Maladies infectieuses

Saga de la chloroquine

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Cet histo­rique (néces­sai­re­ment incom­plet) est la repro­duc­tion de para­graphes qui figu­raient à l’ori­gine dans mon article Corononavirus - discussion. Pour les autres trai­te­ments, consul­ter l’ar­ticle CoVID-19 : traitement.

Sommaire

Soigner

Dessin de Didier Raoult
Didier Raoult vu par Franck Sabattier (CC BY-SA 4.0)

Piste encou­ra­geante : le repo­si­tion­ne­ment de molé­cules anciennes utili­sées pour d’autres affec­tions. L’exploration de multiples combi­nai­sons prend du temps même pour des essais sur des cultures micro­biennes ou des animaux.

À l’Institut hospitalo-universitaire Méditerranée InfectionN1, l’ad­mi­nis­tra­tion à 24 sujets humains d’hydroxy­chlo­ro­quineN2 asso­ciée à de l’azithro­my­cineN3 avait donné des résul­tats assez convain­cants, selon les auteurs, pour être menée à plus grande échelle (PubMed le 11 mars 2020N4). Ce trai­te­ment permet­trait de réduire à zéro la charge virale en 6 jours au lieu de 20 jours sans trai­te­ment — autre­ment dit le nombre de jours pendant lesquels la personne infec­tée est conta­gieuse. Il pour­rait aussi éviter à la personne trai­tée de déve­lop­per des compli­ca­tions qui la condui­raient aux urgences. En période de crise, la lutte contre la conta­gion est prio­ri­taire car elle est le seul moyen de mettre fin à l’épidémie.

Un rapport sur cette étude préli­mi­naire (17 mars puis juillet 2020N5) a été vive­ment criti­qué, d’abord sur un ton polé­mique puis à partir de remarques sur PubPeer(N6) faisant appa­raître, sans surprise, des failles métho­do­lo­giques (22 mars 2020N7). Hervé Maisonneuve a résumé les points d’ar­ti­cu­la­tion de la critique (23 avril 2020N8). Le 3 avril 2020, l’International Society of Antimicrobial Chemotherapy a publié un avis qui suscite chez Elsevier une enquête en vue de rétrac­tion (12 avril 2020N9) :

[Cette publi­ca­tion] ne répon­dait pas à la norme atten­due [de la société], notam­ment en raison de l’absence de meilleures expli­ca­tions des critères d’inclusion et du triage des patients pour garan­tir la sécu­rité des patients.

Une critique de ce rapport d’ex­pé­rience clinique qu’il n’y avait pas lieu de présen­ter comme une étude clinique est appa­rue sur le site For Better Science (Schneider L, 26 mars 2020N10). Cet essai obser­va­tion­nel a suscité de nombreux commen­taires, entre autres un témoi­gnage cala­mi­teux (crédible) sur le climat de défiance et de compé­ti­tion qui règne­rait dans l’ins­ti­tu­tion, avec en exclu­si­vité le portrait de son direc­teur comme un « tyran sadique miso­gyne » (selon Leonid Schneider) !

Lu et évalué comme une publi­ca­tion scien­ti­fique, en temps ordi­naire ce rapport (17 mars 2020N5) aurait dû rester au stade de work in progress. Des rapports de recherche circulent en interne dans toutes les insti­tu­tions et ont toujours été parta­gés avec d’autres labo­ra­toires. La confu­sion des genres vient de ce que cette circu­la­tion est deve­nue publique, et média­ti­sée par les auteurs convain­cus que la situa­tion « de guerre » impo­sait une démarche prag­ma­tique — un « brico­lage » “quick and dirty”. La conclu­sion de leur essai est que la chlo­ro­quine serait une molé­cule promet­teuse pour dimi­nuer la charge virale de patients du CoVID-19.

Pourcentage de patients avec des échan­tillons naso­pha­ryn­gés posi­tifs pour la PCR depuis leur inclu­sion jusqu’au 6e jour après inclu­sion chez les patients COVID-19 trai­tés avec l’hy­droxy­chlo­ro­quine unique­ment, chez les patients COVID-19 trai­tés avec l’hy­droxy­chlo­ro­quine et l’azi­tho­my­cine en asso­cia­tion et chez les patients témoins de COVID-19. Source : N5

Un deuxième rapport de la même équipe a été publiée le 27 mars 2020N11. Il portait sur 80 patients de 18 à 88 ans hospi­ta­li­sés en moyenne cinq jours après l’ap­pa­ri­tion des symp­tômes. Les critères d’éva­lua­tion prin­ci­paux étaient i) une évolu­tion clinique agres­sive néces­si­tant une oxygé­no­thé­ra­pie ou un trans­fert à l’unité de soins inten­sifs après au moins trois jours de trai­te­ment, ii) la conta­gio­sité telle qu’é­va­luée par PCR et culture de cellules, et iii) la durée du séjour en salle de soins des mala­dies infec­tieuses. Le trai­te­ment a duré moins de dix jours. Un patient a été exclus de l’étude au motif d’une incom­pa­ti­bi­lité avec un autre médi­ca­ment qu’il rece­vait. Résultat clinique (2020N11) :

La majo­rité (65/80, 81.3%) des patients ont eu un résul­tat favo­rable et sont sortis de notre unité au moment de la rédac­tion avec de faibles scores NEWS (61/65, 93.8%). Seulement 15% ont néces­sité une oxygé­no­thé­ra­pie. Trois patients ont été trans­fé­rés aux soins inten­sifs, dont deux se sont amélio­rés et ont ensuite été renvoyés au service des mala­dies infec­tieuses. Un patient de 74 ans était toujours aux soins inten­sifs au moment de la rédac­tion du présent rapport. Enfin, un patient de 86 ans qui n’a pas été trans­féré aux soins inten­sifs est décédé dans le service des mala­dies infectieuses. […]

Le nombre de patients présu­mé­ment conta­gieux (PCR C < 34) a dimi­nué régu­liè­re­ment et atteint zéro le 12e jour. […] Les cultures de virus de prélè­ve­ments respi­ra­toires étaient néga­tives pour 97.5% des patients le 5e jour.

Sachant que les patients admis en réani­ma­tion ont déjà forte­ment réduit leur charge virale, la chlo­ro­quine serait, selon les auteurs, de peu d’ef­fi­ca­cité au stade critique de la mala­die. L’IHU recom­mande donc son utili­sa­tion dès que le test CoVID-19 est posi­tif, sans attendre l’ap­pa­ri­tion de symp­tômes (27 mars 2020N11) :

L’objectif théra­peu­tique prin­ci­pal est donc de trai­ter les personnes atteintes d’in­fec­tions modé­rées ou sévères à un stade suffi­sam­ment précoce pour éviter une progres­sion vers une affec­tion grave et irréversible. […]

Le deuxième défi est la propa­ga­tion rapide de la mala­die dans la popu­la­tion par des indi­vi­dus conta­gieux. L’élimination du trans­port viral dans le réser­voir humain du virus a récem­ment été recon­nue comme une prio­rité. À cette fin, la néga­ti­va­tion rapide des cultures de prélè­ve­ments respi­ra­toires de patients sous trai­te­ment par hydroxy­chlo­ro­quine plus azithro­my­cine montre l’efficacité de cette association.

La réus­site du trai­te­ment est donc impé­ra­ti­ve­ment liée à une pratique de dépis­tage à grande échelle. Mais ce message a été inter­prété à contre­sens. En France, le Haut Conseil de santé publique a décidé le 23 mars que la chlo­ro­quine pour­rait être admi­nis­trée aux malades souf­frant de « formes graves » du Covid-19, mais ne devait pas être utili­sée pour des formes « moins sévères ». Un profes­seur de micro­bio­lo­gie de la région Rhône-Alpes commente (anony­me­ment) cette déci­sion (26 mars 2020N12) :

[…] nous avons tous constaté que pour les patients qui présentent des forme graves et qui finissent en réani­ma­tion il n’y a plus grand chose à faire que de la réani­ma­tion. La mala­die évolue pour son propre compte, le virus n’est souvent même plus détec­table. Et donc on se doute déjà du résul­tat de l’éva­lua­tion du trai­te­ment Hydroxychloroquine – Azithromycine dans ces formes-là qui sera proba­ble­ment la seule évalua­tion qui sera faite dans l’es­sai offi­ciel : pas ou peu de bénéfice.

Ce que Méditerranée-Infection dit est diffé­rent : dépis­ter tôt pour trai­ter tôt afin d’évi­ter cette évolu­tion vers les formes sévères. Oups, j’avais oublié qu’on n’avait pas les moyens en France du dépis­tage de masse… d’où la posi­tion peut-être pas si inno­cente de notre gouvernement.

Et puis le coût. Traitement complet Remdésivir [N13] 900‑1000 dollars (c’est sur le site de Gilead) versus Hydroxychloroquine-Azithromycine 15 euros…

Le Dr Gérard Maudrux écri­vait sur son blog (23 mars 2020N14) :

Ils conti­nuent de faire le contraire de ce qu’on devrait faire. Je doute forte­ment que le Plaquenil agisse sur les poumons des patients hospi­ta­li­sés (l’Azithromycine si). La première indi­ca­tion du Plaquenil, c’est au début de la mala­die, en dimi­nuant la charge virale, il dimi­nue la conta­gio­sité et peut éviter l’aggravation et le passage à l’hôpital. Il est proba­ble­ment plus utile pour éviter l’hospitalisation, que pour les cas déjà sévères. LE PREMIER PRESCRIPTEUR DOIT ÊTRE LE MEDECIN TRAITANT, pas l’hôpital, même s’il peut en utili­ser aussi.

Le gouver­ne­ment envoie les méde­cins de ville en première ligne, sans protec­tion, mais ne leur fait toujours pas confiance, lui seul sait comment faire, pas les ploucs de la ville (et de la campagne). Ils ne doivent plus pres­crire ce trai­te­ment, alors qu’ils devraient le PRESCRIRE en premier, DÈS LES PREMIERS SYMPTÔMES, pour éviter l’hospitalisation.

Répété en boucle par les auto­ri­tés sani­taires en France, le discours sur l’inef­fi­ca­cité et la dange­ro­sité du « mélange de n’im­porte quoi » (chlo­ro­quine + anti­bio­tique) est tragi­co­mique pour qui se souvient que la Direction géné­rale de la santé avait recom­mandé, dans la foulée de l’OMS et de L’Agence euro­péenne du médi­ca­ment (EMA), la pres­crip­tion systé­ma­tique de TamifluN15 pour lutter contre la grippe porcine en 2009… Ceci en l’ab­sence de preuve de son effi­ca­cité et malgré les décès suspects de patients trai­tés par cet anti­vi­ral (2009N16). Le scan­dale avait éclaté après que le British Medical Journal eût exigé du labo­ra­toire Roche qu’il publie ses donnéesN17.

Sauf ses détrac­teurs et Donald Trump, personne n’a dési­gné l’hy­droxy­chlo­ro­quine comme un « remède miracle ». De nombreux hôpi­taux ont adopté le proto­cole de l’IHU (22 mars 2020N18) et il a été implé­menté dans de nombreux pays afri­cains qui ont aussi mis en route des essais cliniques (30 mars 2020N19).

Aux USA, le Dr Zev Zelenko affir­mait avoir traité avec succès plus de 500 patients à risques en ajou­tant au cock­tail du sulfate de zinc (26 mars 2020N20 ; confirmé à 1450 le 21 avri 2020lN21) mais la réalité de cette infor­ma­tion est vive­ment contes­tée (29 octobre 2020N22). D’autres méde­cins ajoutent 1000 mg quoti­diens de vita­mine C. Le zinc a aussi été utilisé à l’IHU de Marseille (25 mai 2020N23) et son effi­ca­cité en complé­ment de l’hy­droxy­chlo­ro­quine a été évaluée dans une étude rétros­pec­tive par Carlucci P et al. (8 mars 2020N24).

Des études cliniques

Le soin à l’hy­droxy­chlo­ro­quine a été inclus comme un bras de l’es­sai clinique euro­péen DiscoveryN25·N26 démarré le 22 mars 2020 et coor­donné par l’INSERM et connecté au programme inter­na­tio­nal Solidarity Trial (18 mars 2020N27). Cet essai n’est pas contre placebo puisque 5 moda­li­tés de trai­te­ment sont comparées :

  1. soins stan­dards
  2. soins stan­dards plus remdesivir
  3. soins stan­dards plus lopi­na­vir et ritonavir
  4. soins stan­dards plus lopi­na­vir, rito­na­vir et inter­fé­ron beta
  5. soins stan­dards plus hydroxychloroquine
Source : N28

Dans le cinquième groupe, le proto­cole de l’IHU de Marseille a été amputé de la pres­crip­tion de l’an­ti­bio­tique azithro­my­cineN3 dont les études préli­mi­naires avaient montré la néces­sité en complé­ment de l’hy­droxy­chlo­ro­quine. D’autre part, l’es­sai Discovery est ouvert, autre­ment dit pas en double aveugle : aussi bien les patients que leurs soignants seront infor­més du groupe auquel ils ont été assi­gnés par tirage au sort.

Le double-aveugle est primor­dial pour la crédi­bi­lité d’un essai. […]

Connaître le produit admi­nis­tré permet aussi toutes les fraudes possibles, biais d’éva­lua­tion [et de suivi, de complai­sance…] et biais d’at­tri­tion en parti­cu­lier. Il est impé­ra­tif que toutes les personnes impli­quées dans l’éva­lua­tion soient « en aveugle ». Ces personnes sont les patients et les méde­cins inves­ti­ga­teurs de l’étude mais aussi tous les comi­tés de surveillance ou d’éva­lua­tion, les statisticiens… […]

Si les patients au plus mauvais pronos­tic sont exclus d’un des deux groupes compa­rés [biais d’at­tri­tion], cela favo­ri­sera l’autre groupe. […] Ce biais est un des meilleurs moyens de faus­ser un essai.

Dr Alexis Clapin (2018N28 pages 14 et 120)

Le Pr Christian Perronne, chef du service d’infectiologie à l’hôpital univer­si­taire de Garches, décla­rait à propos de l’es­sai Discovery (29 mars 2020N29) :

J’ai refusé d’y parti­ci­per car cette étude prévoit un groupe de patients sévè­re­ment atteints [N25] qui ne seront trai­tés que symp­to­ma­ti­que­ment et servi­ront de témoins-contrôles face à quatre autres groupes qui rece­vront des anti­vi­raux. Ce n’est pas éthi­que­ment accep­table à mes yeux. On pouvait parfai­te­ment, dans la situa­tion où nous sommes, évaluer ces trai­te­ments en appli­quant un proto­cole diffé­rent. De surcroît, le groupe hydroxy­chlo­ro­quine (qui a été ajouté à cette étude à la dernière minute) devrait être remplacé par un groupe hydroxy­chlo­ro­quine plus azithro­my­cine, trai­te­ment de réfé­rence actuel selon les données les plus récentes. […]

Mais il n’y aura rien à espé­rer de cette étude concer­nant l’hydroxychloroquine qui est admi­nis­trée trop tard. Le proto­cole indique que le produit peut être donné seule­ment si la satu­ra­tion en oxygène des patients est infé­rieure à 95% , c’est à dire à des malades justi­ciables d’un apport massif en oxygène ou qui doivent être mis sous venti­la­tion arti­fi­cielle. Ce n’est pas la bonne indication.

Louise Ballongue signale, le 13 mai 2020N30, que les cher­cheurs de DiscoveryN26 n’avaient pu recru­ter que 740 patients sur les 3200 atten­dus. Or il aurait fallu, pour atteindre un résul­tat signi­fi­ca­tif, 600 sujets par trai­te­ment testé. Elle ajoute :

Ce nombre trop faible de patients peut s’ex­pli­quer en partie par le fait que l’hy­droxy­chlo­ro­quine a été ajou­tée au dernier moment au programme euro­péen. En effet, comme le raconte le média, la popu­la­rité de cette molé­cule pour­rait avoir un effet contre-productif sur l’avan­cée de la recherche.

Les cher­cheurs peinent à atti­rer de nouveaux parti­ci­pants puisque les patients qui acceptent d’être des cobayes s’ex­posent au risque de rece­voir des soins stan­dards (placebo), et non la molé­cule. Au vu de la répu­ta­tion de l’hy­droxy­chlo­ro­quine, les malades ne sont donc pas « prêts » à rece­voir un simple placebo.

Autre décep­tion, cette fois-ci au niveau euro­péen : l’es­sai, qui devait être lancé dans 7 pays, n’a fina­le­ment pas atteint ses promesses : un seul patient seule­ment a été inclus hors de France, au Luxembourg, a reconnu l’in­fec­tio­logue Florence Ader, qui pilote l’étude.

Pour ce qui concerne l’Italie, Perronne ajoute (29 mars 2020N29) :

En Italie, qui nous précède de seule­ment huit jours et ou la situa­tion devient presque incon­trô­lable, une course de vitesse contre le Covid-19 vient d’être enclen­chée avec pour arme clé l’hydroxychloroquine (Plaquenil®, forme la mieux tolé­rée de la chlo­ro­quine). Tout parti­cu­liè­re­ment dans le Lazio, région très touchée, où elle est désor­mais large­ment pres­crite aux patients ayant des signes débu­tants, avec d’ores et déjà des résul­tats très encou­ra­geants en termes de protec­tion des sujets trai­tés. Dans le jour­nal « Corriere della Sera » le Dr Pierluigi Bartoletti, vice président de la Fédération Italienne des méde­cins géné­ra­listes, explique que toute personne isolée, Covid-19 posi­tive avec des signes débu­tants (toux, fièvre par exemple), est aujourd’hui trai­tée par l’antipaludique. Le produit est remboursé par l’assurance mala­die italienne. Il peut être obtenu faci­le­ment sur pres­crip­tion d’un méde­cin (géné­ra­liste notam­ment), dans les phar­ma­cies hospi­ta­lières, qui trans­mettent toutes les données rela­tives au patient à l’Agence italienne du médi­ca­ment (AIFA).

Les effets indé­si­rables de la chlo­ro­quine étant connus, la surveillance de l’ap­pa­ri­tion de cardio­myo­pa­thie du fait de son asso­cia­tion avec l’azi­thro­my­cine, le dosage du potas­sium et l’ob­ser­va­tion d’autres signaux d’alerte font partie du suivi à l’IHU. D’autres effets indé­si­rables — opaci­fi­ca­tion de la cornée réver­sible à l’arrêt du trai­te­ment, baisse de l’acuité visuelle, réti­no­pa­thie — corres­pondent à un usage à forte dose de longue durée. C’est pour­quoi aucun méde­cin ne préco­nise l’ad­mi­nis­tra­tion de chlo­ro­quine à usage préven­tif, et la mise en garde contre l’au­to­mé­di­ca­tion fait l’una­ni­mité. En janvier 2020, la chlo­ro­quine a d’ailleurs été clas­sée comme « substance véné­neuse », terme archaïque qui signi­fie qu’elle ne peut plus être déli­vrée que sous ordon­nance, déci­sion inter­pré­tée de manière abusive par des théo­ri­ciens du complot…

Certains commen­ta­teurs font mine de ne pas connaître la tempo­ra­lité d’un essai rando­misé contrôlé multi­site suivi de publi­ca­tion dans un jour­nal scien­ti­fique à comité de lecture… Comme si les pompiers atten­daient, pour aller éteindre un incen­die, que leur échelle ait été « vali­dée » par le Laboratoire natio­nal d’essais !

Aucun des zété­ti­ciens en culottes courtes qui se sont achar­nés sur la médiocre descrip­tion de l’es­sai préli­mi­naire ne s’est inté­ressé à la publi­ca­tion scien­ti­fique sur ce sujet (11 mars 2020N4) ni aux articles anté­rieurs des scien­ti­fiques chinois (4 février 2020N31 ; 19 février 2020N32). Après les tests in vitro, des essais cliniques ont été lancés dans 10 hôpi­taux de Wuhan, Jingzhou, Guangzhou, Beijing, Shanghai, Chongqing et Ningbo. Le trai­te­ment de plus de 100 patients a déjà montré une supé­rio­rité signi­fi­ca­tive sur le groupe de contrôle (19 février 2020N32). Une autre étude rando­mi­sée sur 62 patients à Wuhan affi­chait un net avan­tage du trai­te­ment à l’hy­droxy­chlo­ro­quine au niveau du temps de récu­pé­ra­tion clinique et de la guéri­son de la pneu­mo­nie (30 mars 2020N33) ; les 4 patients dont l’état s’est aggravé appar­te­naient tous au groupe de contrôle. La mauvaise qualité du compte-rendu laisse toute­fois ouverte la possi­bi­lité de biais méthodologiques.

Une étude menée à Shanghai sur 30 patients (26 févrierN34) n’avait par contre pas donné de résul­tat signi­fi­ca­tif, ni dans un sens ni dans l’autre. La meute anti-chloroquine s’est ruée sur ce résul­tat… Ses auteurs ont exigé la mise en chan­tier d’es­sais cliniques rando­mi­sés à grande échelle (24 février 2020N35). D’autres scien­ti­fiques se sont joints à cet appel, tout en rappe­lant que l’hy­droxy­chlo­ro­quine compor­tait moins d’ef­fets secon­daires que la simple chlo­ro­quine, notam­ment au niveau de la toxi­cité oculaire (17 mars 2020N36) et pour son usage par des femmes enceintes (20 mars 2020N37).

Le profes­seur Jun Chen, qui diri­geait l’étude de Shanghai, aurait déclaré à un jour­na­liste de Les​-Crises​.fr (26 mars 2020N38) :

Nous n’avons observé aucune tendance béné­fique de l’hy­droxy­chlo­ro­quine dans le trai­te­ment du Covid-19. Mais cela ne signi­fie pas non plus que cela aggra­ve­rait la mala­die. Notre étude était limi­tée par sa petite taille d’échantillon. Mais nous pouvons consta­ter dans cet essai que l’hydroxychloroquine n’est pas un médi­ca­ment « magique » – dans l’hypothèse où elle aurait bien un effet antiviral. 

Je sais qu’il y a des ECR [Etudes Comparatives Randomisées = essais cliniques de qualité] en cours sur l’hydroxychloroquine. Mais je ne connais aucun résul­tat posi­tif de ces études par commu­ni­ca­tion personnelle.

Son problème est qu’elle a parfois un effet néfaste, aggra­vant des mala­dies virales telles que le Sida ou le Chikungunya.

Par consé­quent, je recom­mande forte­ment d’at­tendre que les essais cliniques soient effec­tués avant d’uti­li­ser cette substance comme prophy­laxie ou comme médi­ca­ment thérapeutique

Le proto­cole de Chen et al. (26 février 2020N34) était diffé­rent de celui suivi par l’IHU de Marseille : 400 mg/jour au lieu de 600 d’hy­droxy­chlo­ro­quine, et sans azithro­my­cine dont nous avons vu qu’elle pouvait amélio­rer sensi­ble­ment le résul­tat. Mais surtout, le groupe témoin était traité par des anti­vi­raux. La compa­rai­son portait donc en réalité sur les effets de l’hy­droxy­chlo­ro­quine et d’un anti­vi­ral — et non un placebo. Sachant que presque tous les patients des deux groupes ont vu dispa­raître leur charge virale en 4 jours au lieu de 8 jours en moyenne chez un patient non-traité, on ne peut conclure qu’à l’éga­lité des deux trai­te­ments : l’hy­droxy­chlo­ro­quine n’était pas meilleure que l’an­ti­vi­ral du groupe témoin, ce qui ne veut pas dire qu’elle serait inef­fi­cace comme la presse fran­çaise s’est plu à le répé­ter. Des publi­ca­tions comme le Journal International de Médecine ont titré : « Hydroxychloroquine et Covid-19 : un essai rando­misé chinois néga­tif » (le 26 mars 2020). Les expé­riences de Marseille et de Shanghai n’ont rien de comparable.

En période d’épi­dé­mie et d’ur­gence sani­taire, les contro­verses sont entre­te­nues par le fait que plus de 2000 articles ont été parta­gés sur ce sujet en prépu­bli­ca­tion (preprint) depuis le début de l’an­née. La plupart ne seront jamais publiés, ou forte­ment amen­dés. Leur statut est compa­rable à ce qu’au­tre­fois nous appe­lions des « notes internes » dans les labos du CNRS, sauf que leur diffu­sion en libre accès sur Internet situe le débat sur la place publique. Il est donc à la portée de commen­ta­teurs qui, pour beau­coup, n’ont ni les compé­tences ni la neutra­lité exigées par une lecture critique. La démarche d’Open Science qui s’im­pose avec le partage en prépu­bli­ca­tion n’est pas encore inté­grée à la culture de nombreux cher­cheurs scien­ti­fiques qui s’ac­crochent à « l’an­cienne école »….

Encore moins celle de jour­na­listes et vulga­ri­sa­teurs ! La scène média­tique fran­çaise offre un pitoyable spec­tacle avec la mise en scène de preux cheva­liers de la Science bien­veillante face aux égare­ments présu­més de Didier Raoult et de ses complices… J’ai assisté au débal­lage d’élé­ments de langage sur la chaîne C8 (maga­zine Balance ton post) le 31 mars. Le profes­seur Christian Perronne, qui était invité, rappelle les querelles d’égo en arrière-plan de la préten­due contro­verse (2 avril 2020N39) :

[…] cela me désole de voir l’am­pleur qu’a pris, en France, l’es­prit des statis­tiques sur le véri­table esprit de la méde­cine. Il consiste à lais­ser penser que la méde­cine ne procède que de chiffres, de tirages au sort, d’équa­tions… Cela est effi­cient lors­qu’on peut procé­der sur le long terme, mais devient tota­le­ment inopé­rant dans certains secteurs de la méde­cine, comme celui des mala­dies rares. Il est conster­nant de consta­ter que dans la méde­cine actuelle la démarche empi­rique puisse être mépri­sée, sous prétexte qu’on n’ait pas recouru à des tests en rando­mi­sa­tion avec tirage au sort.

Il lui est répondu qu’à l’époque de Molière les char­la­tans de la méde­cine obéis­saient à une démarche empi­rique ! Argument qui me rappelle celui des incon­di­tion­nels de l’in­dus­trie nucléaire : renon­cer aux centrales nous ferait reve­nir à l’époque de la bougie

Selon ceux qui se drapent dans leur exper­tise — toujours sur la chaîne C8 — l’étude chinoise qui avait montré l’avan­tage du trai­te­ment à l’hy­droxy­chlo­ro­quine sur 62 patients dans un tirage rando­misé avec groupe de contrôle (30 mars 2020N33) n’au­rait « rien de scien­ti­fique ». Par contre, l’ex­pé­rience de Shanghai sur 30 patients (26 février 2020N34) qui n’avait abouti à un résul­tat signi­fi­ca­tif dans un sens ni dans l’autre, serait la preuve que l’hy­droxy­chlo­ro­quine est inef­fi­cace. Ils concluent que le débat devrait être défi­ni­ti­ve­ment tran­ché par l’es­sai clinique euro­péen DiscoveryN25 — dont nous avons vu les biais — bien qu’il soit en totale inadé­qua­tion avec le proto­cole de l’IHU. Interpellé sur cette inadé­qua­tion, le chirur­gien Laurent AlexandreN40 s’est écrié qu’il y aurait « bien d’autres études dans les mois et années à venir »… Combien de morts en attendant ?

La ques­tion maintes fois posée d’une possible pénu­rie d’hy­droxy­chlo­ro­quine au cas où les auto­ri­tés sani­taires — suivant l’exemple italien — déci­de­raient d’en géné­ra­li­ser l’usage, n’a pas reçu de réponse dans cette émis­sion du 2 avril. Le seul fabri­cant de chlo­ro­quine, en France, est l’en­tre­prise Famar située dans le dépar­te­ment du Rhône, en redres­se­ment judi­ciaire depuis juin 2019 (25 mars 2020N41). L’usine a produit en janvier son dernier lot : 180 000 boîtes livrées à Sanofi. Il s’agis­sait toute­fois de chlo­ro­quine (Nivaquine) et non de l’hydroxy­chlo­ro­quine (Plaquenil)N2 utili­sée pour la CoVID-19. « [Sanofi] s’est dit prêt à offrir des millions de doses d’un médi­ca­ment, le Plaquenil, après des essais cliniques jugés “promet­teurs” auprès de quelques patients atteints du coro­na­vi­rus. Encore faut-il que ses essais soient confir­més, prévient Sanofi s’ali­gnant ainsi sur les décla­ra­tions du minis­tère de la Santé » (18 mars 2020N42). Interprétation des twit­teurs enra­gés : « Didier Raoult est rému­néré par Sanofi ! »

Sur le Journal International de Médecine (26 mars 2020N43) un méde­cin commente :

La mala­die déclen­chée par le virus évolue en 2 phases, une phase virale, puis une phase immu­no­lo­gique, réac­tion­nelle, pendant laquelle le virus n’est souvent plus détec­table. Si l’hy­droxy­chlo­ro­quine a une action anti-virale, c’est dans cette première phase qu’il faut la tester, et non dans la 2e, pendant laquelle il est plutôt conseillé des produits à tropisme anti-inflammatoire, comme le toci­li­zu­mab dont les premiers résul­tats sont encourageants.

Malheureusement, l’es­sai euro­péen en cours [N25] veut tester l’hy­droxy­chlo­ro­quine sur les formes graves, ce qui n’est a priori pas l’in­di­ca­tion. Tant qu’il ne sera pas testé dans les formes débu­tantes, le débat ne sera pas clos, ce qui est dommage car son utili­sa­tion précoce, idéa­le­ment avec le Zythromax qui justi­fie bien sûr de tester tous les patients suspects (comme le demande l’OMS) pour­rait permettre, si ce trai­te­ment est effi­cace dans cette phase, de dimi­nuer la charge virale globale de la popu­la­tion, de dimi­nuer ainsi la conta­gio­sité, et les formes graves, ce qui libé­re­rait des lits d’urgences… 

L’exclusion de patients qui a priori seraient de bons répon­deurs du trai­te­ment est un biais d’enri­chis­se­ment prédic­tif (Clapin A, 2018N28 page 128). Une biolo­giste ajoute (26 mars 2020N43) : « En seconde phase, il s’agi­rait plutôt de régu­ler la réponse immu­ni­taire qui appa­rait inadap­tée dans les cas les plus graves. »

Un commen­ta­teur répon­dant au pseu­do­nyme ‘Nmr’ écrit (2 avril 2020N39) :

Administrer l’hydroxychloroquine à l’hôpital n’a pas d’intérêt sauf si le malade est pris en charge suffi­sam­ment tôt dans le proces­sus d’évolution de la mala­die. Mais il est clair que dans tous les cas, à l’hôpital, il est pris en charge envi­ron 10 jours après les premiers symp­tômes et donc en cari­ca­tu­rant à peine, on peut quasi­ment dire que dans le mode de fonc­tion­ne­ment actuel, le patient commence le trai­te­ment à l’hôpital au moment où il l’aurait arrêté s’il avait été pres­crit en ville par son méde­cin traitant.

L’étude multi­cen­trique rando­mi­sée Hycovid, coor­don­née depuis le 1er avril par le CHU d’Angers, est plus promet­teuse de par son proto­cole de recru­te­ment (1er avril 2020N44) :

L’infection par SARS-CoV‑2 devra être mise en évidence par test PCR « ou à défaut par scan­ner thora­cique » et le diag­nos­tic devra avoir été établi « depuis moins de 48 heures ». Les patients devront présen­ter « au moins un des deux facteurs de risque d’évolution compli­quée suivants » : être âgé de plus de 75 ans ou présen­ter une « oxygé­no­dé­pen­dance avec satu­ra­tion capil­laire péri­phé­rique en oxygène ≤ 94% en air ambiant ».

La bataille a conti­nué puis­qu’une étude rétros­pec­tive parta­gée en pre-print par une équipe chinoise (1er mai 2020N45) témoi­gnait de l’ef­fi­ca­cité de l’hy­droxy­chlo­ro­quine sur des patients de CoVID-19 en état critique : réduc­tion de 67% de la morta­lité… Ici encore, on ne peut pas parler d’es­sai clinique puis­qu’il n’y avait pas de rando­mi­sa­tion. Certains défen­seurs du « clan Raoult » y ont vu la « preuve ultime » alors que le proto­cole était radi­ca­le­ment diffé­rent de celui de l’IHU : trai­te­ment de la mala­die à un stade avancé et pas d’as­so­cia­tion à un anti­bio­tique. Un lecteur du Journal International de Médecine commente toute­fois (le 6 mai) :

La seule chose à rete­nir de cette commu­ni­ca­tion (n’ap­pe­lons ça ni un essai théra­peu­tique ni même une publi­ca­tion scien­ti­fique) est que l’évo­lu­tion du taux d’IL6 semble avoir été nette­ment lié à l’ad­mi­nis­tra­tion d’HCQ. Que le Plaquenil soit un anti-inflammatoire, c’est connu, il est même utilisé pour ça. Que l’IL6 joue un rôle majeur dans le Covid19 sévère, c’est certain et les effets du toli­ci­zu­mab sont en faveur de l’in­té­rêt d’agir sur ce facteur. L’ensemble de ces données n’est pas à négliger.

On est quand même en droit de s’in­ter­ro­ger sur la perti­nence de cette étude (1er mai 2020N45) sachant que les 18.8% de morta­lité dans le groupe HCQ y étaient supé­rieurs aux 15% chez les patients CoVID-19 de plus de 80 ans trai­tés en Chine, et a fortiori aux 8% pour la même tranche d’âge ! Son authen­ti­cité même est contes­tée : la compo­si­tion a poste­riori de deux groupes à ce point compa­rables — dont celui des 84 patients trai­tés à l’hy­droxy­chlo­ro­quine — relè­ve­rait de la magie… Jérémy Anso le signale ainsi (1er mai 2020N46) :

Comment ont-ils pu contrô­ler tous les facteurs de risques, diabète, hyper­ten­sions, mala­dies pulmo­naires ou cardiaques, mais aussi les états critiques, venti­la­tions méca­niques, besoin en oxygène, en choi­sis­sant des personnes dont ils igno­raient tout à la base ?

Rosenberg ES et al. (11 mai 2020N47) ont mené une étude retros­pec­tive couvrant 25 hôpi­taux de New York jusqu’au 24 avril, soit 1438 patients d’âge médian 63 ans, concluant à une absence d’ef­fet obser­vable de l’hy­droxy­chlo­ro­quine (ni de sa combi­nai­son avec l’azi­thro­my­cine) sur la morta­lité à l’hôpital :

[…] le rapport de risque ajusté pour la morta­lité hospi­ta­lière pour le trai­te­ment par l’hy­droxy­chlo­ro­quine seule était de 1,08, pour l’azi­thro­my­cine seule était de 0,56 et pour l’hy­droxy­chlo­ro­quine et l’azi­thro­my­cine combi­nées était de 1,35. Aucun de ces rapports de risque n’était statis­ti­que­ment significatif. […]

[…] ceux qui rece­vaient de l’hy­droxy­chlo­ro­quine, de l’azi­thro­my­cine ou les deux étaient plus suscep­tibles que ceux qui ne rece­vaient ni l’un ni l’autre des médi­ca­ments d’avoir un diabète, une fréquence respi­ra­toire > 22 / min, des résul­tats anor­maux d’ima­ge­rie thora­cique, une satu­ra­tion en O2 infé­rieure à 90% et une aspar­tate amino­trans­fé­rase supé­rieure à 40 U / L.

Cette étude n’était pas un essai clinique puis­qu’elle était obser­va­tion­nelle, autre­ment dit sans rando­mi­sa­tion ni groupe placebo. On constate d’ailleurs que les patients trai­tés avec une de ces molé­cules ou les deux étaient au départ dans de plus mauvaises condi­tions, ce qui intro­dui­sait un biais et ne corres­pon­dait pas au proto­cole de soin de l’IHU. Autre diffé­rence notable : l’hy­po­thèse primaire était le décès et non la baisse de charge virale chez un sujet en début d’in­fec­tion. Cette étude incor­rec­te­ment présen­tée comme un « échec de la chlo­ro­quine » n’ap­por­tait donc rien de nouveau, si ce n’est d’ajou­ter du bruit en marge des pratiques scien­ti­fiques et médicales…

À la date du 10 avril 2020, la contro­verse était parve­nue à son pic avec le signa­le­ment d’ef­fets indé­si­rables de l’hy­droxy­chlo­ro­quine : depuis le 27 mars, 54 cas de troubles cardiaques, dont 4 mortels, ont été recen­sés par le centre régio­nal de phar­ma­co­vi­gi­lance de Nice chez des patients ayant reçu ce trai­te­ment. Ces patients étaient âgés de 34 à 88 ans. Les troubles liés à un allon­ge­ment de l’in­ter­valle QTN48 auraient été « poten­tiel­le­ment induits par le Plaquenil et poten­tia­li­sés par l’as­so­cia­tion avec l’azi­thro­my­cine ». L’effet iatro­gé­nique reste toute­fois à prou­ver car des troubles cardiaques ont pu être causés par l’in­fec­tion. Sur le Journal International de méde­cine (7 avril) un cardio­logue (JPH) commentait :

On ne se posait pas autant de ques­tions jusqu’ici pour pres­crire de l’HCQ à de nombreux patients souf­frant de patho­lo­gie chro­nique, pas tous jeunes et sans patho­lo­gie asso­ciée. Par quel miracle de si petites séries révèlent-elles des effets indé­si­rables qui n’au­raient pas été détec­tés jusqu’ici ?
Peut-être un biais de recru­te­ment, mais peut-être aussi une atti­tude des méde­cins ?Aujourd’hui, en l’ab­sence d’études contrô­lées, il est légi­time d’ar­rê­ter l’HCQ au moindre doute.
Il n’en demeure pas moins légi­time de la pres­crire dans le doute, le plus tôt possible dans la mala­die, à tous les patients atteint de Covid-19.

En Suède, l’hôpital de Sahlgrenska à Göteborg a cessé fin mars de pres­crire l’hy­droxy­chlo­ro­quine pour le trai­te­ment de l’in­fec­tion CoVID-19. Cette déci­sion a été suivie par d’autres hôpi­taux. Magnus Gisslén, profes­seur de mala­dies infec­tieuses, la justi­fie ainsi (Hivert AF, 9 avril 2020N49) :

Nous avons d’abord décidé de ne plus donner de chlo­ro­quine aux patients souf­frant d’insuffisance rénale, puis de ne plus le donner du tout, même si nous n’avons pas constaté d’effets secon­daires chez nous. Des collègues, en Suède et à l’étranger, nous ont fait part de cas suspi­cieux, même s’il est diffi­cile de savoir si la chlo­ro­quine était à l’origine des effets obser­vés ou si c’était une consé­quence de la maladie.

La léta­lité du Covid-19 chez les personnes souf­frant de mala­dies cardio­vas­cu­laires est de 10.5%, mais il peut aussi provo­quer les lésions cardiaques chez des personnes ne souf­frant d’au­cun problème cardiaque : le coro­na­vi­rus s’at­tache à certains récep­teurs dans les poumons, alors que ces mêmes récep­teurs sont égale­ment présents égale­ment dans le muscle cardiaque (8 avril 2020N50). Ces obser­va­tions ont été faites sur des patients qui n’étaient pas trai­tés à la chloroquine.

Le Lancet : fin de partie ?

Les dossiers de 96 000 patients hospi­ta­li­sés dans 671 centres sur six conti­nents ont été analy­sés par l’équipe de Mandeep R Mehra et al. (22 mai 2020N51) en termes d’ef­fi­ca­cité des trai­te­ments à la chlo­ro­quine ou l’hy­droxy­chlo­ro­quine en combi­nai­son éven­tuelle avec un anti­bio­tique. Dans cette popu­la­tion, 1868 ont reçu de la chlo­ro­quine, 3783 ont reçu de la chlo­ro­quine avec un macro­lideN52, 3016 ont reçu de l’hy­droxy­chlo­ro­quine et 6221 ont reçu de l’hy­droxy­chlo­ro­quine avec un macro­lide. Les patients dont le trai­te­ment avait débuté plus de 48 heures après le diag­nos­tic avaient été exclus de l’étude, ainsi que ceux sous RemdésivirN13 ou sous venti­la­tion. Les résul­tats obser­vés étaient le décès ou la surve­nue d’aryth­mies ventri­cu­laires : tachy­car­die ventri­cu­laire non soute­nue ou soute­nue, ou fibril­la­tion ventri­cu­laire. Les cher­cheurs ont conclu :

Nous n’avons pas été en mesure de confir­mer un avan­tage de l’hy­droxy­chlo­ro­quine ou de la chlo­ro­quine, lors­qu’ils sont utili­sés seuls ou avec un macro­lide, sur les résul­tats à l’hô­pi­tal pour la COVID-19. Chacun de ces sché­mas théra­peu­tiques était asso­cié à une dimi­nu­tion de la survie à l’hô­pi­tal et à une fréquence accrue des aryth­mies ventri­cu­laires lors­qu’il était utilisé pour le trai­te­ment de la COVID-19.

Source : N51 page 6 (facteurs prédic­teurs de morta­lité) et 7 (facteurs prédic­teurs d’aryth­mie ventriculaire)

Les détrac­teurs de Didier Raoult se sont empres­sés d’an­non­cer que cette étude « prou­vait qu’il avait tort » et que le sujet de la contro­verse était réglé. S’ils avaient lu l’ar­ticle, plutôt que son résumé — ou un médiocre commen­taire en fran­çais d’une médiocre traduc­tion du résumé — ils auraient vu que les auteurs avaient clai­re­ment exposé les limites de leur étude. J’ai souli­gné en gras deux passages impor­tants (22 mai 2020N51 pages 8–9) :

Notre étude comporte plusieurs limites. L’association d’une dimi­nu­tion de la survie avec des sché­mas théra­peu­tiques à base d’hy­droxy­chlo­ro­quine ou de chlo­ro­quine doit être inter­pré­tée avec prudence. En raison de la concep­tion de l’étude obser­va­tion­nelle, nous ne pouvons pas exclure la possi­bi­lité de facteurs de confu­sion non mesu­rés, bien que nous ayons noté de manière rassu­rante la cohé­rence entre l’ana­lyse primaire et les analyses appa­riées du score de propen­sionN53. Néanmoins, une rela­tion de cause à effet entre la phar­ma­co­thé­ra­pie et la survie ne devrait pas être déduite. Ces données ne s’ap­pliquent pas à l’uti­li­sa­tion de tout schéma théra­peu­tique utilisé en ambu­la­toire et en dehors de l’hô­pi­tal. Des essais cliniques rando­mi­sés seront néces­saires avant de pouvoir tirer des conclu­sions sur les avan­tages ou les incon­vé­nients de ces agents chez les patients atteints de COVID-19. Nous notons égale­ment que, bien que nous ayons évalué la rela­tion entre les sché­mas théra­peu­tiques et la surve­nue d’aryth­mies ventri­cu­laires, nous n’avons pas mesuré les inter­valles QT, ni stra­ti­fié le schéma d’aryth­mie (comme la torsade de pointes). Nous n’avons pas non plus établi si l’as­so­cia­tion d’un risque accru de décès à l’hô­pi­tal avec l’uti­li­sa­tion des sché­mas théra­peu­tiques était direc­te­ment liée à leur risque cardio­vas­cu­laire, ni effec­tué une analyse dose-réponse médi­ca­men­teuse des risques obser­vés. Même si ces limites suggèrent une inter­pré­ta­tion prudente des résul­tats, nous pensons que l’ab­sence de tout avan­tage observé pour­rait déjà repré­sen­ter une expli­ca­tion raisonnable.

Les auteurs ont donc reconnu qu’au­cun lien de causa­lité entre trai­te­ment et décès ou problèmes cardio­vas­cu­laires ne pouvait être inféré des corré­la­tions mesu­rées, même après ajus­te­ments. Ils sont donc à l’abri de toute accu­sa­tion de fraude. L’erreur incombe plutôt à ceux (poli­ti­ciens, jour­na­listes etc.) qui extra­polent leurs résul­tats pour appuyer leurs convic­tions ou défendre leurs inté­rêts… L’ajustement de toutes les variables confon­dantesN54 — certaines ayant pu échap­per à l’ob­ser­va­tion — est en effet impos­sible sur une telle étude obser­va­tion­nelle. Mandeep Mehra recon­naît lui-même : « Nous ne saurons jamais si nous avons manqué certains facteurs ou effets » (23 mai 2020N55). Cette limi­ta­tion peut être comprise à l’aide d’une expé­rience fictive propo­sée par l’au­teur de tweets Puissants&Misérables (compi­lés sur Bribes d’Info le 26 mai 2020N56). Sa lecture critique, qui s’ap­plique aussi à l’étude obser­va­tion­nelle de Geleris et al. (7 mai 2020N57), illustre le vieil adage des infor­ma­ti­ciens : “Garbage in, garbage out”. Seule une étude rando­mi­sée en double aveugleN58 pour­rait établir un lien de causa­lité entre trai­te­ment et deve­nir du patient, à suppo­ser que sa mise en œuvre ait été auto­ri­sée par un comité d’éthique. Les auteurs se contentent donc d’écrire que leur étude n’a pas prouvé l’ef­fi­ca­cité des trai­te­ments, ce qui était prévi­sible dans ce contexte.

Quant aux défen­seurs incon­di­tion­nels du proto­cole de l’IHU, certains se sont empres­sés de mettre en doute la véra­cité du travail de Mehra et collègues en affir­mant qu’il était impos­sible de trai­ter 96 000 dossiers en si peu de temps. Ils n’avaient pas lu la publi­ca­tion dans laquelle les condi­tions de l’ac­qui­si­tion de données ont été expo­sées (pages 2–3) : il s’agit de dossiers infor­ma­tiques collec­tés auto­ma­ti­que­ment depuis 671 hôpi­taux qui enre­gistrent les health records selon une norme de la US Food and Drug Administration.

Le problème n’est pas la rapi­dité de saisie — bien que, nous le verrons, des erreurs graves aient été signa­lées — mais leur perti­nence : le cœur de cette étude réside dans le trai­te­ment algo­rith­mique de données effec­tué par des analystes qui n’étaient en contact ni avec les malades ni leurs équipes soignantes. Les cher­cheurs n’avaient pas d’autre option que de suppo­ser négli­geable l’in­fluence de variables non-renseignées. Or certaines, comme les dosages et la poso­lo­gie des trai­te­ments, ont une inci­dence vitale sur l’évo­lu­tion de la mala­die. La qualité de la prise en charge dépend de la maîtrise de cette expé­rience clinique. D’autres données étaient proba­ble­ment enta­chées d’er­reurs, notam­ment le diag­nos­tic de l’in­fec­tion CoVID-19 qui repo­sait pour chaque patient sur un seul test dont on sait qu’il produit 30% de faux négatifs.

Le collec­tif « Laissons les méde­cins pres­crire » a publié un commen­taire critique (23 mai 2020N59) dont la majo­rité des points manquent de perti­nence, comme l’exis­tence de comor­bi­di­tés avec « 1 patient sur 3 avec hyper­ten­sion dans le groupe hydroxy­chlo­ro­quine + macro­lide » : c’est vrai, mais seule­ment 29.4% dans ce groupe alors que 26.4% étaient aussi en hyper­ten­sion dans le groupe témoin. Sachant que l’âge moyen des sujets était proche de 55 ans dans chaque groupe, et en l’ab­sence de défi­ni­tion du critère « hyper­ten­sion », la diffé­rence entre les groupes n’est proba­ble­ment pas signi­fi­ca­tive. D’autres inco­hé­rences dans le commen­taire hâtif de ce collec­tif « pro-Raoult » ont été rele­vées par Jérémy Anso (29 mai 2020N60). De même, il est surpre­nant d’en­tendre certains commen­ta­teurs affir­mer que les données seraient issues d’une popu­la­tion de personnes « trai­tées en cardio­lo­gie » : ce n’est pas le critère de recru­te­ment décrit dans la publi­ca­tion, la confu­sion venant peut-être de ce que les quatre auteurs sont des méde­cins cardio­logues et que la base de données avait initia­le­ment été conçue pour l’évaluation des procé­dures cardio­vas­cu­laires et des pharmacothérapies.

Je suis plus étonné du fait que les données collec­tées corres­pondent à une période débu­tant le 20 décembre 2019, soit bien avant la vague d’épi­dé­mie de CoVID-19 et les propo­si­tions de trai­te­ment par hydroxy­chlo­ro­quine et azithro­my­cine. Mehra l’a expli­qué par le fait que les données les plus anciennes prove­naient de Chine.

L’étude se rapporte unique­ment à des patients dans un état assez grave pour justi­fier une hospi­ta­li­sa­tion. L’âge moyen de 55 ans, rela­ti­ve­ment faible, et le taux de satu­ra­tion SPO2 unifor­mé­ment élevé, suggère qu’une grande partie ont été hospi­ta­li­sés pour d’autres raisons que la CoVID-19. Aucune donnée n’est dispo­nible sur les condi­tions de prise en charge des patients, ni les examens cardio­lo­giques et thora­ciques qui auraient dû être conduits avant d’ad­mi­nis­trer le cock­tail hydroxy­chlo­ro­quine + azithro­my­cine. Les trai­te­ments par macro­lidesN52 ont été grou­pés dans la même classe : clari­thro­my­cine, roxi­thro­my­cine et azithro­my­cine. Or, le dernier (utilisé à l’IHU) est celui qui présente un risque cardio­lo­gique moindre que les deux autresN61.

Dans un commen­taire de cette publi­ca­tion, Didier Raoult rappelle que, pour les 4000 patients trai­tés dans son service, plus de 10 000 élec­tro­car­dio­grammes ont été réali­sés par des experts, et aucun des 0.5% qui ont perdu la vie n’était en diffi­culté cardio­lo­gique (25 mai 2020N23, voir aussi : N62). Selon l’étude de Mehra et collègues, le taux de décès des patients trai­tés avec ces médi­ca­ments serait donc 50 fois plus élevé…

Laurent Mucchielli (26 mai 2020N63) remarque à propos du tableau 2 (page 5) :

Source : N51 page 5

Sans doute pour donner une appa­rence de cohé­rence à cet ensemble fait de bric et de broc, il semble que les auteurs (i.e. les petites mains de la société d’intelligence arti­fi­cielle et de Big data qui ont fait le travail) aient trié les malades rete­nus dans la base statis­tique en fonc­tion de critères socio-démographiques (âge, sexe, origine ethnique, indice de masse corpo­relle) et médi­caux (coro­na­ro­pa­thies, insuf­fi­sances cardiaques, tabaco-dépendance, hyper­ten­sion, diabètes…). Comment expli­quer autre­ment la table 2 de l’article, qui donne dans chacun des 5 groupes de malades compa­rés des pour­cen­tages quasi­ment iden­tiques sur la tota­lité des critères qu’on vient d’énoncer ? Une telle perfec­tion est impos­sible dans la vraie vie des études statis­tiques. Il ne s’agit donc pas d’un échan­tillon repré­sen­ta­tif des malades, mais d’une popu­la­tion d’enquête triée sur le volet, dans le meilleur des cas. Et dans la mesure où ce tri n’est pas expli­cité dans l’article, on peut parler d’une manipulation.

La même remarque peut être faite sur les cinq groupes « par conti­nent » qui affichent des taux quasi­ment iden­tiques de fumeurs, de diabé­tiques, d’usa­gers d’an­ti­vi­raux etc. Sachant que les auteurs déclarent qu’ils ne sont pas « auto­ri­sés à parta­ger leurs données », le scep­ti­cisme sur leur authen­ti­cité reste entier. Il ne s’agit certai­ne­ment pas de données brutes, mais le proces­sus d’har­mo­ni­sa­tion n’est pas décrit dans l’article.

Autre bizar­re­rie obser­vée dans l’an­nexe (page 5) et signa­lée le 27 mai 2020 par Didier Raoult dans son entre­tien avec David Pujadas (LCI) : l’étude recense 73 morts de CoVID-19 parmi les 609 patients austra­liens, le 14 avril, alors qu’ils n’étaient que 61 pour tout le pays à cette date (voir stats). Or l’étude du Lancet compi­lait les données de 5 hôpi­taux sur les 300 en Australie, sans négli­ger qu’une partie impor­tante des décès ont eu lieu dans des maisons de retraite, hors hôpi­tal… Melissa Davey écrit dans The Guardian (27 mai 2020N64) :

The Lancet a déclaré à Guardian Australia : « Nous avons demandé des éclair­cis­se­ments aux auteurs, nous savons qu’ils enquêtent de toute urgence et nous atten­dons leur réponse. » L’auteur prin­ci­pal de l’étude, le Dr Mandeep Mehra, a déclaré qu’il avait contacté Surgisphere, la société qui a fourni les données, pour résoudre les diver­gences « dans la plus grande urgence ». Surgisphere est décrit comme une société d’ana­lyse de données sur les soins de santé et une société d’en­sei­gne­ment médical.

Dans un commu­ni­qué, le fonda­teur de Surgisphere, le Dr Sapan Desai, égale­ment auteur du jour­nal The Lancet, a déclaré qu’un hôpi­tal d’Asie avait été acci­den­tel­le­ment inclus dans les données australiennes. […]

Le Dr Allen Cheng, épidé­mio­lo­giste et méde­cin spécia­liste des mala­dies infec­tieuses à Alfred Health de Melbourne, a demandé que les hôpi­taux austra­liens impli­qués dans l’étude soient nommés. Il a dit qu’il n’avait jamais entendu parler de Surgisphere, et personne de son hôpi­tal, The Alfred, n’avait fourni à Surgisphere des données.

« Habituellement, pour soumettre à une base de données comme Surgisphere, vous avez besoin d’une appro­ba­tion éthique, et un membre de l’hô­pi­tal sera impli­qué dans ce proces­sus pour le mettre dans une base de données », a‑t-il déclaré. Il a précisé que l’en­semble de données devrait être rendu public, ou du moins ouvert à un révi­seur statis­tique indépendant.

« S’ils se sont trom­pés, que pourrait-il y avoir d’autre ? » dit Cheng. C’était aussi un « drapeau rouge » pour lui que le docu­ment ne mentionne que quatre auteurs.

« D’habitude, avec des études qui rapportent les résul­tats de milliers de patients, vous voyez une grande liste d’au­teurs sur le papier », a‑t-il déclaré. « Plusieurs sources sont néces­saires pour collec­ter et analy­ser les données pour les grandes études et c’est géné­ra­le­ment reconnu dans la liste des auteurs. »

Comme l’écrit Andy Wang sur un forum de statis­ti­ciens (25 mai 2020N64) : « Il s’agit peut-être de données fabri­quées, du moins pour la partie austra­lienne, ce qui est un problème plus grave vis à vis de la commu­nauté scientifique. »

Les erreurs sur les statis­tiques austra­liennes ont été corri­gées le 30 mai 2020N65.

L’auteur Mandeep Mehra rappelle dans un entre­tien les limites d’une étude obser­va­tion­nelle conduite dans un milieu hospi­ta­lier (23 mai 2020N55) :

Je veux dire par là, un patient ayant reçu un diag­nos­tic de Covid 19, qui a besoin d’une hospi­ta­li­sa­tion pour trai­te­ment. Ce sont des patients qui sont plus malades que les patients qui peuvent rester à la maison en atten­dant de déve­lop­per la mala­die, ou sont rela­ti­ve­ment asymp­to­ma­tiques et peuvent faire une utili­sa­tion prophy­lac­tique de ce médicament.

Laurent Mucchielli ajoute (26 mai 2020N63) :

Compte tenu de l’histoire natu­relle de la mala­die et du prin­ci­pal critère d’hospitalisation tant en Europe qu’aux USA (le besoin d’un supplé­ment d’oxygène), les patients hospi­ta­li­sés sont symp­to­ma­tiques depuis au moins une semaine au moment de leur admis­sion. Généralement, il faut ensuite ajou­ter 1 jour pour obte­nir le résul­tat du test par PCR et 2 jours de délai jusqu’au début du trai­te­ment comme critère d’inclusion dans l’étude. Au final, on peut donc esti­mer que le trai­te­ment est insti­tué à plus de 10 jours du début des symp­tômes (et non 2 comme pour­rait le croire un lecteur naïf). Et à ce stade, on est entré dans la phase critique de la mala­die (entre le besoin d’un supplé­ment d’oxygène et l’orage cyto­ki­nique), où l’IHU de Marseille dit lui-même depuis le début que son trai­te­ment ne sert plus à rien.

L’équipe de Mandeep R Mehra avait déjà publié dans le New England Journal of Medicine un article décri­vant une analyse de type simi­laire conduite sur une base de données couvrant 169 hôpi­taux d’Europe, Asie et Amérique du nord (1er mai 2020N66). Il s’agis­sait de 8910 patients atteints de CoVID-19 dont 515 étaient morts pendant leur séjour à l’hô­pi­tal. Cette étude confir­mait que les patients atteints de troubles cardio­vas­cu­laires étaient plus à risque de mourir lors d’une hospi­ta­li­sa­tion suite à leur infec­tion au SARS-CoV‑2. Ici encore, la métho­do­lo­gie, l’in­té­grité des données et la vali­dité des conclu­sions de l’étude ont été mises en cause, et ses auteurs ont été sommés de four­nir des expli­ca­tions (2 juin 2020N67). Une décla­ra­tion “Expression of Concern” a aussi été publiée par les éditeurs de The Lancet au sujet de leur article sur l’hy­droxy­chlo­ro­quine (3 juin 2020N68). Les critiques de cet article figurent sur PubPeer (22 mai 2020N69) et une lettre ouverte signée par 146 scien­ti­fiques a été adres­sée à l’édi­teur (28 mai 2020N70). Les données publiées ont été compi­lées dans un tableau pour en faci­li­ter l’ana­lyse (2 juin 2020N71).

Le 4 juin, The Lancet a annoncé la rétrac­ta­tion de l’étude à la demande de trois des auteurs, le quatrième — Sapan Desai, fonda­teur de la société Surgisphere qui avait collecté les données — ne les ayant pas auto­ri­sés à effec­tuer un audit indé­pen­dant des données qui sous-tendaient leur analyse. Ils ont donc déclaré « ne plus garan­tir la véra­cité des sources de données primaires ». Le fait qu’ils n’aient pas procédé à une telle véri­fi­ca­tion des données avant trai­te­ment en dit long sur leur concep­tion de l’éthique scien­ti­fique ! Sans oublier les relec­teurs frap­pés de cécité qui avaient validé la publication…

Une heure plus tard, le New England Journal of Medicine a annoncé, pour les mêmes raisons, la rétrac­ta­tion de son article par la même équipe (Mehra MR etal., 1er mai 2020N66). Le NEJM avait toute­fois publié l’étude rando­misé contrô­lée en double-aveugle de Boulware DL et al. qui ne révé­lait aucun avan­tage à l’hy­droxy­chlo­ro­quine en usage préven­tif de la CoVID-19 dans une popu­la­tion de 821 parti­ci­pants asymp­to­ma­tiques (3 juin 2020N72).

Comme de nombreux pour­fen­deurs des fraudes scien­ti­fiques igno­rées (ou tolé­rées) par les comi­tés de lecture, Laurent Mucchielli rappelle une cita­tion de Richard Horton qui n’est autre que le rédac­teur en chef de The Lancet (Horton R, 2015N73) :

L’endémicité appa­rente des mauvais compor­te­ments en matière de recherche est alar­mante. Dans leur quête d’une histoire convain­cante, les scien­ti­fiques sculptent trop souvent les données pour qu’elles corres­pondent à leur théo­rie du monde préfé­rée. Ou bien ils modi­fient leurs hypo­thèses pour les adap­ter à leurs données. […]

Notre amour de la « signi­fi­ca­tion » pollue la litté­ra­ture avec de nombreuses fables statis­tiques. Nous reje­tons les confir­ma­tions importantes.

Marcia Angell, ancienne éditrice en chef (pendant 21 ans) du New England Journal of Medicine s’est aussi fréquem­ment inquié­tée des liens d’in­fluence entre l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique, les univer­si­tés et la presse scien­ti­fique (2 juin 2020N74).

Plusieurs personnes direc­te­ment impli­quées dans la publi­ca­tion de travaux scien­ti­fiques ont dénoncé les dysfonc­tion­ne­ments et les limites du peer revie­wing — l’éva­lua­tion par les pairs — des articles soumis à leur jour­nal. Ces publi­ca­tions ne sont donc pas le stade ultime du « niveau de preuve » recher­ché dans l’ana­lyse critique d’un compte-rendu expé­ri­men­tal. Ce n’est pas non plus une raison de croire l’in­verse, à savoir que cette procé­dure clas­sique (et coûteuse) de partage des connais­sances devrait impé­ra­ti­ve­ment être aban­don­née au béné­fice du seul dépôt en archive ouverte. Les gens du métier savent que les deux sont complémentaires.

Il est faux d’af­fir­mer que le gouver­ne­ment fran­çais aurait « inter­dit la chlo­ro­quine » suite à cette publi­ca­tion du Lancet. Il n’a fait qu’an­nu­ler le décret qui auto­ri­sait aux prati­ciens hospi­ta­liers l’ad­mi­nis­tra­tion en dernier recours de chlo­ro­quine, ce qui n’était pas la procé­dure de l’IHU mais pouvait reflé­ter les cas analy­sés dans l’étude de Mehra et collègues. Il avait aussi décidé hâti­ve­ment — comme l’OMS — de suppri­mer les bras « hydroxy­chlo­ro­quine » des essais cliniques en cours, mais les deux ont fait machine arrière face à la remise en ques­tion de l’au­then­ti­cité des données de Mehra et collègues.

Suite du dossier « HCQ »

L’équipe de l’IHU de Marseille a rendu public fin mai son étude rétros­pec­tive de 1061 cas trai­tés plus de 3 jours par de l’hy­droxy­chlo­ro­quine (200 mg trois fois par jour pendant dix jours) et de l’azi­thro­my­cine (500 mg le premier jour puis 250 mg par jour pendant les quatre jours suivants). Les issues néga­tives étaient le décès, l’aggravation clinique (trans­fert à l’USI et hospi­ta­li­sa­tion plus de 10 jours) et la persis­tance virale de la perte (plus de 10 jours). Ils indiquent comme résul­tats et conclu­sion (M Million et al., 5 mai 2020N75) :

Résultats
Un total de 1061 patients ont été inclus dans cette analyse (46,4% de mâles, âge moyen 43,6 ans – de 14 à 95 ans). De bons résul­tats cliniques et la guéri­son viro­lo­gique ont été obte­nus dans 973 patients dans un délai de 10 jours (91.7%). Une charge virale prolon­gée a été obser­vée chez 47 patients (4,4 %) et asso­cié à une charge virale plus élevée au diag­nos­tic (p < .001) mais la culture virale était néga­tive au jour 10. Tous sauf un, étaient néga­tifs au PCR au jour 15. Un mauvais résul­tat clinique (PClinO) a été observé chez 46 patients (4,3 %) et 8 sont morts (0,75%) (74–95 ans). Tous les décès ont résulté d’une insuf­fi­sance respi­ra­toire et non d’une toxi­cité cardiaque. Cinq patients sont encore hospi­ta­li­sés (98,7% des patients étant guéris jusqu’à présent). Le PClinO était asso­cié à l’âge plus avancé (OR 1.11), à la sévé­rité de la mala­die à l’admission (OR 10.05) et à la faible concen­tra­tion sérique de HCQ. Le PClinO était indé­pen­dam­ment asso­cié à l’utilisation d’agents bêta­blo­quants sélec­tifs et de inhi­bi­teurs des récep­teurs de l’angiotensine II (p < .05). Un total de 2,3 % des patients ont signalé des effets indé­si­rables bénins (symp­tômes gastro-intestinaux ou cuta­nés, maux de tête, insom­nie et vision floue transitoire).

Conclusion
L’administration de la combi­nai­son HCQ-AZ avant que des compli­ca­tions de COVID-19 se produisent est sûre et asso­ciée à un taux de morta­lité très faible chez les patients.

L’IHU a par la suite publié dans le jour­nal New Microbes and New Infections une méta-analyse des études (jusqu’au 27 mai) ayant mesuré l’ef­fi­ca­cité de l’hy­droxy­chlo­ro­quine dans le trai­te­ment de la CoVID-19 (Millon M et al., 6 juin 2020N76). Le résumé se termine par la phrase conclusive :

En conclu­sion, une méta-analyse des rapports cliniques acces­sibles au public démontre que les déri­vés de la chlo­ro­quine sont effi­caces pour amélio­rer les résul­tats cliniques et viro­lo­giques mais, plus impor­tants encore, elle réduit la morta­lité d’un facteur 3 chez les patients infec­tés par COVID-19.

Les condi­tions de réali­sa­tion de cette « méta-analyse » (sic) posent problème à la lecture détaillée de l’ar­ticle. Jérémy Anso en a résumé huit obser­va­tions dont je cite les trois premières (11 juin 2020N77) :

  • L’étude ne respecte pas les prin­cipes de rigueur et d’objectivité des méta-analyses (PRISMA [N78], Cochrane), sans extrac­tion indé­pen­dante des données et critères objec­tifs d’évaluation
  • La majo­rité des études défa­vo­rables à l’hydroxychloroquine ont été exclues des analyses sans justi­fi­ca­tion ni critère objec­tif valide
  • La méta-analyse se porte sur 3 études publiées, toutes favo­rables à l’hydroxychloroquine ; 3 docu­ments inter­nets sans valeur scien­ti­fique ; et 8 études non publiées dans un jour­nal scientifique

Autrement dit, en mettant de côté les règles de bonne pratique dans les rapports de revues systé­ma­tiques ou de méta-analyses, on laisse le champ libre à des biais de confir­ma­tionN79 permet­tant de « prou­ver » ce que l’équipe de recherche souhai­tait confirmer.

Des anoma­lies ont été rele­vées au niveau du trai­te­ment statis­tique, entre autres une confu­sion entre hazard ratioN80 et odds ratioN81 qui sont des résul­tats de trai­te­ment de données radi­ca­le­ment diffé­rents. Anso conclut (11 juin 2020N77) :

Nous n’avons aujourd’hui toujours pas d’indice scien­ti­fique sérieux et repro­duit qui permet­trait d’être caté­go­rique et d’exclure le doute concer­nant l’efficacité de l’hydroxychloroquine, en asso­cia­tion ou non avec l’azithromycine (l’antibiotique).

On peut à ce titre être élogieux envers l’équipe d’infectiologie de Marseille du profes­seur Raoult pour l’énorme produc­tion scien­ti­fique pendant cette crise, mais égale­ment très critique (17 avril 2020N82) sur la qualité de ces travaux qui entre­tiennent un brouillard médi­cal très problématique.

D’autres méta-analyses, non citées ou exclues de la publi­ca­tion, concluaient à l’ab­sence de preuve d’ef­fet de l’hy­droxy­chlo­ro­quine sur la dimi­nu­tion de la charge virale et sur un risque moindre de morta­lité ou de néces­sité de soins intensifs.

Cette publi­ca­tion a généré un fil de commen­taires sur PubPeerN83 qui confirment et complètent les critiques précé­dentes. Une méta-analyse de l’épi­dé­mio­lo­giste Harvey A Risch (27 mai 2020N84) est encore citée comme établis­sant la preuve de l’ef­fi­ca­cité du cock­tail hydroxy­chlo­ro­quine + azithro­my­cine, mais elle s’ap­puie sur les mêmes études peu fiables — voir PubPeerN85. Des critiques ont été publiées auxquelles l’au­teur a répondu, voir notam­ment HA Risch (20 juillet 2020N86) s’adres­sant à Korman, Peiffer-Smadja et Costagliola.

Fin juin ont été publiés les résul­tats de l’étude rétros­pec­tive portant sur 3737 patients de CoVID-19 pris en charge à l’IHU de Marseille (Lagier JC et al., 25 juin 2020N87), concluant à l’ef­fi­ca­cité du proto­cole hydroxy­chlo­ro­quine + azithro­my­cine. Des erreurs ont été signa­lées sur PubPeer (2020N88).

Le Canard enchaîné, 30/09/20

Au chapitre des conflits d’in­té­rêts, P. Gautret, un des co-auteurs de l’ar­ticle (25 juin 2020N87) est asso­ciate editor de la revue Travel Medicine and Infectious Disease dans laquelle il a été publié. J. Anso souligne par ailleurs que le comité édito­rial de New Microbes and New Infections compte cinq cher­cheurs de l’IHU — sous l’au­to­rité de Didier Raoult — et que le l’édi­teur en chef adjoint de la revue, Pierre-Edouard Fournier, est lui-même un des co-auteurs de la publi­ca­tion (11 juin 2020N77). Hervé Maisonneuve appelle ce jour­nal le « bulle­tin parois­sial de l’IHU » ! Yves Gringas & Mahdi Khelfaoui (21 juin 2020N89) précisent :

Bien que toutes les publi­ca­tions soient censées être évaluées par des spécia­listes indé­pen­dants et exté­rieurs, mais choi­sis par les respon­sables de la revue, il demeure que la forte compo­sante locale — soit près de la moitié du total — du comité de direc­tion de la revue, peut contri­buer à expli­quer la domi­na­tion des publi­ca­tions très locales dans cette revue dite « inter­na­tio­nale ». […] Un bon usage de la biblio­mé­trie nous éclaire en effet de manière unique sur la socio­lo­gie des sciences. Elle permet ainsi de suggé­rer que les jour­na­listes qui couvrent les recherches en santé, et plus large­ment en sciences, ne devraient pas se conten­ter de répé­ter l’expression conve­nue « paru dans une revue scien­ti­fique », mais devraient scru­ter davan­tage la nature de la revue qui annonce les résul­tats qui auront l’honneur de figu­rer dans les médias de masse. […]

Ils terminent sur une remarque très perti­nente sur le « modèle finan­cier » des revues préda­trices (21 juin 2020N89) :

On peut aussi s’interroger sur la perti­nence de créer constam­ment de nouvelles revues scien­ti­fiques, alors que les meilleures revues exis­tantes suffisent à faire connaître les résul­tats les plus robustes, utiles et inté­res­sants d’une disci­pline. En conser­vant de hauts stan­dards de sélec­tion, celles-ci contri­buent en effet à écar­ter les études douteuses, car bâclées ou effec­tuées à la va-vite pour s’assurer une prio­rité, un renou­vel­le­ment de poste ou d’octroi de crédits de recherche. En se montrant sélec­tives, elles contri­buent aussi à ralen­tir le rythme des publi­ca­tions – devenu déli­rant en cette période de pandé­mie. On constate cepen­dant que les grands éditeurs de revues ont trouvé le moyen de moné­ti­ser des articles refu­sés par leurs titres les plus sélec­tifs, en les accep­tant dans de nouvelles revues, souvent en « accès libre » et donc payées par les auteurs et leurs labo­ra­toires. Ainsi, les articles refu­sés par une revue A pres­ti­gieuse, mais recy­clés dans une revue C moins regar­dante, tombent encore dans l’escarcelle de l’éditeur, contri­buant alors davan­tage à son profit écono­mique qu’au profit de la science.

La publi­ca­tion d’études solides, rando­mi­sées et contrô­lées, semble inva­li­der l’uti­li­sa­tion d’hy­droxy­chlo­ro­quine, seule ou en combi­nai­son avec l’azi­thro­my­cine, pour le trai­te­ment de la CoVID-19 à tous les stades de la mala­die. Mais la ques­tion reste ouverte puisque l’ab­sence de preuve n’est pas la preuve de l’in­verse. Les études sur les trai­te­ments de la CoVID-19 sont réper­to­riées sur un siteN90 dont on ne connaît pas l’origine…

Si l’on s’en tient à la morta­lité, la méta-analyse de Thibault Fiolet et collègues (26 août 2020N91) paraît montrer l’ab­sence d’in­fluence des trai­te­ments à l’hy­droxy­chlo­ro­quine seule sur le taux de morta­lité (11932 sujets, risque rela­tif 0.65 à 1.06 pour un inter­valle de confiance de 95%), et par contre son augmen­ta­tion signi­fi­ca­tive (1.04 à 1.54) en combi­nai­son avec l’azi­thro­my­cine (voir commen­taire en fran­çais, 29 août 2020N92). Cette étude est criti­quée du fait qu’en partant de plus de 800 publi­ca­tions sur le sujet les cher­cheurs n’en ont sélec­tionné que 21 auxquelles ils ont ajouté en dernière minute 10 prépu­bli­ca­tions de Medrxiv/Google Scholar (non revues par les pairs), dont une prépu­bli­ca­tion de l’es­sai RECOVERYN93 dans lequel l’hy­droxy­chlo­ro­quine était admi­nis­trée à dose toxique (2400 mg). Seules 3 études sélec­tion­nées étaient des essais rando­mi­sés contrô­lés, mais deux études chinoises ont été écar­tées sous prétexte qu’elles ne comp­taient aucun décès dans le groupe d’in­ter­ven­tion ni dans le groupe témoin…

À l’in­verse, l’étude obser­va­tion­nelle multi­cen­trique COVID-19 RISK and Treatments (CORIST), portant sur 3451 patients non sélec­tion­nés en Italie du 19 février au 23 mai 2020, a conclu que l’usage d’hy­droxy­chlo­ro­quine avait été asso­cié à une dimi­nu­tion de 30% de la morta­lité (25 août 2020N94). Cette corré­la­tion était plus forte chez des patients qui affi­chaient un taux élevé de protéine C‑réactiveN95 lors de leur admission.

Alors que la chlo­ro­quine est effi­cace pour éviter la proli­fé­ra­tion virale sur des cellules Vero du singe afri­cain, elle s’est révé­lée tota­le­ment inef­fi­cace pour proté­ger les cellules pulmo­naires humaines (22 juillet 2020N96). À ce sujet, Frédéric Adnet commente : « Autrement dit, le support cellu­laire qui rendait crédible l’utilisation de l’hydroxychloroquine est tout simple­ment faux puisque dans le COVID-19, le rein n’est pas la porte d’entrée du virus mais c’est l’épithélium respi­ra­toire » (18 août 2020N97). Les expé­ri­men­ta­tions in vitro ont été compa­rées à l’ob­ser­va­tion clinique sur des sujets humains. J Anso conclut (30 juillet 2020N98) :

Les derniers essais cliniques chez l’homme et études précli­niques chez les macaques ont apporté des preuves très solides, et extrê­me­ment concor­dantes, de l’absence d’efficacité de l’HCQ, avec ou sans AZT, à n’importe quel stade de la mala­die : juste après l’infection, peu après les premiers symp­tômes, chez des patients légers ou sévères.

Un bilan des contro­verses oppo­sant les défen­seurs du trai­te­ment HCQ + AZT + Zinc préco­nisé par l’IHU de Marseille (et encore pres­crit en février 2021) à ceux qui, à tort ou à raison, ont opposé des argu­ments disqua­li­fiant cet insti­tut et son direc­teur, permet­trait de faire le point sur la rela­tion problé­ma­tique entre commu­ni­ca­tion « scien­ti­fique » et commu­ni­ca­tion « média­tique ». Les vidéos de Zetetix “Affaire Raoult, le bilan” (2020N99, 2021N100) sont un bon point de départ, même si elles accordent peu de place à une discus­sion des fonde­ments de la « vérité scien­ti­fique ». Un an plus tard, on peut lire en prépu­bli­ca­tion Hydroxychloroquine et Covid-19 : résumé d’un an de contro­verse (Seitz H, 20 mai 2021N101).

En 2021, des erreurs (dupli­ca­tion et trans­for­ma­tions d’images) ont été signa­lées sur PubPeer au sujet de 22 articles dont Didier Raoult était cosi­gna­taire (Bik E, 2 juin 2021N102). Le 29 avril 2021, le Prof. Raoult et le Prof. Chabrière, de l’IHU-Méditerranée, ont porté plainte pour « harcè­le­ment moral aggravé, tenta­tive de chan­tage et tenta­tive d’ex­tor­sion » contre l’au­teure de ces remarques, l’ad­mi­nis­tra­teur de PubPeer et celui de For Better Science (IHU, 21 juin 2021N103). Le comité d’éthique du CNRS (Comets) a déclaré dans un commu­ni­qué, le 7 juin 2021, qu’« en deman­dant à Didier Raoult et à Éric Chabrière de rendre compte des articles qu’ils ont écrits, Elisabeth Bik et Boris Barbour ne font que leur métier. La plainte dépo­sée par Didier Raoult et Éric Chabrière fait suite à un certain nombre de menaces qu’ils (ou leurs soutiens) ont lancées sur les réseaux sociaux. Ces procé­dés relèvent de stra­té­gies d’intimidation inad­mis­sibles. » (Nicolas A, 13 juin 2021N104). Pour plus d’in­fos, écou­ter la vidéo « Science, Covid et Fraude – Entretien avec Elisabeth BIK » (La Tronche en Biais, 14 juillet 2021N105).

Des études publiées par l’équipe Didier Raoult, certaines impli­quant des enfants frôle­raient, voire fran­chi­raient, les limites de la loi qui encadre les expé­ri­men­ta­tions sur des êtres humains (Garcia V, 20 juillet 2021N106).

Il est gênant de confondre — comme le fait Étienne Klein (2 juillet 2020N107) — la néces­sité de travaux en équipe et de liens sans fron­tières entre équipes scien­ti­fiques, avec le statut « consen­suel » des conclu­sions de ces travaux. Le consen­sus n’est néces­saire que lors­qu’on doit prendre des déci­sions, élabo­rer un proto­cole répon­dant à une situa­tion d’ur­gence sans avoir les réponses précises à toutes les ques­tions. Il n’y a pas de consen­sus sur la théo­rie de la rela­ti­vité ni la méca­nique quan­tique… Mais, dans le domaine du vivant, les preuves sont extrê­me­ment diffi­ciles à établir, surtout lorsque des résul­tats partiels sont contre­dits par des études en lien d’in­té­rêt avec des entre­prises profi­tables — comme ce fut le cas pour les dangers du tabac et, plus récem­ment, de la consom­ma­tion abusive de sucre. Dénoncer les liens d’in­té­rêt est certes béné­fique pour l’ap­proche de la vérité, mais cela ne permet pas pour autant de mieux répondre aux questions.

Et la science dans tout cela ?

Un aspect central de la contro­verse autour des trai­te­ments de la CoVID-19, foca­li­sée sur l’usage de la chlo­ro­quine, est l’im­por­tance accor­dée aux essais cliniques rando­mi­sés contrô­lésN108 et à leur capa­cité à tran­cher le débat sur une base réel­le­ment scien­ti­fique. Outre qu’il paraît très diffi­cile, sous le regard des comi­tés d’éthiques, d’ima­gi­ner un proto­cole d’es­sai contre placebo pour une mala­die infec­tieuse avec un médi­ca­ment auquel on attri­bue des effets secon­daires poten­tiel­le­ment irré­ver­sibles, cette approche en soi mérite discussion.

Les études obser­va­tion­nelles ou inter­ven­tion­nelles desti­nées à mesu­rer l’ef­fi­ca­cité et la sécu­rité du trai­te­ment hydroxy­chlo­ro­quine + azithro­my­cine utili­saient le nombre de décès comme variable de sortie : cette variable binaire est irré­fu­table et elle a le mérite d’af­fi­cher un résul­tat acces­sible aux non-initiés. Or il est apparu assez vite que le taux de léta­lité de la CoVID-19 était bien infé­rieur à celui estimé en début d’épi­dé­mie. Avec un taux moyen de 0.3% on aurait 1 décès pour 300 malades dans le groupe placebo. Pour affi­cher une diffé­rence signi­fi­ca­tive il faudrait envi­ron 50 décès, autre­ment dit 50 x 300 = 15 000 malades. Un essai clinique rando­misé aurait comporté quatre bras : HCQ seule, AZT seule, HCQ + AZT, placebo, ce qui impli­quait de recru­ter 60 000 patients selon les critères d’ad­mis­sion de l’IHU. Si l’on inclut l’ad­mi­nis­tra­tion de zinc, ajou­tée plus tard au proto­cole de l’IHU, la combi­na­toire (HCQ, AZT, ZN, HCQ + Zn, HCQ + AZT + Zn etc.) indui­rait un nombre bien plus élevé. Le coût de l’es­sai se chif­fre­rait donc en million d’eu­ros, sans oublier la mobi­li­sa­tion néces­saire en person­nel, maté­riel et locaux… Il est donc ridi­cule de clai­ron­ner que l’équipe du Dr Raoult aurait dû mener cet essai avant même de soigner toute personne testée posi­tive au SARS-CoV‑2.

Le statis­ti­cien Marc Rameaux a rappelé d’autres limites des essais rando­mi­sés contrô­lés dans le cadre du débat sur l’hy­droxy­chlo­ro­quine (21 avril 2020N109). Pour lui, oppo­ser l’es­sai rando­misé contrôlé à l’étude obser­va­tion­nelle et au raison­ne­ment causal est « une polé­mique arti­fi­cielle et bien peu scien­ti­fique » :

[…] une étude rando­mi­sée néces­site de s’y reprendre à plusieurs fois, de faire varier les sous-groupes et les stra­ti­fi­ca­tions. Pour ces étapes, le statis­ti­cien réin­tro­duit des a priori, les teste à nouveau par des RCT [essais rando­mi­sés contrô­lés] plus fins, revient ensuite à des raison­ne­ments de causa­lité ou des obser­va­tions pour les inter­pré­ter, et ainsi de suite.

En statis­tique, il existe toujours un postu­lat non statis­tique sur les variables expli­ca­tives. La rigueur du calcul des proba­bi­li­tés ne doit pas aveu­gler : le calcul porte sur un champ de variables et de biais iden­ti­fiés a priori. Tout échan­tillon­nage porte avec lui un modèle sous-jacent, c’est-à-dire une rela­tion entre des variables expli­ca­tives et une variable expli­quée : le tirage aléa­toire ne nous fait pas atteindre l’objectivité divine ou « les faits », il n’est qu’une mise à l’épreuve effi­cace de nos hypo­thèses et comporte des hypo­thèses a priori impli­cites dès que l’on sort de la popu­la­tion de réfé­rence ayant servi au tirage.

La critique d’une métho­do­lo­gie n’est pas le signe ni l’abou­tis­se­ment d’une défiance de la science médi­cale — le grain à moudre des théo­ries de complot, voir ci-contre. Bien au contraire, elle rappelle les condi­tions de rece­va­bi­lité des résul­tats d’un test clinique, tout en dénon­çant les conflits d’in­té­rêts de tests conduits par les labo­ra­toires aux seules fins de promou­voir un produit.

Dans un commen­taire de la redif­fu­sion de son ouvrage Alertes grip­pales – comprendre et choi­sir, Marc Girard écri­vait (mai 2020N110) :

La lecture scien­ti­fique, c’est comprendre que la recherche clinique en géné­ral, et l’évaluation des médi­ca­ments en parti­cu­lier, n’ont rien (ou pas grand-chose) à voir avec le travail dit clas­si­que­ment « scien­ti­fique », centré sur une épis­té­mo­lo­gie tirée des sciences physiques ou, à la rigueur, de la biolo­gie. Rien à voir, donc, avec les réfé­rences intel­lec­tuelles de tous « les sages et les savants » qui se prévalent bruyam­ment d’une agré­ga­tion […], d’un docto­rat d’État ou de quelque autre affi­lia­tion censé­ment pres­ti­gieuse (CNRS, INSERM…), mais peu perti­nente pour l’espèce.

Didier Raoult décla­rait dans une tribune le 2 avril : « Le premier devoir du méde­cin est le soin, et non l’expérimentation » (2 avril 2020N111) :

Dans ma propre expé­rience, j’ai déjà mis au point dix trai­te­ments diffé­rents, dont la plupart se retrouvent dans tous les livres de méde­cine rappor­tant les mala­dies sur lesquelles j’ai travaillé, sans jamais avoir fait d’essais rando­mi­sés. Les éléments, qui amènent, géné­ra­le­ment, à la décou­verte des trai­te­ments, sont : l’observation anec­do­tique et les obser­va­tions de séries correc­te­ment analysées.

Toutefois, en décla­rant à l’Assemblée natio­nale que de petites études aux résul­tats « statis­ti­que­ment signi­fi­ca­tifs » ont une très grande valeur sur le plan clinique, et qu’à son avis « Tout essai qui comporte plus de 1000 personnes est un essai qui cherche à démon­trer quelque chose qui n’existe pas », Raoult s’at­tire les foudres de tout lecteur ayant un mini­mum de forma­tion scien­ti­fique. Florian Gouthière cite à ce sujet le biosta­tis­ti­cien Stéphane Morisset (28 juin 2020N112) :

En menant une étude sur peu de personnes, Didier Raoult parie sur un effet fort des trai­te­ments testés, alors qu’on était déjà en droit de s’interroger sur l’existence d’un quel­conque effet. […] Pour répondre à cette ques­tion, le seul critère de la signi­fi­ca­ti­vité statis­tique ne suffit pas.

Plus tard, Didier Raoult a tenté d’ex­pli­quer la démarche épis­té­mo­lo­gique qui sous-tend son travail scien­ti­fique en s’ap­puyant sur les écrits de philo­sophes des sciences. Pour lui, aucune théo­rie scien­ti­fique ne doit précé­der l’ob­ser­va­tion atten­tive des faits, et le scien­ti­fique engagé dans cette obser­va­tion devrait faire abstrac­tion de ses suppo­si­tions et de ses préju­gés. Dans un article lumi­neux, Florian Cova met en regard les écrits et décla­ra­tions de Raoult avec les ensei­gne­ments dont il dit s’ins­pi­rer (20 août 2020N113) :

[…] la concep­tion induc­ti­viste de la méthode scien­ti­fique [selon Francis BaconN114] « arrange bien » Raoult : elle lui permet à la fois d’expliquer pour­quoi il est meilleur que la plupart des autres scien­ti­fiques (aveu­glés par l’idole du « pour­quoi ») tout en répon­dant aux critiques qui lui sont faites.

Problème : si on met de côté Francis Bacon, la plupart des philo­sophes des sciences sur lesquels Didier Raoult s’appuie dans ses confé­rences et dans ses cours (Popper, Kuhn, Feyerabend) sont préci­sé­ment connus pour avoir rejeté cet induc­ti­visme naïf et montré pour­quoi il était inte­nable et ne corres­pon­dait pas à la façon dont la science progresse (si on se penche un tant soit peu sur l’histoire des sciences). Comment Didier Raoult se sort-il de cette contra­dic­tion ? Simplement en traves­tis­sant et en défor­mant complè­te­ment les pensées de ces philo­sophes, en les tordant de façon à ce qu’elles contri­buent à glori­fier l’auguste de Didier Raoult et à justi­fier son rapport très « libé­ral » à la méthode scien­ti­fique. Comme on le verra, il y a aussi de fortes chances pour que ce proces­sus soit dû en partie au fait que Didier Raoult ne comprend pas ce qu’il prétend avoir lu. Mais, dans tous les cas, il est frap­pant que l’interprétation qu’il en fait est systé­ma­ti­que­ment celle qui lui permet de se peindre dans une lumière favorable. […]

Ne vous lais­sez donc pas piéger : Raoult n’est pas un huma­niste, pas plus qu’il n’est philo­sophe. Tout au contraire, il fait partie de ces gens qui ne prennent pas les huma­ni­tés au sérieux et n’y voient qu’un vague « supplé­ment d’âme » qui leur servent surtout à paraître intel­li­gent dans les cock­tails mondains ou à impres­sion­ner un public pas assez informé pour détec­ter la super­che­rie. Son atti­tude contri­bue en fait à déva­luer la philo­so­phie en la rédui­sant à un vague réser­voir d’idées où l’on irait piocher ce qui nous arrange, là où elle a pour voca­tion d’être avant tout un appren­tis­sage de la pensée critique et rigoureuse.

De son côté, Claude Rochet remet en pers­pec­tive l’EBMN115 au cœur de la pratique médi­cale (29 mars 2020N116) :

J’ai eu de l’attirance au début pour cette approche née en 1980. Elle combi­nait l’approche théo­rique par consul­ta­tion des données de la recherche, l’expérience empi­rique du prati­cien (par l’archivage systé­ma­tique des compte-rendus d’intervention) et des données de contexte qui sont celles du patient. J’ai utilisé cette approche dans la concep­tion des systèmes d’information où il s’agit de contre­ba­lan­cer la science toute puis­sante des vendeurs de tech­no­lo­gies par l’expérience empi­rique de l’utilisateur et les variables de contexte d’une organisation.

Le problème est que seule est restée la partie théo­rique. Et la traduc­tion en fran­çais de “evidence” par « preuve » est trom­peuse : evidence a, en anglais, un sens beau­coup plus large que preuves (qui a en fran­çais un sens d’irréfutabilité) et intègre l’ensemble des faits. L’EBM est de fait devenu l’outil du scien­tisme pour satis­faire aux préten­tions scien­ti­fiques de l’idéologie dominante.

Il s’agit donc moins pour lui d’une critique que l’EBMN115 que celle d’une dérive de l’EBM consis­tant à exclure de la prise de déci­sion l’avis du patient et l’ex­pé­rience clinique de son méde­cin, pour ne tenir compte que des « preuves scien­ti­fiques ». C’est exac­te­ment ce qui oppose aujourd’­hui les arti­sans de la stra­té­gie mise en œuvre par l’IHU (Marseille) à leurs détracteurs.

Schéma de l’EBM
Claude Racinet le 22/09/2005 à la HAS

Dans sa présen­ta­tion Comment l’EBM peut parti­ci­per à la démarche qualité (22/09/2005) à la Haute auto­rité de santé, Claude Racinet rappe­lait sa défi­ni­tion énon­cée par Sackett DL et al. (2000N117) : « Intégration des meilleures données de la recherche à la compé­tence clinique du soignant et aux valeurs du patient ». Il était ques­tion d’obs­té­trique à cette époque, préci­sé­ment la tension entre les demandes des partu­rientes, l’ex­pé­rience des méde­cins et sages-femmes, les circons­tances cliniques et les proto­coles dictés par les données de la recherche. Cette défi­ni­tion était illus­trée par le schéma ci-joint, dont C. Rochet a repro­duit sans la commen­ter une version simpli­fiée (29 mars 2020N116).

La compé­tence clinique occupe dans ce proces­sus une place qui ne se super­pose pas aux données de la recherche. Elle intègre une partie des préfé­rences et du compor­te­ment du patient que Racinet décri­vait ainsi :

  • La person­na­lité, l’histoire person­nelle et familiale
  • Les repré­sen­ta­tions de la santé et de la maladie
  • Les valeurs socio-culturelles
  • L’information médi­cale médiatisée
  • L’opinion du patient

C’est cette vision fonda­trice de la méde­cine fondée sur les faits (EBMN115) qu’il faudrait réha­bi­li­ter plutôt que d’op­po­ser de façon binaire les approches « scien­ti­fiques » et « empi­riques ». Marc Rameaux ajoute (21 avril 2020N109) :

Si l’on pous­sait à sa limite la croyance abso­lue en l’EBM, il n’y aurait plus besoin de méde­cins ou d’experts dans aucune disci­pline, seule­ment de statis­ti­ciens appli­quant méca­ni­que­ment un calcul de proba­bi­li­tés. Egalement, toute parole aurait le même poids, quelles que soient les années d’études faites dans une spécia­lité : la démo­cra­ti­sa­tion du savoir trouve sa limite dans le mérite à avoir accom­pli des études. Sans avoir nulle­ment recours aux RCT, des géné­ra­tions de méde­cins et biolo­gistes n’ont cessé d’échanger et de recou­per leurs résul­tats par des expé­riences croisées. […]

Les personnes qui divi­nisent les tirages aléa­toires et les RCT [essais rando­mi­sés contrô­lés] n’en ont compris le sens que très super­fi­ciel­le­ment. Elles ont géné­ra­le­ment appris la statis­tique comme une tech­nique formelle, qu’elles peuvent appli­quer très rigou­reu­se­ment dans leur domaine, mais sans en connaître les limites. Bradford Hill est issu du même creu­set intel­lec­tuel que Pearson et Fisher. Ces pères fonda­teurs de la statis­tique moderne connais­saient très bien l’impossibilité d’un tirage aléa­toire neutre et les ques­tions épis­té­mo­lo­giques sur les rapports entre causa­lité, corré­la­tion et hasard que la statis­tique pouvait poser. Opposer l’analyse par tirage aléa­toire et le raison­ne­ment causal ou obser­va­tion­nel était pour eux un non-sens : ils ont forgé des outils rigou­reux aussi bien pour l’un que pour l’autre.

Les incon­di­tion­nels de « la Science » sont prompts à rappe­ler, en épilogue de la saga sur la chlo­ro­quine, que la méde­cine fondée sur les faits (EBM) doit rester la pierre de touche pour la vali­da­tion d’un trai­te­ment médi­cal et le passage obli­ga­toire pour son auto­ri­sa­tion de mise sur le marché. Arnaud Fontanet l’a rappelé à la fin d’un entre­tien radio­pho­nique (4 juin 2020N118). J’ose donc croire que la diffu­sion de vaccins comme ceux contre la CoVID-19 ou la grippe est toujours précé­dée d’es­sais cliniques rando­mi­sés contrô­lés en double aveugle permet­tant une évalua­tion claire du rapport béné­fice sur risque…

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  • N103 · g67o · Harcèlement de Mme Elisabeth Bik et Pubpeer
  • N104 · fw5c · Le CNRS condamne la plainte de l’IHU
  • N105 · y6pt · Video “Science, Covid et Fraude – Entretien avec Elisabeth BIK” – La Tronche en Biais
  • N106 · zf9b · À l’IHU, les petits arran­ge­ments de Didier Raoult avec l’éthique (et la loi)
  • N107 · y5y7 · Vidéo “Le pouvoir poli­tique, ça n’est pas de la méde­cine appli­quée” – Étienne Klein (2 juillet 2020)
  • N108 · lcub · Essai rando­misé contrôlé – Wikipedia
  • N109 · pe10 · La Querelle Raoult (Série) : A la recherche de la raison dans la contro­verse sur l’hydroxychloroquine – M Rameaux (21 avril 2020)
  • N110 · c5fw · Présentation de l’ou­vrage “Alertes grip­pales : comprendre et choi­sir” – Marc Girard
  • N111 · njx7 · Didier Raoult : « Le méde­cin peut et doit réflé­chir comme un méde­cin, et non pas comme un métho­do­lo­giste » (2 avril 2020)
  • N112 · r74r · « Plus l’échan­tillon d’un essai clinique est faible, plus c’est signi­fi­ca­tif » : que veut dire Didier Raoult ? – F Gouthière (28 juin 2020)
  • N113 · o1j1 · L’épistémologie oppor­tu­niste de Didier Raoult – Florian Cova (20 août 2020)
  • N114 · tqu1 · Francis Bacon (philo­sophe) – Wikipedia
  • N115 · oyf0 · Médecine fondée sur les faits – Evidence-based medi­cine (EBM) – Wikipedia
  • N116 · ijsd · L’affaire Chloroquine – C Rochet (29 mars 2020)
  • N117 · lnt5 · Ouvrage “Evidence-Based Medicine. How to Practice and Teach EBM” – David L. Sackett et al. (2000)
  • N118 · ewt3 · Émission “Grand entre­tien avec Arnaud Fontanet” – La Méthode scien­ti­fique (4 juin 2020)

Article créé le 14/07/2021 - modifié le 24/07/2021 à 09h19

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