant un article esti­mant à 16 990 le nombre de patients décé­dés « par acci­dent car­diaque » suite à ce trai­te­ment (Pra­delle A et al., 2024^N107). Pour cela, ces cher­cheurs ont pris en compte deux études dans les­quelles on avait mesu­ré 11 % de sur­mor­ta­li­té après admi­nis­tra­tion d’une dose très supé­rieure à celle uti­li­sée par l’I­HU — autre­ment dit toxique — sans test car­dio­lo­gique préa­lable à des patients sous ven­ti­la­tion méca­nique. Ils ont ensuite inven­té un taux de malades trai­tés à l’HCQ en extra­po­lant des don­nées incer­taines, et enfin mul­ti­plié le pour­cen­tage obte­nu par le nombre de vic­times de la CoVID dans six pays… Voir l’ar­ticle de Véro­nique Bau­doux (2024^N108) pour une cri­tique détaillée de cette publi­ca­tion qui, après avoir été refu­sée par cinq jour­naux scien­ti­fiques, a été rétrac­tée par l’é­di­teur suite au constat de « pro­blèmes majeurs ».

À l’in­verse, l’é­tude obser­va­tion­nelle mul­ti­cen­trique COVID-19 RISK and Treat­ments (CORIST), por­tant sur 3451 patients non sélec­tion­nés en Ita­lie du 19 février au 23 mai 2020, a conclu que l’u­sage d’hy­droxy­chlo­ro­quine avait été asso­cié à une dimi­nu­tion de 30 % de la mor­ta­li­té (25 août 2020^N109). Cette cor­ré­la­tion était plus forte chez des patients qui affi­chaient un taux éle­vé de pro­téine C‑réactive^N110 lors de leur admis­sion.

Alors que la chlo­ro­quine est effi­cace pour évi­ter la pro­li­fé­ra­tion virale sur des cel­lules Vero du singe afri­cain, elle s’est révé­lée tota­le­ment inef­fi­cace pour pro­té­ger les cel­lules pul­mo­naires humaines (22 juillet 2020^N111). À ce sujet, Fré­dé­ric Adnet com­mente : « Autre­ment dit, le sup­port cel­lu­laire qui ren­dait cré­dible l’utilisation de l’hydroxychloroquine est tout sim­ple­ment faux puisque dans le COVID-19, le rein n’est pas la porte d’entrée du virus mais c’est l’épithélium res­pi­ra­toire » (18 août 2020^N112). Les expé­ri­men­ta­tions in vitro ont été com­pa­rées à l’ob­ser­va­tion cli­nique sur des sujets humains. J Anso conclut (30 juillet 2020^N113) :

Les der­niers essais cli­niques chez l’homme et études pré­cli­niques chez les macaques ont appor­té des preuves très solides, et extrê­me­ment concor­dantes, de l’absence d’efficacité de l’HCQ, avec ou sans AZT, à n’importe quel stade de la mala­die : juste après l’infection, peu après les pre­miers symp­tômes, chez des patients légers ou sévères.

Un bilan des contro­verses oppo­sant les défen­seurs du trai­te­ment HCQ + AZT + Zinc pré­co­ni­sé par l’I­HU de Mar­seille (et encore pres­crit en février 2021) à ceux qui, à tort ou à rai­son, ont oppo­sé des argu­ments dis­qua­li­fiant cet ins­ti­tut et son direc­teur, per­met­trait de faire le point sur la rela­tion pro­blé­ma­tique entre com­mu­ni­ca­tion « scien­ti­fique » et com­mu­ni­ca­tion « média­tique ». Les vidéos de Zete­tix “Affaire Raoult, le bilan” (2020^N114, 2021^N115) sont un bon point de départ, même si elles accordent peu de place à une dis­cus­sion des fon­de­ments de la « véri­té scien­ti­fique ». Un an plus tard, on peut lire en pré­pu­bli­ca­tion Hydroxy­chlo­ro­quine et Covid-19 : résu­mé d’un an de contro­verse (Seitz H, 20 mai 2021^N116) — et bien enten­du Au-delà de l’af­faire de la chlo­ro­quine (Raoult D, 2021^N29), voir plus bas.

En 2021, des erreurs (dupli­ca­tion et trans­for­ma­tions d’i­mages) ont été signa­lées sur Pub­Peer au sujet de 22 articles dont Didier Raoult était cosi­gna­taire (Bik E, 2 juin 2021^N117). Le 29 avril 2021, le Prof. Raoult et le Prof. Cha­brière, de l’I­HU-Médi­ter­ra­née, ont por­té plainte pour « har­cè­le­ment moral aggra­vé, ten­ta­tive de chan­tage et ten­ta­tive d’ex­tor­sion » contre l’au­teure de ces remarques, l’ad­mi­nis­tra­teur de Pub­Peer et celui de For Bet­ter Science (IHU, 21 juin 2021^N118). Le comi­té d’é­thique du CNRS (Comets) a décla­ré dans un com­mu­ni­qué, le 7 juin 2021, qu’« en deman­dant à Didier Raoult et à Éric Cha­brière de rendre compte des articles qu’ils ont écrits, Eli­sa­beth Bik et Boris Bar­bour ne font que leur métier. La plainte dépo­sée par Didier Raoult et Éric Cha­brière fait suite à un cer­tain nombre de menaces qu’ils (ou leurs sou­tiens) ont lan­cées sur les réseaux sociaux. Ces pro­cé­dés relèvent de stra­té­gies d’intimidation inad­mis­sibles. » (Nico­las A, 13 juin 2021^N119). Pour plus d’in­fos, écou­ter la vidéo « Science, Covid et Fraude – Entre­tien avec Eli­sa­beth BIK » (La Tronche en Biais, 14 juillet 2021^N120).

Je crois néces­saire, à ce stade, de prendre connais­sance des remarques sur la page Wiki­pe­dia d’E­li­sa­beth Bik (suivre ce lien) qui portent sur la neu­tra­li­té du terme « consul­tante en inté­gri­té scien­ti­fique » qu’elle uti­lise pour décrire son acti­vi­té. De 2016 à 2018 elle a tra­vaillé comme direc­trice scien­ti­fique de la socié­té uBiome basée à Kol­ka­ta (Cal­cut­ta), pous­sée à la faillite en 2019 après qu’une enquête du FBI ait révé­lé des pra­tiques de fraude à l’as­su­rance, recueil de don­nées sans consen­te­ment et blan­chi­ment d’argent, bien qu’elle ne soit pas per­son­nel­le­ment accu­sée d’a­voir pris part à ces acti­vi­tés .

Des études publiées par l’é­quipe Didier Raoult, cer­taines impli­quant des enfants, frô­le­raient, voire fran­chi­raient, les limites de la loi qui encadre les expé­ri­men­ta­tions sur des êtres humains (Gar­cia V, 20 juillet 2021^N121).

Un article entiè­re­ment à charge publié sur Media­part (Pas­ca­riel­lo P, 19 novembre 2021^N122) fait état de témoi­gnages (ano­nymes) de « plu­sieurs membres de l’IHU dénon[çant] les pres­sions exer­cées par Didier Raoult et la fal­si­fi­ca­tion de résul­tats scien­ti­fiques pour démon­trer l’efficacité de l’hydroxychloroquine ». L’au­teure y réitère par ailleurs l’ac­cu­sa­tion de la conduite illi­cite d’es­sais cli­niques sur la tuber­cu­lose (voir plus bas). Au sujet des essais elle écrit :

La stra­té­gie a été la sui­vante : pour les patients de Mar­seille, la valeur seuil du test de détec­tion du virus par PCR a été abais­sée à 34 cycles ; par contre pour les patients de Nice, la valeur seuil ini­tiale de 39 cycles a été conser­vée. Un patient pré­sen­tant une valeur de 37 cycles était donc décla­ré néga­tif à Mar­seille (sous hydroxy­chlo­ro­quine) mais posi­tif à Nice (groupe témoin sans hydroxy­chlo­ro­quine). Les deux groupes de patients ont donc été ana­ly­sés avec des cri­tères dif­fé­rents pour per­mettre de conclure faus­se­ment à l’efficacité de la molé­cule.

En réa­li­té, les nombres de cycles qui ont per­mis de décla­rer posi­tifs les asymp­to­ma­tiques du groupe de contrôle de Nice n’ont jamais dépas­sé 32 en fin d’ob­ser­va­tion, de sorte qu’on n’au­rait pas obser­vé de dif­fé­rence avec des pro­to­coles annon­çant un seuil de détec­tion à 34 ou à 39 cycles (Giber­tie P, 20 novembre 2011^N123). Une méta-ana­lyse sur la ciné­tique de la charge virale et durée de l’ex­cré­tion virale confir­mait (Cevik M et al., jan­vier 2021^N124, pré­pu­blié en juillet 2020) :

Aucune culture virale réus­sie n’a été obte­nue à par­tir d’é­chan­tillons dont la charge virale était infé­rieure à 1 × 10⁶ copies par mL dans une étude, des valeurs seuils de détec­tion supé­rieures à 24 dans une autre étude, ou supé­rieures à 34 dans d’autres études, la posi­ti­vi­té de la culture dimi­nuant avec l’aug­men­ta­tion des valeurs seuils de détec­tion.

Le rap­port « Contrôle de l’IHU Médi­ter­ra­née infec­tion » de l’Inspection géné­rale des affaires sociales (IGAS) et de l’Inspection géné­rale de l’éducation, du sport, et de la recherche (IGéSR) a été ren­du public en août 2022^N125.

Il faut écou­ter le début d’un entre­tien de Didier Raoult (12 jan­vier 2024^N126) où il pré­sente avec clar­té son dos­sier décri­vant l’en­semble du sui­vi des patients soi­gnés à l’I­HU Mar­seille Médi­ter­ra­née pen­dant l’é­pi­dé­mie CoVID-19.

Phi­lippe Brou­qui et Didier Raoult ont publié, en août 2024, un article inti­tu­lé [tra­duc­tion] Clai­rance virale du SARS-CoV 2 chez 1276 patients : Fac­teurs asso­ciés et rôle du trai­te­ment par Hydroxy­chlo­ro­quine et Azi­thro­my­cine (Brou­qui P & D Raoult, 2024^N127). Cette publi­ca­tion a été mise à l’in­dex par l’ANSM, sai­si par l’A­PHM, non pour son conte­nu, mais parce que les don­nées recueillies auraient dû faire l’objet d’une Recherche Impli­quant la Per­sonne Humaine (RIPH) de caté­go­rie 1, néces­si­tant l’approbation d’un comi­té de pro­tec­tion des per­sonnes (CPP) ain­si qu’une auto­ri­sa­tion préa­lable de l’ANSM. L’ANSM a donc sai­si la jus­tice une deuxième fois en lien avec les acti­vi­tés de Didier Raoult.

Audi alteram partem

Un juriste, dans ma famille, n’a­vait de cesse de répé­ter, quand il me voyait affi­cher une posi­tion trop par­tiale, qu’un prin­cipe fon­da­men­tal du droit est : « Audi alte­ram par­tem », ce qui signi­fie « écou­ter l’autre par­tie ». J’ai rete­nu ce prin­cipe tout au long de mes enga­ge­ments asso­cia­tifs, quitte à me faire des enne­mis lors­qu’on cher­chait à me contraindre à « prendre posi­tion » sans avoir étu­dié le dos­sier de dif­fé­rents points de vue.

Dans cette « affaire de la chlo­ro­quine » on ne peut pas par­ler d’une « autre par­tie » mais de mul­tiples acteurs, de sorte qu’il fau­dra attendre quelques années pour que des his­to­riens sans conflit d’in­té­rêt en pro­duisent une syn­thèse docu­men­tée et utile aux pra­tiques de méde­cine et de recherche. Les infor­ma­tions figu­rant sur cette page sont inévi­ta­ble­ment incom­plètes et biai­sées.

Il se trouve que la « par­tie Raoult » a publié son point de vue sur « l’af­faire de la chlo­ro­quine » (Raoult D, octobre 2021^N29). La poly­sé­mie du mot « affaire » sug­gère qu’au-delà des ques­tions d’é­thique médi­cale et d’in­té­gri­té scien­ti­fique, il existe des dimen­sions juri­diques de cette « saga », et notam­ment les pres­sions, mani­pu­la­tions, injures et har­cè­le­ments qui ont inci­té l’au­teur à recou­rir aux tri­bu­naux.

Cet ouvrage s’a­dresse à un lec­to­rat majo­ri­tai­re­ment pro­fane en matière de recherche scien­ti­fique et des pra­tiques nou­velles de « peer review » ouvert post-publi­ca­tion (Ins­ti­tut Pas­teur, 2021^N128) adop­tées dans le monde entier. L’au­teur peut donc se per­mettre d’é­crire au début de l’ou­vrage (Raoult D, 2021^N29) :

Par ailleurs, un site de déla­tion orga­ni­sée, appe­lé Pub­Peer, et une de ses four­nis­seuses, le doc­teur Bik, se sont mis à me har­ce­ler. […] Ce site est un site de déla­tion plus ou moins ano­nyme, et chaque fois qu’une tête dépasse, un enne­mi ou quel­qu’un qui est payé pour nuire à un scien­ti­fique dénonce des fautes, des erreurs ou des fraudes puta­tives qu’il aurait com­mises […] Et ensuite, Pub­Peer com­mu­nique aux jour­naux ces pré­ten­dues fautes ou fraudes. Madame Bik et mon­sieur Bar­bour se sont spé­cia­li­sés dans ce domaine. En France, on appelle ça des cor­beaux ou des cha­ro­gnards, et c’est une rémi­nis­cence de ce que les gens ont connu pen­dant la Seconde Guerre mon­diale.

Il se trouve que beau­coup de groupes de jour­naux ont main­te­nant une per­sonne spé­cia­li­sée dans « l’é­va­lua­tion de l’é­thique scien­ti­fique ». La plu­part du temps, ces gens ne sont pas du tout com­pé­tents dans le domaine de l’é­thique et des cas où elle doit s’ap­pli­quer. Ain­si, dans ma vie, on m’a déjà deman­dé si on avait fait signer à des chim­pan­zés un consen­te­ment éclai­ré pour ana­ly­ser leurs selles, on m’a deman­dé d’a­voir un comi­té de pro­tec­tion des per­sonnes pour ana­ly­ser des poux, et on a deman­dé à mon col­lègue Michel Dran­court s’il avait eu un consen­te­ment éclai­ré de momies ! En revanche, per­sonne ne s’est pré­oc­cu­pé d’une chose très simple : regar­der si tous les gens qui ont publié les articles pour ou contre l’hy­droxy­chlo­ro­quine avaient des liens d’in­té­rêt avec le Rem­de­si­vir payés par Gilead.

Une note de l’Office fran­çais de l’In­té­gri­té Scien­ti­fique (OFIS, 27 sep­tembre 2021^N129), légi­ti­mait ain­si le rôle de Pub­Peer :

Il n’entre pas dans les pré­ro­ga­tives de l’OFIS de se pro­non­cer sur des cas indi­vi­duels, puisque le trai­te­ment d’allégations par­ti­cu­lières de man­que­ments à l’intégrité scien­ti­fique relève au pre­mier chef de la res­pon­sa­bi­li­té des opé­ra­teurs de recherche concer­nés. En revanche, cette affaire rend visible de nou­veaux enjeux majeurs en matière de bonnes pra­tiques scien­ti­fiques.
Il convient d’abord de redire que la démarche scien­ti­fique implique une capa­cité de dis­cus­sion cri­tique des résultats, de leur interprétation ain­si que des condi­tions dans les­quelles ils ont été élaborés. Cette dis­cus­sion doit être dépassionnée, dépersonnalisée, et documentée par des faits avérés. Aupa­ra­vant essen­tiel­le­ment réservées aux enceintes académiques, en par­ti­cu­lier à l’évaluation par les pairs de manus­crits sou­mis pour publi­ca­tion, ces dis­cus­sions prennent aujourd’hui de nou­velles formes. Elles uti­lisent de nou­veaux sup­ports de dif­fu­sion et sont sus­cep­tibles d’intégrer de nou­veaux acteurs, par­ti­ci­pant ain­si au pro­ces­sus actuel d’ouverture de la science. La pro­duc­tion scien­ti­fique bénéficie donc d’une dif­fu­sion plus rapide et d’espaces de dis­cus­sion cri­tique supplémentaires : en amont de la publi­ca­tion, par l’accès aux « pre­prints » sur des ser­veurs ouverts à tous, et en aval de l’évaluation tra­di­tion­nelle par les pairs, sur des pla­te­formes de com­men­taires post- publi­ca­tion, également ouvertes à tous. Il en résulte une évolution vers une trans­pa­rence et une visi­bi­lité accrue dans la sphère publique des pro­ces­sus d’auto-correction de la pro­duc­tion scien­ti­fique.

Il reste que l’ou­vrage Au-delà de l’af­faire de la chlo­ro­quine aborde des ques­tions bien plus vastes que les conflits per­son­nels qui ont fait la une des médias, en dénon­çant notam­ment les liens d’in­té­rêt entre de nom­breux déci­deurs poli­tiques et l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique, ce qui ne sur­pren­dra pas les lec­teurs de ce site…

Le 5 novembre 2022, le prof. Didier Raoult a été enten­du par la chambre dis­ci­pli­naire de l’Ordre des méde­cins de Nou­velle-Aqui­taine à Bor­deaux, où étaient exa­mi­nées deux plaintes de ses pairs pour des entorses au code de déon­to­lo­gie — la pro­mo­tion de l’hydroxychloroquine comme trai­te­ment contre le Covid-19 « sans don­nées scien­ti­fiques éta­blies » s’apparentant à du « char­la­ta­nisme », une mini­mi­sa­tion de la gra­vi­té de l’é­pi­dé­mie et de l’u­ti­li­té du port du masque, et d’avoir « man­qué à son devoir de confra­ter­ni­té » envers d’autres méde­cins. « On fait le pro­cès de la réus­site » s’est défen­du Didier Raoult. Il rap­pelle les argu­ments de sa défense, pour ce qui concerne la chlo­ro­quine, au début de la vidéo “Kill the win­ner” (Raoult D, 9 novembre 2021^N130). Par­mi ces chefs d’ac­cu­sa­tion, seul le man­que­ment au devoir de confra­ter­ni­té a fait l’ob­jet d’un blâme — voir à ce sujet la confé­rence de presse de l’I­HU (20 avril 2022^N131).

Que des indi­vi­dus mal­veillants cherchent à « se payer » Didier Raoult par toutes sortes de moyens, et pour des rai­sons qui remontent à plus loin que la « saga de la chlo­ro­quine », ne fait aucun doute. On peut en avoir une preuve en écou­tant les expli­ca­tions de l’I­HU (Brou­qui P & Dran­court M, 29 octobre 2021^N132) au sujet de l’ac­cu­sa­tion — lan­cée sur Media­part (Pas­ca­riel­lo P, 22 octobre 2021^N133) et lar­ge­ment relayée par la presse et les médias — d’essais cli­niques qui auraient été menés en toute illé­ga­li­té, en 2017, sur des per­sonnes souf­frant de tuber­cu­lose. Il s’a­gis­sait en réa­li­té du trai­te­ment (com­pas­sion­nel, hors AMM) par clo­fa­zi­mine^N134 de patients atteints d’in­fec­tions mul­ti­ré­sis­tantes pour les­quelles (par défi­ni­tion) aucun trai­te­ment n’a été cer­ti­fié. Cette accu­sa­tion a été construite sur la base de dos­siers médi­caux (non ano­ny­mi­sés) volés à l’As­sis­tance Publique Hôpi­taux de Mar­seille (AP-HM), en vio­la­tion du secret médi­cal (Raoult D, 1er décembre 2021^N135). La clo­fa­zi­mine est une molé­cule ancienne dont le pro­fil de toxi­ci­té est par­fai­te­ment maî­tri­sé, dont un avan­tage serait de réduire la durée de soin, prin­ci­pale cause d’é­chec des trai­te­ments de tuber­cu­lose mul­ti­ré­sis­tante. Au total, 113 per­sonnes ont été trai­tées pour tuber­cu­lose (par des méde­cins de l’As­sis­tance Publique) au pôle Mala­dies infec­tieuses et trans­mis­sibles de l’I­HU entre 2017 et 2021, dont 13 qui pré­sen­taient une tuber­cu­lose résis­tante et ont été trai­tées par l’as­so­cia­tion de clo­fa­zi­mine et de pyra­zi­na­mide^N136 — toutes deux recom­man­dées par l’OMS pour les tuber­cu­loses résis­tantes. Phi­lippe Brou­qui a pré­ci­sé dans un com­mu­ni­qué (28 octobre 2021) :

Par ailleurs, 4 patients ne pré­sen­taient pas de bac­té­rie mul­ti­ré­sis­tante, mais pré­sen­taient des fac­teurs de risques impor­tants d’a­voir une résis­tance du fait de l’his­toire cli­nique et de leur sta­tut social. Dans ce groupe de 17 patients, un seul est décé­dé de can­cer ter­mi­nal. Sur 96 patients trai­tés par des trai­te­ments anti­tu­ber­cu­leux conven­tion­nels ne com­pre­nant pas ces médi­ca­ments dans le pôle, il y a eu 13 décès.

Il est exact que des pro­po­si­tions d’es­sais cli­niques sur cette com­bi­nai­son d’an­ti­bio­tiques ont été dépo­sées par l’AP-HM à plu­sieurs reprises, à par­tir de 2016, mais reti­rées compte-tenu des réserves émises par l’ANSM. Phi­lippe Brou­qui et Michel Dran­court ont com­men­té en détail (2021^N132 13:06) ces refus, qui n’a­vaient aucune inci­dence sur la prise en charge de patients pour un par­cours de soin dans les locaux de l’I­HU (2021^N132 16:05). Il est donc inexact d’af­fir­mer que ces patients étaient inclus (à leur insu) dans un « essai cli­nique » non auto­ri­sé. Des plaintes ont été dépo­sées contre l’au­teur de l’ar­ticle et les per­sonnes qui avaient opé­ré un bris de glace — accès frau­du­leux aux dos­siers médi­caux gérés par l’AP-HM (20 avril 2022^N131).

Après enquête, l’ANSM avait pré­ci­sé (19 jan­vier 2022^N137 page 19) :

Les ins­pec­teurs pré­cisent par ailleurs qu’ils n’ont reçu aucune infor­ma­tion, alerte ou témoi­gnage, sous quelque forme que ce soit, en amont ou en aval de l’inspection, accré­di­tant la thèse de la mise en œuvre d’une recherche non auto­ri­sée por­tant sur le trai­te­ment de la tuber­cu­lose.

Dans le même ouvrage (Raoult D, octobre 2021^N29 cha­pitre 2) sont cités de nom­breuses péri­pé­ties à l’ap­pui de la thèse d’une cam­pagne sour­noise de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique, au-delà des attaques per­son­nelles à l’en­contre de Didier Raoult. A cette époque, Gilead cher­chait à pro­mou­voir, avec le sou­tien d’An­tho­ny Fau­ci, son médi­ca­ment Rem­dé­si­vir^N16 concur­rent de l’HCQ + AZT :

Un peu plus tard, me voi­là atta­qué, au conseil de l’Ordre, par la Socié­té de patho­lo­gie infec­tieuse de langue fran­çaise (SPILF) et par un groupe de per­sonnes plus ou moins com­pé­tentes : un infec­tio­logue à la retraite, le pro­fes­seur Stahl qui, lui aus­si, a des rap­ports rému­né­rés avec l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique, et des gens qui n’ont stric­te­ment rien à voir avec les mala­dies infec­tieuses mais qui, grou­pés, nous ont accu­sés, le pro­fes­seur Paro­la, le pro­fes­seur Brou­qui et moi-même, d’être des char­la­tans. Curieu­se­ment, le conseil dépar­te­men­tal de l’Ordre a consi­dé­ré que mes col­la­bo­ra­teurs, Phi­lippe Brou­qui et Phi­lippe Paro­la, n’é­taient pas des char­la­tans, mais que moi, je jus­ti­fiais d’être pré­sen­té devant la Cour de dis­ci­pline de l’Ordre pour char­la­ta­nisme !

Ulté­rieu­re­ment, la SPILF, qui est une asso­cia­tion et qui est aus­si très lar­ge­ment dotée par l’in­dus­trie Gilead qui vend du Rem­de­si­vir, et son pré­sident, le pro­fes­seur Tat­te­vin (un des col­lègues les mieux finan­cés par l’in­dus­trie), m’ont atta­qué de nou­veau. […]

Durant tout ce temps, sur la plu­part des pla­teaux télé, un cer­tain nombre de col­lègues, dont la liste avait des res­sem­blances avec celle qui est sus­cep­tible d’être retrou­vée sur Euros For Docs^N138 [ou Trans­pa­rence San­té^N139] par­mi les plus finan­cés par l’in­dus­trie, se répan­daient en invec­tives voire en insultes, sans qu’il y ait la moindre inter­ven­tion du conseil de l’Ordre pour deman­der de res­pec­ter la confra­ter­ni­té. […]

[…] per­sonne ne s’est pré­oc­cu­pé d’une chose très simple : regar­der si tous les gens qui ont publié pour ou contre l’hy­droxy­chlo­ro­quine avaient des liens d’in­té­rêts avec le Rem­de­si­vir payés par Gilead. Par contre, on est allé cher­cher (c’est un des reproches qui nous ont été faits par un jour­nal, sur les inci­ta­tions de Pub­Peer) si je n’a­vais pas un conflit d’in­té­rêts en essayant de créer une start-up pour le trai­te­ment des poux par iver­mec­tine (pro­jet qui a été aban­don­né compte tenu du contexte) et pour la publi­ca­tion de la séquence géné­tique d’i­den­ti­fi­ca­tion des poux, qui, elle, n’a rien à voir avec la résis­tance er le trai­te­ment des poux. Autant dire que la com­pé­tence scien­ti­fique des gens qui posent ce type de ques­tions est pour le moins hasar­deuse.

Dans le même ouvrage (Raoult D, octobre 2021^N29 cha­pitre 3) :

Les conflits d’in­té­rêts sont par­fois dif­fi­ciles à iden­ti­fier quand les finan­ce­ments ont été réa­li­sés d’une manière inter­na­tio­nale, évi­tant les décla­ra­tions natio­nales sur le tableau, ou quand il ne s’a­git pas de méde­cins, comme madame Cos­ta­glio­la, qui a décla­ré avoir tou­ché de l’argent de Gilead. Elle a été grand prix de l’IN­SERM, com­men­ta­trice habi­tuelle des médias sur le COVID-19, et signa­taire de tri­bunes hos­tiles [à Didier Raoult, voir par exemple le 14 décembre 2020^N140].

De nom­breuses enquêtes ont été menées sur le pôle IHU suite aux accu­sa­tions por­tées par Media­part (voir plus haut). Aucune ne concerne le trai­te­ment pré­coce de la CoVID-19 qui fait l’ob­jet de cet article. Une réponse rapide et sans équi­voque a été don­née par Didier Raoult au début de sa vidéo Les Divas de la science (Raoult D, 20 mai 2022^N141).

Répon­dant à une étude parue le 2 jan­vier dans la revue Bio­me­di­cine & phar­ma­co­the­ra­py — puis rétrac­tée après avoir fait la une des médias sub­ven­tion­nés — selon laquelle le trai­te­ment par hydroxy­chlo­ro­quine aurait cau­sé la mort de près de 17 000 per­sonnes, Didier Raoult a publié sur X (ex-Twit­ter), le 30 jan­vier 2024 :

Hydroxy­chlo­ro­quine : dis­tin­guez réa­li­té et pro­pa­gande ! C’est nous les gen­tils ! C’est simple à voir et à véri­fier hors des pla­teaux télé et des minis­tères. Tous les livres de méde­cine et de mala­dies infec­tieuses (y com­pris l’ouvrage de réfé­rence des infec­tio­logues fran­çais, le PILLY) recom­man­daient depuis des années l’hydroxychloroquine à 600 mg/j pen­dant plus d’un an pour 2 mala­dies bac­té­rienne (la fièvre Q et la mala­die de Whipple) que j’avais mis au point. La même pres­crip­tion était recom­man­dée pour les mala­dies rhu­ma­tis­males fré­quentes (lupus et poly­ar­thrite rhu­ma­toïde). J’ai trai­té et publié les dosages et les résul­tats des mil­liers de patients trai­tés dans ces condi­tions, je les ai exa­mi­nés et trai­tés moi-même, j’ai fait réa­li­ser les dosages dans mon labo­ra­toire, je n’ai jamais eu de com­pli­ca­tions autres que des into­lé­rances diges­tives et mus­cu­laires. Ceci est connu et dis­po­nible.

Per­sonne ne met en cause l’activité inhi­bi­trice de l’hydroxychloroquine sur les pre­miers variants du Covid, ceci a été publié dans tous les jour­naux (dont Nature) qui ont rap­por­té son éva­lua­tion. Nous avons, en uti­li­sant les doses connues, (et de nom­breuses autres équipes uti­li­sant des doses iden­tiques (voir ana­lyse de plus de 2000 trai­te­ments dans http://C19early.org) ont des résul­tats com­pa­rables (baisse de la mor­ta­li­té de 70 % dans les trai­te­ment avant hos­pi­ta­li­sa­tion et de 40 % chez les patients hos­pi­ta­li­sés). https://sciencedirect.com/science/article/pii/S2052297523001075?via%3Dihub Cette étude porte sur 30000 patients trai­tés au CHU de Mar­seille, enre­gis­trés dans ce CHU où les tests par PCR ont été réa­li­sés et qui a four­ni aux patients l’hydroxychloroquine pres­crite par les pra­ti­ciens du CHU. C’est bien le CHU et c’est lui qui est entiè­re­ment juri­di­que­ment res­pon­sable (l” IHU n’a pas de lits propres). Ces don­nées ont été véri­fiées par un huis­sier et com­pa­rées à la mor­ta­li­té rap­por­tée par l’INSEE. Nous avons deman­dé à Mr Cré­mieux, direc­teur de l’APHM (du CHU) l’autorisation de publier ces don­nées rétros­pec­tives, ce qui a été accor­dé et signé.

Ces don­nées, ren­dues ano­nymes, ont été dépo­sées dans des banques de don­nées neutres. Nous les avons depuis ana­ly­sées et ceci jus­ti­fie un har­cè­le­ment des 4 signa­taires d’une publi­ca­tion qui ne fait qu’analyser des don­nés du CHU de Mar­seille avec son auto­ri­sa­tion. https://sciencedirect.com/science/article/pii/S2052297523001075?via%3Dihub Aucune des conclu­sions de l’enquête à charge de l’IGAS et de l’ANSM (9 per­sonnes en 7 mois en 2022) n’a rele­vé de pro­blèmes dans ses recom­man­da­tions. Ain­si, le tra­vail qui irrite tant par sa véri­té est de la res­pon­sa­bi­li­té du CHU mais on nous reproche de divul­guer ces don­nées ! https://questions.assemblee-nationale.fr/q16/16–13547QE.htm Pour don­ner du grain à moudre aux théo­ri­ciens de la phar­ma­co­lo­gie qui ne connaissent rien de la réa­li­té de l” hydroxy­chlo­ro­quine, nous venons de publier les taux san­guins d’hydroxychloroquine des patients trai­tés pour Covid19 en 2020 avec des doses nor­males, https://hindawi.com/journals/jcpt/2024/6500340/

En tout, nous aurons dans notre expé­rience (enre­gis­trée au CHU de Mar­seille et offi­cielle) fait plus de 10000 dosages d’hydroxychloroquine et publié il y a quelques années la mise au point de tech­niques nou­velles de dosages (https://sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S157002321730329X?via%3Dihub). Nous avons reçu des demandes de dosages de nom­breux CHU fran­çais et d’hôpitaux étran­gers car nous étions la réfé­rence mon­diale de ces dosages. Nous sommes dans une réa­li­té véri­fiée (par huis­sier), tou­jours véri­fiables nos don­nées sont publiques, nous sommes les sachants ! Pour les risques car­diaques, tous nos malades trai­tés au début ont été vus et vali­dés par le pro­fes­seur de car­dio­lo­gie spé­cia­liste en trouble du rythme de Mar­seille (Pr Deha­ro) qui a confir­mé l’absence de dan­ger de notre trai­te­ment et l’a publié. https://mdpi.com/1648–9144/59/5/863. Les études de réfé­rence uti­li­sées par l’OMS (Reco­ve­ry en Angle­terre, soli­da­ri­ty pour l’OMS, dis­co­ve­ry en France) n’ont pas uti­li­sé les doses recom­man­dées depuis 30 ans mais soit des doses toxiques (pour les anglais, 4 fois la dose), soit des doses insuf­fi­santes (les fran­çais 400mg/j), sans avoir dans cer­tains cas (10 % pour les anglais) de PCR dis­po­nible pour confir­mer le diag­nos­tic, ici on appelle cela « les méde­cins des poules ». Puis les modé­li­sa­teurs et les pré­vi­sion­nistes, sou­vent pétris de conflits d’intérêts, (rap­ports finan­ciers avec l’industrie) s’en mêlent. Et, pour empê­cher l’accès à une réa­li­té véri­fiable, (j’ai deman­dé au gou­ver­ne­ment depuis un an et demi de véri­fier ces don­nées du CHU), on pro­meut des études vir­tuelles et fausses et on nous har­cèle, nous insulte, les menaces et les sanc­tions se mul­ti­plient sur ceux qui ne cèdent pas mais tou­jours pas de vrai pro­cès contra­dic­toire.

Nous espé­rons qu’enfin le droit soit dit et public. Peut-être demain grâce à la loi Dar­ma­nin anti com­plo­tiste, pour­ra-t-on nous punir d’avoir (comme nous le fai­sons depuis le début) de vraies don­nées scien­ti­fiques qui contre­disent les affir­ma­tions approxi­ma­tives des ministres de pas­sage qui croient avoir la science infuse, n’ayant aucune connais­sance du domaine ? La loi puni­ra-t-elle aus­si ceux qui ont recon­nu s’être trom­pés (comme le Pr Del­frais­sy) et véhi­cu­laient les cer­ti­tudes des poli­tiques, quand nous avions déjà rai­son en dou­tant de leur vali­di­té ? J’aurai tout vu dans cette crise du pire et du meilleur, mais nous, les gen­tils, sommes les plus nom­breux. Bon cou­rage !

Et la science dans tout cela ?

Un aspect cen­tral de la contro­verse autour des trai­te­ments de la CoVID-19, foca­li­sée sur l’u­sage de la chlo­ro­quine — plus tard de l’i­ver­mec­tine — est l’im­por­tance accor­dée aux essais cli­niques ran­do­mi­sés contrô­lés^N142 et à leur capa­ci­té à tran­cher le débat sur une base réel­le­ment scien­ti­fique. Outre qu’il paraît très dif­fi­cile, sous le regard des comi­tés d’é­thiques, d’i­ma­gi­ner un pro­to­cole d’es­sai contre pla­ce­bo pour une mala­die infec­tieuse avec un médi­ca­ment auquel on attri­bue des effets secon­daires poten­tiel­le­ment irré­ver­sibles, cette approche mérite en soi dis­cus­sion.

Il est gênant de confondre — comme le fait Étienne Klein (2 juillet 2020^N143) — la néces­si­té de tra­vaux en équipe et de liens sans fron­tières entre équipes scien­ti­fiques, avec le sta­tut « consen­suel » de leurs conclu­sions. Le consen­sus n’est néces­saire que lors­qu’on doit prendre des déci­sions, éla­bo­rer un pro­to­cole répon­dant à une situa­tion d’ur­gence sans avoir les réponses pré­cises à toutes les ques­tions. Klein devrait savoir qu’il n’existe pas de consen­sus sur la théo­rie de la rela­ti­vi­té ni la méca­nique quan­tique…

Tou­te­fois, dans le domaine du vivant, les preuves sont extrê­me­ment dif­fi­ciles à éta­blir, sur­tout lorsque des résul­tats par­tiels sont contre­dits par des études en lien d’in­té­rêt avec des entre­prises pro­fi­tables — comme ce fut le cas pour les dan­gers du tabac et, plus récem­ment, de la consom­ma­tion abu­sive de sucre. Dénon­cer les liens d’in­té­rêt est certes néces­saire pour l’ap­proche de la véri­té, mais cela ne per­met pas pour autant de mieux répondre aux ques­tions.

Un plai­doyer bien plus inté­res­sant pour la « repro­duc­ti­bi­li­té de la recherche » a été pré­sen­té — pré­ci­sé­ment à l’I­HU de Mar­seille à l’oc­ca­sion de son Conseil Scien­ti­fique — dans lequel les causes des biais métho­do­lo­giques, mau­vaises pra­tiques et influences diverses ont été ana­ly­sées et quan­ti­fiées (Ioan­ni­dis JPA, 17 novembre 2021^N144). Par une iro­nie du sort, JPA Ioan­ni­dis est le coau­teur d’une méta-ana­lyse sur le trai­te­ment de la CoVID-19 qui concluait (15 avril 2021^N145) :

Le trai­te­ment par HCQ pour la COVID-19 a été asso­cié à une mor­ta­li­té accrue, et il n’y a pas eu de béné­fice de la CQ selon les don­nées d’es­sais ran­do­mi­sés actuel­le­ment dis­po­nibles. Les pro­fes­sion­nels de la san­té du monde entier sont encou­ra­gés à infor­mer les patients de ces don­nées. […]

Soixante-trois essais étaient poten­tiel­le­ment éli­gibles. Nous avons inclus 14 essais non publiés (1308 patients) et 14 publications/prépublications (9011 patients). Les résul­tats pour l’hy­droxy­chlo­ro­quine sont domi­nés par RECOVERY et WHO SOLIDARITY, deux essais très prag­ma­tiques qui ont uti­li­sé des doses rela­ti­ve­ment éle­vées et ont inclus 4716 et 1853 patients, res­pec­ti­ve­ment (67 % de la taille totale de l’é­chan­tillon).

Les études obser­va­tion­nelles ou inter­ven­tion­nelles des­ti­nées à mesu­rer l’ef­fi­ca­ci­té et la sécu­ri­té du trai­te­ment hydroxy­chlo­ro­quine + azi­thro­my­cine uti­li­saient le nombre de décès comme variable de sor­tie : cette variable binaire est irré­fu­table et elle a le mérite d’af­fi­cher un résul­tat acces­sible aux non-ini­tiés. Or il est appa­ru assez vite que la léta­li­té de la CoVID-19 était bien infé­rieure à celle esti­mée en début d’é­pi­dé­mie. Avec un taux moyen de 0.3 % on aurait 1 décès pour 300 malades dans le groupe pla­ce­bo. Pour affi­cher une dif­fé­rence signi­fi­ca­tive il fau­drait envi­ron 50 décès, autre­ment dit 50 x 300 = 15 000 malades. Les essais incluant des patients en France étaient loin d’in­clure le nombre de patients per­met­tant d’at­teindre un résul­tat signi­fi­ca­tif, en rai­son notam­ment de l’ar­rêt du bras « hydroxy­chlo­ro­quine » suite au scan­dale du Lan­cet­gate ; de plus, ils ne tes­taient pas la bithé­ra­pie HCQ + AZT et ne pre­naient pas en charge les patients au stade pré­coce (Brou­qui P, 3 juin 2021^N31).

Un essai cli­nique ran­do­mi­sé aurait com­por­té quatre bras : HCQ seule, AZT seule, HCQ + AZT, et pla­ce­bo, ce qui impli­quait de recru­ter 60 000 patients selon les cri­tères d’ad­mis­sion de l’I­HU. Si l’on inclut l’ad­mi­nis­tra­tion de zinc, ajou­tée plus tard au pro­to­cole de l’I­HU, la com­bi­na­toire (HCQ, AZT, ZN, HCQ + Zn, HCQ + AZT + Zn etc.) indui­rait un nombre bien plus éle­vé. Le coût de l’es­sai se chif­fre­rait donc en mil­lion d’eu­ros, sans oublier la mobi­li­sa­tion néces­saire en per­son­nel, maté­riel et locaux… Il est donc ridi­cule de clai­ron­ner que l’é­quipe du Dr Raoult aurait dû mener cet essai avant même de soi­gner toute per­sonne tes­tée posi­tive au SARS-CoV‑2.

Le sta­tis­ti­cien Marc Rameaux a rap­pe­lé d’autres limites des essais ran­do­mi­sés contrô­lés dans le cadre du débat sur l’hy­droxy­chlo­ro­quine (21 avril 2020^N146). Pour lui, oppo­ser l’es­sai ran­do­mi­sé contrô­lé à l’é­tude obser­va­tion­nelle et au rai­son­ne­ment cau­sal est « une polé­mique arti­fi­cielle et bien peu scien­ti­fique » :

[…] une étude ran­do­mi­sée néces­site de s’y reprendre à plu­sieurs fois, de faire varier les sous-groupes et les stra­ti­fi­ca­tions. Pour ces étapes, le sta­tis­ti­cien réin­tro­duit des a prio­ri, les teste à nou­veau par des RCT [essais ran­do­mi­sés contrô­lés] plus fins, revient ensuite à des rai­son­ne­ments de cau­sa­li­té ou des obser­va­tions pour les inter­pré­ter, et ain­si de suite.
En sta­tis­tique, il existe tou­jours un pos­tu­lat non sta­tis­tique sur les variables expli­ca­tives. La rigueur du cal­cul des pro­ba­bi­li­tés ne doit pas aveu­gler : le cal­cul porte sur un champ de variables et de biais iden­ti­fiés a prio­ri. Tout échan­tillon­nage porte avec lui un modèle sous-jacent, c’est-à-dire une rela­tion entre des variables expli­ca­tives et une variable expli­quée : le tirage aléa­toire ne nous fait pas atteindre l’objectivité divine ou « les faits », il n’est qu’une mise à l’épreuve effi­cace de nos hypo­thèses et com­porte des hypo­thèses a prio­ri impli­cites dès que l’on sort de la popu­la­tion de réfé­rence ayant ser­vi au tirage.

La cri­tique d’une métho­do­lo­gie n’est pas le signe ni l’a­bou­tis­se­ment d’une défiance de la science médi­cale — le grain à moudre des théo­ries de com­plot. Bien au contraire, elle rap­pelle les condi­tions de rece­va­bi­li­té des résul­tats d’un test cli­nique, tout en dénon­çant les conflits d’in­té­rêts de tests conduits par les labo­ra­toires aux seules fins de pro­mou­voir un pro­duit. Jon Jurei­di­ni et Lee­mon B. McHen­ry ont écrit dans le BMJ (2022^N147) :

La phi­lo­so­phie du ratio­na­lisme cri­tique, défen­due par le phi­lo­sophe Karl Pop­per, est célèbre pour l’in­té­gri­té de la science et son rôle dans une socié­té ouverte et démo­cra­tique. Une science véri­ta­ble­ment intègre serait une science dans laquelle les pra­ti­ciens veille­raient à ne pas s’ac­cro­cher à des hypo­thèses chères et à prendre au sérieux les résul­tats des expé­riences les plus rigou­reuses. Cet idéal est tou­te­fois mena­cé par les entre­prises, dans les­quelles les inté­rêts finan­ciers l’emportent sur le bien com­mun. La méde­cine est lar­ge­ment domi­née par un petit nombre de très grandes entre­prises phar­ma­ceu­tiques qui se dis­putent les parts de mar­ché, mais qui sont effec­ti­ve­ment unies dans leurs efforts pour étendre ce mar­ché. La sti­mu­la­tion à court terme de la recherche bio­mé­di­cale due à la pri­va­ti­sa­tion a été célé­brée par les cham­pions du mar­ché libre, mais les consé­quences invo­lon­taires à long terme pour la méde­cine ont été graves. Le pro­grès scien­ti­fique est entra­vé par la pro­prié­té des don­nées et des connais­sances, car l’in­dus­trie sup­prime les résul­tats néga­tifs des essais, ne signale pas les évé­ne­ments indé­si­rables et ne par­tage pas les don­nées brutes avec la com­mu­nau­té des cher­cheurs uni­ver­si­taires. Des patients meurent à cause de l’im­pact néga­tif des inté­rêts com­mer­ciaux sur le pro­gramme de recherche, les uni­ver­si­tés et les orga­nismes de régle­men­ta­tion.

Dans un com­men­taire de la redif­fu­sion de son ouvrage Alertes grip­pales – com­prendre et choi­sir, Marc Girard écri­vait (mai 2020^N148) :

La lec­ture scien­ti­fique, c’est com­prendre que la recherche cli­nique en géné­ral, et l’évaluation des médi­ca­ments en par­ti­cu­lier, n’ont rien (ou pas grand-chose) à voir avec le tra­vail dit clas­si­que­ment « scien­ti­fique », cen­tré sur une épis­té­mo­lo­gie tirée des sciences phy­siques ou, à la rigueur, de la bio­lo­gie. Rien à voir, donc, avec les réfé­rences intel­lec­tuelles de tous « les sages et les savants » qui se pré­valent bruyam­ment d’une agré­ga­tion […], d’un doc­to­rat d’État ou de quelque autre affi­lia­tion cen­sé­ment pres­ti­gieuse (CNRS, INSERM…), mais peu per­ti­nente pour l’espèce.

Didier Raoult décla­rait dans une tri­bune le 2 avril : « Le pre­mier devoir du méde­cin est le soin, et non l’expérimentation » (2 avril 2020^N149) :

Dans ma propre expé­rience, j’ai déjà mis au point dix trai­te­ments dif­fé­rents, dont la plu­part se retrouvent dans tous les livres de méde­cine rap­por­tant les mala­dies sur les­quelles j’ai tra­vaillé, sans jamais avoir fait d’essais ran­do­mi­sés. Les élé­ments, qui amènent, géné­ra­le­ment, à la décou­verte des trai­te­ments, sont : l’observation anec­do­tique et les obser­va­tions de séries cor­rec­te­ment ana­ly­sées.

Tou­te­fois, en décla­rant à l’As­sem­blée natio­nale que de petites études aux résul­tats « sta­tis­ti­que­ment signi­fi­ca­tifs » ont une très grande valeur sur le plan cli­nique, et qu’à son avis « tout essai qui com­porte plus de 1000 per­sonnes est un essai qui cherche à démon­trer quelque chose qui n’existe pas », Raoult s’at­tire les foudres de tout lec­teur ayant un mini­mum de for­ma­tion scien­ti­fique. Flo­rian Gou­thière cite à ce sujet le bio­sta­tis­ti­cien Sté­phane Moris­set (28 juin 2020^N150) :

En menant une étude sur peu de per­sonnes, Didier Raoult parie sur un effet fort des trai­te­ments tes­tés, alors qu’on était déjà en droit de s’interroger sur l’existence d’un quel­conque effet. […] Pour répondre à cette ques­tion, le seul cri­tère de la signi­fi­ca­ti­vi­té sta­tis­tique ne suf­fit pas.

Plus tard, Didier Raoult a ten­té d’ex­pli­quer la démarche épis­té­mo­lo­gique qui sous-tend son tra­vail scien­ti­fique en s’ap­puyant sur les écrits de phi­lo­sophes des sciences. Pour lui, aucune théo­rie scien­ti­fique ne doit pré­cé­der l’ob­ser­va­tion atten­tive des faits, et le scien­ti­fique enga­gé dans cette obser­va­tion devrait faire abs­trac­tion de ses sup­po­si­tions et de ses pré­ju­gés. Dans un article lumi­neux, Flo­rian Cova met en regard les écrits et décla­ra­tions de Raoult avec les ensei­gne­ments dont il dit s’ins­pi­rer (20 août 2020^N151) :

[…] la concep­tion induc­ti­viste de la méthode scien­ti­fique [selon Fran­cis Bacon^N152] « arrange bien » Raoult : elle lui per­met à la fois d’expliquer pour­quoi il est meilleur que la plu­part des autres scien­ti­fiques (aveu­glés par l’idole du « pour­quoi ») tout en répon­dant aux cri­tiques qui lui sont faites.

Pro­blème : si on met de côté Fran­cis Bacon, la plu­part des phi­lo­sophes des sciences sur les­quels Didier Raoult s’appuie dans ses confé­rences et dans ses cours (Pop­per, Kuhn, Feye­ra­bend) sont pré­ci­sé­ment connus pour avoir reje­té cet induc­ti­visme naïf et mon­tré pour­quoi il était inte­nable et ne cor­res­pon­dait pas à la façon dont la science pro­gresse (si on se penche un tant soit peu sur l’histoire des sciences). Com­ment Didier Raoult se sort-il de cette contra­dic­tion ? Sim­ple­ment en tra­ves­tis­sant et en défor­mant com­plè­te­ment les pen­sées de ces phi­lo­sophes, en les tor­dant de façon à ce qu’elles contri­buent à glo­ri­fier l’auguste de Didier Raoult et à jus­ti­fier son rap­port très « libé­ral » à la méthode scien­ti­fique. Comme on le ver­ra, il y a aus­si de fortes chances pour que ce pro­ces­sus soit dû en par­tie au fait que Didier Raoult ne com­prend pas ce qu’il pré­tend avoir lu. Mais, dans tous les cas, il est frap­pant que l’interprétation qu’il en fait est sys­té­ma­ti­que­ment celle qui lui per­met de se peindre dans une lumière favo­rable. […]

Ne vous lais­sez donc pas pié­ger : Raoult n’est pas un huma­niste, pas plus qu’il n’est phi­lo­sophe. Tout au contraire, il fait par­tie de ces gens qui ne prennent pas les huma­ni­tés au sérieux et n’y voient qu’un vague « sup­plé­ment d’âme » qui leur servent sur­tout à paraître intel­li­gent dans les cock­tails mon­dains ou à impres­sion­ner un public pas assez infor­mé pour détec­ter la super­che­rie. Son atti­tude contri­bue en fait à déva­luer la phi­lo­so­phie en la rédui­sant à un vague réser­voir d’idées où l’on irait pio­cher ce qui nous arrange, là où elle a pour voca­tion d’être avant tout un appren­tis­sage de la pen­sée cri­tique et rigou­reuse.

De son côté, Claude Rochet remet en pers­pec­tive la méde­cine fon­dée sur les preuves (EBM^N153) au cœur de la pra­tique médi­cale (29 mars 2020^N154) :

J’ai eu de l’attirance au début pour cette approche née en 1980. Elle com­bi­nait l’approche théo­rique par consul­ta­tion des don­nées de la recherche, l’expérience empi­rique du pra­ti­cien (par l’archivage sys­té­ma­tique des compte-ren­dus d’intervention) et des don­nées de contexte qui sont celles du patient. J’ai uti­li­sé cette approche dans la concep­tion des sys­tèmes d’information où il s’agit de contre­ba­lan­cer la science toute puis­sante des ven­deurs de tech­no­lo­gies par l’expérience empi­rique de l’utilisateur et les variables de contexte d’une orga­ni­sa­tion.

Le pro­blème est que seule est res­tée la par­tie théo­rique. Et la tra­duc­tion en fran­çais de “evi­dence” par « preuve » est trom­peuse : evi­dence a, en anglais, un sens beau­coup plus large que preuves (qui a en fran­çais un sens d’irréfutabilité) et intègre l’ensemble des faits. L’EBM est de fait deve­nu l’outil du scien­tisme pour satis­faire aux pré­ten­tions scien­ti­fiques de l’idéologie domi­nante.

Il s’a­git donc moins pour lui d’une cri­tique de l’EBM^N153 que celle d’une dérive de l’EBM consis­tant à exclure de la prise de déci­sion l’a­vis du patient et l’ex­pé­rience cli­nique de son méde­cin, pour ne tenir compte que des « preuves scien­ti­fiques ». C’est exac­te­ment ce qui oppose aujourd’­hui les arti­sans de la stra­té­gie mise en œuvre par l’I­HU (Mar­seille) à leurs détrac­teurs.

Dans sa pré­sen­ta­tion Com­ment l’EBM peut par­ti­ci­per à la démarche qua­li­té (22/09/2005) à la Haute auto­ri­té de san­té, Claude Raci­net rap­pe­lait sa défi­ni­tion énon­cée par Sackett DL et al. (2000^N155) : « Inté­gra­tion des meilleures don­nées de la recherche à la com­pé­tence cli­nique du soi­gnant et aux valeurs du patient ». Il était ques­tion d’obs­té­trique à cette époque, pré­ci­sé­ment la ten­sion entre les demandes des par­tu­rientes, l’ex­pé­rience des méde­cins et sages-femmes, les cir­cons­tances cli­niques et les pro­to­coles dic­tés par les don­nées de la recherche. Cette défi­ni­tion était illus­trée par le sché­ma ci-contre, dont C. Rochet a repro­duit sans la com­men­ter une ver­sion sim­pli­fiée (29 mars 2020^N154).

La com­pé­tence cli­nique occupe dans ce pro­ces­sus une place qui ne se super­pose pas aux don­nées de la recherche. Elle intègre une par­tie des pré­fé­rences et du com­por­te­ment du patient que Raci­net décri­vait ain­si :

• La per­son­na­li­té, l’histoire per­son­nelle et fami­liale
• Les repré­sen­ta­tions de la san­té et de la mala­die
• Les valeurs socio-cultu­relles
• L’information médi­cale média­ti­sée
• L’opinion du patient

C’est cette vision fon­da­trice de la méde­cine fon­dée sur les faits (EBM^N153) qu’il fau­drait réha­bi­li­ter plu­tôt que d’op­po­ser de façon binaire les approches « scien­ti­fiques » et « empi­riques ». Marc Rameaux ajoute (21 avril 2020^N146) :

Si l’on pous­sait à sa limite la croyance abso­lue en l’EBM, il n’y aurait plus besoin de méde­cins ou d’experts dans aucune dis­ci­pline, seule­ment de sta­tis­ti­ciens appli­quant méca­ni­que­ment un cal­cul de pro­ba­bi­li­tés. Ega­le­ment, toute parole aurait le même poids, quelles que soient les années d’études faites dans une spé­cia­li­té : la démo­cra­ti­sa­tion du savoir trouve sa limite dans le mérite à avoir accom­pli des études. Sans avoir nul­le­ment recours aux RCT, des géné­ra­tions de méde­cins et bio­lo­gistes n’ont ces­sé d’échanger et de recou­per leurs résul­tats par des expé­riences croi­sées. […]

Les per­sonnes qui divi­nisent les tirages aléa­toires et les RCT [essais ran­do­mi­sés contrô­lés] n’en ont com­pris le sens que très super­fi­ciel­le­ment. Elles ont géné­ra­le­ment appris la sta­tis­tique comme une tech­nique for­melle, qu’elles peuvent appli­quer très rigou­reu­se­ment dans leur domaine, mais sans en connaître les limites. Brad­ford Hill est issu du même creu­set intel­lec­tuel que Pear­son et Fisher. Ces pères fon­da­teurs de la sta­tis­tique moderne connais­saient très bien l’impossibilité d’un tirage aléa­toire neutre et les ques­tions épis­té­mo­lo­giques sur les rap­ports entre cau­sa­li­té, cor­ré­la­tion et hasard que la sta­tis­tique pou­vait poser. Oppo­ser l’analyse par tirage aléa­toire et le rai­son­ne­ment cau­sal ou obser­va­tion­nel était pour eux un non-sens : ils ont for­gé des outils rigou­reux aus­si bien pour l’un que pour l’autre.

Les incon­di­tion­nels de « la Science » sont prompts à rap­pe­ler, en épi­logue de la saga sur la chlo­ro­quine, que la méde­cine fon­dée sur les faits (EBM) devrait res­ter la pierre de touche pour la vali­da­tion d’un trai­te­ment médi­cal et le pas­sage obli­ga­toire pour son auto­ri­sa­tion de mise sur le mar­ché. Arnaud Fon­ta­net l’a rap­pe­lé à la fin d’un entre­tien radio­pho­nique (4 juin 2020^N156). J’ose donc croire que la dif­fu­sion de vac­cins, comme ceux contre la CoVID-19 (voir article) ou la grippe, a tou­jours été pré­cé­dée d’es­sais cli­niques ran­do­mi­sés contrô­lés en double aveugle per­met­tant une éva­lua­tion claire du rap­port béné­fice sur risque…

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• N1 · e3c7 · Vidéo “IHU Médi­ter­ra­née Infec­tion”
• N2 · 2if1 · Ins­ti­tut hos­pi­ta­lo-uni­ver­si­taire (IHU) Médi­ter­ra­née Infec­tion
• N3 · jx0d · Hydroxy­chlo­ro­quine – Wiki­pe­dia
• N4 · l04l · Azi­thro­my­cine – Wiki­pe­dia
• N5 · a5ah · New insights on the anti­vi­ral effects of chlo­ro­quine against coro­na­vi­rus : what to expect for COVID-19 ? – Devaux CA, Rolain JM, Col­son P, Raoult D (11 mars 2020)
• N6 · lm2j · Hydroxy­chlo­ro­quine and azi­thro­my­cin as a treat­ment of COVID-19 : results of an open-label non-randomized cli­ni­cal trial – Phi­lippe Gau­tret et al. (17 mars puis juillet 2020) – Rétrac­té
• N7 · h46i · Pub­Peer – com­men­taires sur Gau­tret et al., juillet 2020
• N8 · syo9 · Covid19 & chlo­ro­quine : à pro­pos d’une étude très fra­gile, et d’un dan­ge­reux embal­le­ment média­tique et poli­tique – Flo­rian Gou­thière (22 mars 2020)
• N9 · rtt5 · Blik, E (24 mars 2020). Thoughts on the Gau­tret et al. paper about Hydroxy­chlo­ro­quine and Azi­thro­my­cin treat­ment of COVID-19 infec­tions. Site “Science Inte­gri­ty Digest”
• N10 · n7em · COVID-19 : STROBE et CONSORT sont des lignes direc­trices incon­nues à l’I­HU de Mar­seille – Her­vé Mai­son­neuve (23 avril 2020)
• N11 · kxqn · Else­vier inves­ti­ga­ting hydroxy­chlo­ro­quine-COVID-19 paper – A Mar­cus (12 avril 2020)
• N12 · kmsp · Chlo­ro­quine genius Didier Raoult to save the world from COVID-19 – Leo­nid Schnei­der (26 mars 2020)
• N13 · z3pp · Fran­ce’s Ugly Brown Der­riere – Leo­nid Schnei­der (3 février 2021)
• N14 · tbg1 · Cli­ni­cal and micro­bio­lo­gi­cal effect of a com­bi­na­tion of hydroxy­chlo­ro­quine and azi­thro­my­cin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day fol­low up : an obser­va­tio­nal stu­dy – Gau­tret P et al. (27 mars 2020 PDF)
• N15 · mj0i · Covid et men­songe d’état en France – JD Michel (26 mars)
• N16 · jg4z · Rem­dé­si­vir – Wiki­pe­dia
• N17 · eyw2 · Covid-19 : un second scan­dale de la Chlo­ro­quine – G Mau­drux (23 mars 2020)
• N18 · 9xjx · Osel­ta­mi­vir (Tami­flu) – Wiki­pe­dia
• N19 · ulow · Tami­flu : appel à l’éthique – René Girard (2009)
• N20 · qeun · Tami­flu cam­pai­gn – BMJ
• N21 · rz0k · Pro­to­cole thé­ra­peu­tique pour la prise en charge ambu­la­toire du CoVID-19 à l’I­HU Médi­ter­ra­née Infec­tion (PDF)
• N22 · ik0i · Epi­dé­mie à coro­na­vi­rus Covid-19, pro­to­cole de trai­te­ment – Phi­lippe Brou­qui et al. (22 mars 2020)
• N23 · dcuo · Une par­tie de l’Afrique mise sur la chlo­ro­quine contre le Covid-2019 – R El Azzou­zi (30 mars 2020)
• N24 · 6n9c · Un méde­cin amé­ri­cain aurait trai­té avec suc­cès plus de 500 patients avec l’hydroxychloroquine – Caducee.net (26 mars 2020)
• N25 · lcv3 · Dr. Vla­di­mir Zelen­ko has now trea­ted over 1,450 coro­na­vi­rus patients (2 deaths) using hydroxy­chlo­ro­quine with 99.99 % suc­cess rate – N Louise (21 avril 2020)
• N26 · x5c4 · Zelen­ko and Raoult fall in each other’s arms – L Schnei­der (29 octobre 2020)
• N27 · c3pt · Vidéo “4000 patients trai­tés VS Big Data : qui croire ?” – D Raoult (25 mai 2020)
• N28 · jjt4 · Hydroxy­chlo­ro­quine and azi­thro­my­cin plus zinc vs hydroxy­chlo­ro­quine and azi­thro­my­cin alone : out­comes in hos­pi­ta­li­zed COVID-19 patients – Car­luc­ci P et al. (8 mars 2020)
• N29 · il8g · Didier Raoult, 2021. Ouvrage “Au-delà de l’af­faire de la chlo­ro­quine”
• N30 · afr7 · Ear­ly com­bi­na­tion the­ra­py with hydroxy­chlo­ro­quine and azi­thro­my­cin reduces mor­ta­li­ty in 10,429 COVID-19 out­pa­tients
• N31 · tx8m · Vidéo “Pour­quoi la France n’a pas vou­lu tes­ter le trai­te­ment HCQ+AZ ?” – IHU Mar­seille
• N32 · h8et · Brou­qui, P et al. (2023). Out­comes after ear­ly treat­ment with hydroxy­chlo­ro­quine and azi­thro­my­cin : An ana­ly­sis of a data­base of 30,423 COVID-19 patients. New Microbes and New Infec­tions 55 : 101188.
• N33 · e6r1 · Vidéo “Bilan lors du Conseil d’Ad­mi­nis­tra­tion du 23 novembre 2021” – Didier Raoult
• N34 · qi3x · Lan­ce­ment de l’es­sai cli­nique euro­péen Dis­co­ve­ry contre le Covid-19 – INSERM (22 mars)
• N35 · s8xe · Dis­co­ve­ry (essai cli­nique) – Wiki­pe­dia
• N36 · k7gf · UN health chief announces glo­bal ‘soli­da­ri­ty trial’ to jumps­tart search for COVID-19 treat­ment (18 mars 2020)
• N37 · oi79 · Cla­pin, A (2018). Enquêtes médi­cales & éva­lua­tion des médi­ca­ments : de l’er­reur invo­lon­taire à l’art de la fraude. Édi­tions Dési­ris. ➡ Existe aus­si en ver­sion Kindle sur Ama­zon.
• N38 · qcj7 · Vidéo “Pr Raoult – “Ce n’est pas parce que c’est la loi que ça repré­sente une réa­li­té scien­ti­fique !””
• N39 · cjte · Covid-19 : À pro­pos de la chlo­ro­quine et de l’inimaginable pénu­rie des masques en France – P Gor­ny (29 mars 2020)
• N40 · zaix · Coro­na­vi­rus : l’es­sai Dis­co­ve­ry est-il un fias­co ? – L Bal­longue (13 mai 2020)
• N41 · tbdo · Rem­de­si­vir and chlo­ro­quine effec­ti­ve­ly inhi­bit the recent­ly emer­ged novel coro­na­vi­rus (2019-nCoV) in vitro – Wang et al. (4 février 2020)
• N42 · og24 · Break­through : Chlo­ro­quine phos­phate has shown appa­rent effi­ca­cy in treat­ment of COVID-19 asso­cia­ted pneu­mo­nia in cli­ni­cal stu­dies – Gao, Tiang, Yang (19 février 2020)
• N43 · a1tb · Effi­ca­cy of hydroxy­chlo­ro­quine in patients with COVID-19 : results of a ran­do­mi­zed cli­ni­cal trial – Z Chen et al. (30 mars 2020)
• N44 · cgut · A pilot stu­dy of hydroxy­chlo­ro­quine in treat­ment of patients with mode­rate COVID-19 – Chen et al. (26 février 2020)
• N45 · yps3 · Ami­no­qui­no­lines Against Coro­na­vi­rus Disease 2019 (COVID-19): Chlo­ro­quine or Hydroxy­chlo­ro­quine – Z Sah­raei et al. (17 mars 2020)
• N46 · r30p · COVID-19 : a recom­men­da­tion to exa­mine the effect of hydroxy­chlo­ro­quine in pre­ven­ting infec­tion and pro­gres­sion – Zhou D et al. (20 mars 2020)
• N47 · l1n3 · Aucune effi­ca­ci­té de la Chlo­ro­quine contre le Covid19 d’après un nou­vel essai chi­nois – O Ber­ruyer (26 mars 2020)
• N48 · sd9q · Chris­tian Per­ronne : « Les tirs de bar­rage reçus par Didier Raoult sont aus­si liés à des que­relles d’é­gos » (2 avril 2020)
• N49 · y17p · Vidéo “Confé­rence du Pro­fes­seur Per­ronne au Par­le­ment euro­péen de Stras­bourg”
• N50 · vp1j · Laurent Alexandre – Wiki­pe­dia
• N51 · 9yw6 · Lyon : Wau­quiez veut sau­ver Famar, seul fabri­cant de chlo­ro­quine en France – J Boche (25 mars 2020)
• N52 · hanu · Coro­na­vi­rus : Sano­fi prêt à offrir son anti­pa­lu­dique si les essais cli­niques sont confir­més – E Morei­ra (18 mars 2020)
• N53 · 3lk3 · Hydroxy­chlo­ro­quine et Covid-19 : un essai ran­do­mi­sé chi­nois néga­tif – P Tel­lier (26 mars 2020)
• N54 · csqo · Hydroxy­chlo­ro­quine : une étude fran­çaise de grande ampleur coor­don­née par le CHU d’Angers – A Laroche (1er avril 2020)
• N55 · 27i8 · Hydroxy­chlo­ro­quine appli­ca­tion is asso­cia­ted with a decrea­sed mor­ta­li­ty in cri­ti­cal­ly ill patients with COVID-19 – B Yu et al. (1er mai 2020)
• N56 · a9uz · Hydroxy­chlo­ro­quine et Covid-19 : l’étude qui change la donne ? – Jéré­my Anso (6 mai 2020)
• N57 · kvuf · Asso­cia­tion of Treat­ment With Hydroxy­chlo­ro­quine or Azi­thro­my­cin With In-Hos­pi­tal Mor­ta­li­ty in Patients With COVID-19 in New York State – Rosen­berg ES et al. (11 mai 2020)
• N58 · gkca · Syn­drome du QT long – Wiki­pe­dia
• N59 · 16e4 · Coro­na­vi­rus : en Suède, les hôpi­taux ont pres­crit de l’hydroxychloroquine avant de rapi­de­ment s’arrêter – AF Hivert (9 avril 2020)
• N60 · 2mz6 · Covid-19 : il peut pro­vo­quer la mort par arrêt car­diaque sans détresse res­pi­ra­toire – S Girar­dot (8 avril 2020)
• N61 · a5va · Hydroxy­chlo­ro­quine or chlo­ro­quine with or without a macro­lide for treat­ment of COVID-19 : a mul­ti­na­tio­nal regis­try ana­ly­sis – MR Meh­ra et al. (22 mai 2020)
• N62 · gh44 · Macro­lide – Wiki­pe­dia
• N63 · b4to · Pro­pen­si­ty score mat­ching – Wiki­pe­dia
• N64 · 7f6i · Variable confon­dante – Wiki­pe­dia
• N65 · r226 · Man­deep Meh­ra, l’hy­droxy­chlo­ro­quine pas effi­cace pour des patients hos­pi­ta­li­sés mais… – Inter­view de M Meh­ra (23 mai 2020)
• N66 · a38l · Hydroxy­chlo­ro­quine. Quand on veut tuer son chien… – Bribes d’In­fo (26 mai 2020)
• N67 · qlr0 · Obser­va­tio­nal Stu­dy of Hydroxy­chlo­ro­quine in Hos­pi­ta­li­zed Patients with Covid-19 – J Gele­ris et al. (7 mai 2020)
• N68 · axd7 · Étude ran­do­mi­sée en double aveugle – Wiki­pe­dia
• N69 · dkh6 · LANCET : publi­ca­tion Meh­ra et al. sur l’hy­droxy­chlo­ro­quine. Cher­cher l’er­reur ! Les erreurs ! – Col­lec­tif « Lais­sons les méde­cins pres­crire » (23 mai 2020)
• N70 · jy1f · Hydroxy­chlo­ro­quine : autop­sie d’une dés­in­for­ma­tion géné­ra­li­sée – J Anso (29 mai 2020)
• N71 · e5rq · Com­pa­ra­tive Phar­ma­co­dy­na­mic Ana­ly­sis of Q‑T Inter­val Pro­lon­ga­tion Indu­ced by the Macro­lides Cla­ri­thro­my­cin, Roxi­thro­my­cin, and Azi­thro­my­cin in Rats
• N72 · iin1 · Safe­ty of hydroxy­chlo­ro­quine, alone and in com­bi­na­tion with azi­thro­my­cin, in light of rapid wide-spread use for COVID-19 : a mul­ti­na­tio­nal, net­work cohort and self-control­led case series stu­dy – JCE Lane et al. (10 avril 2020)
• N73 · ok66 · « Fin de par­tie » pour l’hydroxychloroquine ? Une escro­que­rie intel­lec­tuelle – L Muc­chiel­li (26 mai 2020)
• N74 · yiw7 · Ques­tions rai­sed over hydroxy­chlo­ro­quine stu­dy which cau­sed WHO to halt trials for Covid-19 – M Davey (27 mai 2020)
• N75 · s3rb · Cor­rec­tions de l’ar­ticle “Hydroxy­chlo­ro­quine or chlo­ro­quine with or without a macro­lide for treat­ment of COVID-19” – MR Meh­ra et al. (30 mai 2020)
• N76 · cit4 · Car­dio­vas­cu­lar Disease, Drug The­ra­py, and Mor­ta­li­ty in Covid-19 – MR Meh­ra et al. (1er mai 2020)
• N77 · mz6q · Expres­sion of Concern : Meh­ra MR et al. Car­dio­vas­cu­lar Disease, Drug The­ra­py, and Mor­ta­li­ty in Covid-19 – E Rubin (2 juin 2020)
• N78 · nsh7 · Expres­sion of concern : Hydroxy­chlo­ro­quine or chlo­ro­quine with or without a macro­lide for treat­ment of COVID-19 : a mul­ti­na­tio­nal regis­try ana­ly­sis – Lan­cet edi­tors (3 juin 2020)
• N79 · j5co · Pub­Peer : cri­tique de l’é­tude de Meh­ra et al., The Lan­cet doi : 10.1016/s0140-6736(20)31180–6 (22 mai 2020)
• N80 · pzv1 · An open let­ter to Meh­ra et al and The Lan­cet – J Wat­son et al. (28 mai 2020)
• N81 · i208 · Data from Meh­ra et al. (2020–05-29), “Hydroxy­chlo­ro­quine or chlo­ro­quine with or without a macro­lide for treat­ment of COVID-19 : a mul­ti­na­tio­nal regis­try ana­ly­sis” – TA Mun­ro (2 juin 2020)
• N82 · ab7f · A Ran­do­mi­zed Trial of Hydroxy­chlo­ro­quine as Pos­tex­po­sure Pro­phy­laxis for Covid-19 – Boul­ware DL et al. (3 juin 2020)
• N83 · zl98 · Hor­ton, R (2015). Off-line : What is medicine’s 5 sig­ma ? The Lan­cet, 385 : 1380.
• N84 · d7u0 · Vidéo “Big Phar­ma : Inter­view with ex-edi­tor-in-chief of NEJM, Mar­cia Angell” (2 juin 2020)
• N85 · rl33 · Ear­ly treat­ment of COVID-19 patients with hydroxy­chlo­ro­quine and azi­thro­my­cin : A retros­pec­tive ana­ly­sis of 1061 cases in Mar­seille, France – M Mil­lion et al. (5 mai 2020)
• N86 · v1u1 · Cli­ni­cal Effi­ca­cy of Chlo­ro­quine deri­va­tives in COVID-19 Infec­tion : Com­pa­ra­tive meta-ana­ly­sis bet­ween the Big data and the real world – Mil­lon M et al. (6 juin 2020)
• N87 · x3g6 · Une récente méta-ana­lyse favo­rable à la chlo­ro­quine sonne-t-elle la fin de par­tie ? – J Anso (11 juin 2020)
• N88 · y2ci · Articles pré­fé­rés d’in­for­ma­tion pour les exa­mens sys­té­ma­tiques et méta-ana­lyses
• N89 · 1oqd · Biais de confir­ma­tion – Wiki­pe­dia
• N90 · iba6 · Hazard ratio – Wiki­pe­dia
• N91 · l0ax · Odds ratio – Wiki­pe­dia
• N92 · mz1t · Pro­fes­seur Raoult : les rai­sons de la méfiance – J Anso (17 avril 2020)
• N93 · ec36 · PUBPEER ana­ly­sis of “Cli­ni­cal Effi­ca­cy of Chlo­ro­quine deri­va­tives in COVID-19 Infec­tion : Com­pa­ra­tive meta-ana­ly­sis bet­ween the Big data and the real world”
• N94 · p194 · Ear­ly Out­pa­tient Treat­ment of Symp­to­ma­tic, High-Risk Coro­na­vi­rus Disease 2019 Patients That Should Be Ram­ped Up Imme­dia­te­ly as Key to the Pan­de­mic Cri­sis – HA Risch (27 mai 2020)
• N95 · qt9c · Pub­Peer – com­men­taires sur Risch, mai 2020
• N96 · t4wf · Res­ponse to : “Ear­ly Out­pa­tient Treat­ment of Symp­to­ma­tic, High-Risk Covid-19 Patients” and “Re : Ear­ly Out­pa­tient Treat­ment of Symp­to­ma­tic, High-Risk Covid-19 Patients that Should be Ram­ped-Up Imme­dia­te­ly as Key to the Pan­de­mic Cri­sis” – HA Risch (20 juillet 2020)
• N97 · g4u2 · Out­comes of 3,737 COVID-19 patients trea­ted with hydroxychloroquine/azithromycin and other regi­mens in Mar­seille, France : A retros­pec­tive ana­ly­sis – JC Lagier (25 juin 2020)
• N98 · iu22 · Out­comes of 3,737 COVID-19 patients trea­ted with hydroxychloroquine/azithromycin and other regi­mens in Mar­seille, France – Pub­Peer com­ments
• N99 · h4kd · Ear­ly Treat­ment with Hydroxy­chlo­ro­quine and Azi­thro­my­cin : A ‘Real-Life’ Mono­cen­tric Retros­pec­tive Cohort Stu­dy of 30,423 COVID-19 Patients
• N100 · w4ys · Com­ment Didier Raoult a tor­pillé l’ivermectine
• N101 · ub62 · Être juge et par­tie, ou com­ment contrô­ler une revue scien­ti­fique – Y Grin­gas & M Khel­faoui (21 juin 2020)
• N102 · ukj9 · Liste de publi­ca­tions sur les trai­te­ments de la CoVID-19
• N103 · pn46 · Au Séné­gal, un trai­te­ment avec de l’hy­droxy­chlo­ro­quine : “On ne suit pas aveu­glé­ment l’OMS”
• N104 · vtq7 · Effect of hydroxy­chlo­ro­quine with or without azi­thro­my­cin on the mor­ta­li­ty of COVID-19 patients : a sys­te­ma­tic review and meta-ana­ly­sis – T Fio­let et al. (26 août 2020)
• N105 · bu5k · Que vaut la nou­velle méta-ana­lyse sur l’i­nef­fi­ca­ci­té de l’hy­droxy­chlo­ro­quine contre le coro­na­vi­rus ? – B Zag­doun (29 août 2020)
• N106 · y8eb · Essai RECOVERY
• N107 · vi9b · Pra­delle, A et al. (2024). Deaths indu­ced by com­pas­sio­nate use of hydroxy­chlo­ro­quine during the first COVID-19 wave : an esti­mate. Bio­me­di­cine & Phar­ma­co­the­ra­py 171 : 116055.
• N108 · fdi8 · Bau­doux, V (2024). On veut nous refaire le coup de l’hydroxychloroquine qui tue, mais en pire. Site de l’AIM­SIB.
• N109 · xh1z · Use of hydroxy­chlo­ro­quine in hos­pi­ta­li­sed COVID-19 patients is asso­cia­ted with redu­ced mor­ta­li­ty : Fin­dings from the obser­va­tio­nal mul­ti­centre Ita­lian CORIST stu­dy – CORIST (25 août 2020)
• N110 · c9jw · Pro­téine C réac­tive – CRP – Wiki­pe­dia
• N111 · z59k · Hydroxy­chlo­ro­quine use against SARS-CoV‑2 infec­tion in non-human pri­mates – P Mai­son­nasse et al. (22 juillet 2020)
• N112 · ic5o · News Let­ter 15 – F Adnet (18 août 2020)
• N113 · fj0j · Fin de Par­tie pour la Chlo­ro­quine – J Anso (30 juillet 2020)
• N114 · qed0 · Vidéo “Affaire Raoult, le bilan (1)” – Zete­tix (30 décembre 2020)
• N115 · r68o · Vidéo “Affaire Raoult, le bilan (2)” – Zete­tix (23 février 2021)
• N116 · ig32 · Hydroxy­chlo­ro­quine et Covid-19 : résu­mé d’un an de contro­verse – H Seitz (20 mai 2021)
• N117 · he32 · Concerns about Marseille’s IHUMI/AMU papers – Part 1
• N118 · g67o · Har­cè­le­ment de Mme Eli­sa­beth Bik et Pub­peer
• N119 · fw5c · Le CNRS condamne la plainte de l’IHU
• N120 · y6pt · Video “Science, Covid et Fraude – Entre­tien avec Eli­sa­beth BIK” – La Tronche en Biais
• N121 · zf9b · À l’I­HU, les petits arran­ge­ments de Didier Raoult avec l’é­thique (et la loi)
• N122 · syw9 · Les équipes de Didier Raoult dénoncent les fal­si­fi­ca­tions de leur patron sur l’hydroxychloroquine
• N123 · hns1 · Accu­sa­tions contre Raoult : c’est bidon
• N124 · y78l · SARS-CoV‑2, SARS-CoV, and MERS-CoV viral load dyna­mics, dura­tion of viral shed­ding, and infec­tious­ness : a sys­te­ma­tic review and meta-ana­ly­sis
• N125 · h0hn · Contrôle de l’IHU Médi­ter­ra­née infec­tion
• N126 · ei6w · Vidéo “Entre­tien avec Didier Raoult”
• N127 · ya65 · Brou­qui, P & D Raoult (2024). SARS-CoV 2 Viral Clea­rance in 1276 Patients : Asso­cia­ted Fac­tors and the Role of Treat­ment with Hydroxy­chlo­ro­quine and Azi­thro­my­cin. Acta Scien­ti­fic Micro­bio­lo­gy 7, 8 : 136–149.
• N128 · ld1h · Ins­ti­tut Pas­teur (2021). Le “peer review” ouvert post-publi­ca­tion : un nou­veau moyen pour ren­for­cer l’intégrité scien­ti­fique ?
• N129 · frl4 · L’opportunité d’une dis­cus­sion scien­ti­fique plus ouverte ? – Office Français de l’Intégrité Scien­ti­fique (OFIS)
• N130 · ly0i · Vidéo “Kill the win­ner” – IHU Mar­seille
• N131 · b4yj · Vidéo “Confé­rence de Presse – 20 avril 2022” – IHU Mar­seille
• N132 · gs6p · Vidéo “Nous n’a­vons jamais fait d’es­sai cli­nique sur la tuber­cu­lose” – IHU Mar­seille
• N133 · y27p · IHU de Mar­seille : les ravages d’une expé­ri­men­ta­tion sau­vage contre la tuber­cu­lose
• N134 · zg2i · Clo­fa­zi­mine – Wiki­pe­dia
• N135 · v6dm · Vidéo “Bilan de l’an­née 2021” – IHU Mar­seille
• N136 · z9yj · Pyra­zi­na­mide – Wiki­pe­dia
• N137 · z38v · Rap­port pré­li­mi­naire d’ins­pec­tion sur l’Institut-hospitalo-universitaire Méditerranée Infec­tion – ANSM
• N138 · r8a4 · Euros for Docs
• N139 · 5wge · Trans­pa­rence-San­té. Base de don­nées publique des liens d’in­té­rêts avec les acteurs du sec­teur de la san­té (France).
• N140 · f8vm · Le coup de gueule de Domi­nique Cos­ta­glio­la (Inserm) contre la “mau­vaise science”
• N141 · qk0x · Video “Les Divas de la science” – Didier Raoult
• N142 · lcub · Essai ran­do­mi­sé contrô­lé – Wiki­pe­dia
• N143 · y5y7 · Vidéo “Le pou­voir poli­tique, ça n’est pas de la méde­cine appli­quée” – Étienne Klein (2 juillet 2020)
• N144 · ot9j · Vidéo “Evi­dence, bias, repro­du­cible research, and open science in 2021” – John P.A. Ioan­ni­dis
• N145 · ne2p · Mor­ta­li­ty out­comes with hydroxy­chlo­ro­quine and chlo­ro­quine in COVID-19 from an inter­na­tio­nal col­la­bo­ra­tive meta-ana­ly­sis of ran­do­mi­zed trials
• N146 · pe10 · La Que­relle Raoult (Série) : A la recherche de la rai­son dans la contro­verse sur l’hydroxychloroquine – M Rameaux (21 avril 2020)
• N147 · g1ju · The illu­sion of evi­dence based medi­cine
• N148 · c5fw · Pré­sen­ta­tion de l’ou­vrage “Alertes grip­pales : com­prendre et choi­sir” – Marc Girard
• N149 · njx7 · Didier Raoult : « Le méde­cin peut et doit réflé­chir comme un méde­cin, et non pas comme un métho­do­lo­giste » (2 avril 2020)
• N150 · r74r · « Plus l’é­chan­tillon d’un essai cli­nique est faible, plus c’est signi­fi­ca­tif » : que veut dire Didier Raoult ? – F Gou­thière (28 juin 2020)
• N151 · o1j1 · L’épistémologie oppor­tu­niste de Didier Raoult – Flo­rian Cova (20 août 2020)
• N152 · tqu1 · Fran­cis Bacon (phi­lo­sophe) – Wiki­pe­dia
• N153 · oyf0 · Méde­cine fon­dée sur les faits – Evi­dence-based medi­cine (EBM) – Wiki­pe­dia
• N154 · ijsd · L’affaire Chlo­ro­quine – C Rochet (29 mars 2020)
• N155 · lnt5 · Ouvrage “Evi­dence-Based Medi­cine. How to Prac­tice and Teach EBM” – David L. Sackett et al. (2000)
• N156 · ewt3 · Émis­sion “Grand entre­tien avec Arnaud Fon­ta­net” – La Méthode scien­ti­fique (4 juin 2020)

Article créé le 14/07/2021 – modi­fié le 2/11/2026 à 09h50 • 3 405 visites